CN116354855B - 一种西维来司他钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西维来司他钠的制备方法，包括以下步骤：对羟基苯磺酸钠在碱性条件下与溴化苄反应后再经氯化亚砜作用，然后与N‑(2‑硝基苯甲酰基)甘氨酸苄酯在碱性条件下反应，再经Pd/C还原脱去苄基，然后在碱性条件下与特戊酰氯反应得到N‑[邻‑(对三甲基乙酰氧基苯磺酰氨基)苯甲酰基]甘氨酸；最后在溶剂中与成盐剂反应、并经水中结晶得到西维来司他钠。本发明的西维来司他钠新制备方法，提高了产物的纯度，减少了杂质产生，且产品总收率高、对环境友好，与以往的发明相比较操作过程更为简单，便于工业化实施。

Description

一种西维来司他钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西维来司他钠的制备方法。
背景技术
西维来司他钠，英文通用名为Sivelestat Sodium，是日本小野药品工业公司开发的全球首个治疗伴有全身性炎症反应综合症(SIRS)的急性肺损伤药物(ALI/ARDS)，于2002年4月在日本上市。其化学名称为N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸钠四水合物，化学结构式如下所示：
西维来司他钠作为弹性蛋白酶(NE)竞争性抑制剂，能选择性地抑制中性粒细胞释放NE，降低肺血管的通透性及抑制促炎因子的产生，从而防止出现肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血，改善由中性粒细胞诱发的ALI/ARDS，降低呼吸器的使用频率从而减少相关并发症的发生率，缩短患者重症监护室(ICU)住院时间，降低医疗成本和病死率。西维来司他钠也是全球唯一获批适应症为ALI/ARDS治疗的药物。
西维来司他钠不仅能治疗肺部损伤和肺部感染，而且对急性胰腺炎和急性肾炎也有一定的临床效果，可以作为多种炎症性疾病的潜在治疗药物。
已经发表、公开的西维来司他钠的制备方法较多，但归纳起来均以对特戊酰氧基苯磺酰氯(化合物6)为关键原料。如专利(US5359121A)以邻硝基苯甲酸、甘氨酸苄酯和化合物6为起始物料经5步反应合成西维来司他钠。合成路线如下：
该方法在制备N-(2-硝基苯甲酰基)甘氨酸苄酯中间体时用到了Fe/HCl还原硝基的方法，该方法存在以下问题：(1)该步骤反应时间过长(28h)，不利于放大生产；(2)铁粉还原产生的铁泥“三废”难处理；(3)硝基不完全还原的中间体亚硝基化合物、与完全还原的氨基反应生成偶氮化合物，增加纯化难度，降低收率(60％)。
Katsuhiro Imaki等(Bioorganic&Medicinal Chemistry,1996,4(12):2115-2134.)以化合物6为起始原料，在吡啶中与N-甲基邻氨基苯甲酸反应，再经酰化后与甘氨酸苄酯反应得到N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰氨基)甘氨酸苄酯，然后经Pd/C还原脱去苄酯保护基团，最后与氢氧化钠成盐得到化合物1。合成路线如下：
该方法中对特戊酰氧基苯磺酰氯(化合物6)与邻氨基苯甲酸反应过程中用到了柱层析的纯化方法，收率偏低(58％)，不利于放大生产。
专利(JP574648B2)以靛红酸酐为原料，和甘氨酸苄酯反应得到邻氨基苯甲酰胺甘氨酸苄酯，然后和化合物6缩合、加氢脱苄、氢氧化钠成盐得到西维来司他钠。合成路线如下：
以上所述工艺中，都是在靠前步骤就引入特戊酰酯，而特戊酰酯对酸和碱都不是很稳定，在制备过程中会产生很多杂质，影响产品质量；而最后一步采用NaOH成盐，很容易产生特戊酰被脱去的杂质(化合物7)，且很难除去，进而超过ICH对药品杂质的限度要求(＜0.1％)，影响产品质量。化合物7化学结构式如下：
发明内容
本发明的目的在于提供一种西维来司他钠的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺点。
本发明的方法包括如下步骤：
步骤1：对羟基苯磺酸钠在碱性条件下与溴化苄反应后再经氯化亚砜作用生成化合物2。所用的碱可选择碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾和三乙胺。反应温度为-10～30℃，优选0～5℃。
步骤2：化合物2与N-(2-硝基苯甲酰基)甘氨酸苄酯在碱性条件下反应生成化合物3。所用的碱可选择吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等，优选吡啶。反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
步骤3：化合物3经Pd/C还原脱去苄基保护基团得到化合物4。
步骤4：化合物4在碱性条件下与特戊酰氯反应得到化合物5。所用的碱可选择吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等，优选吡啶。反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
步骤5：将成盐剂在溶剂中与化合物5反应得到西维来司他钠。所用的成盐剂可选择异辛酸钠、辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠等，优选异辛酸钠。反应体系的pH值为7～9，优选为7～8。所用的溶剂为水和与水互溶的有机溶剂，与水互溶的有机溶剂选自醇类、醚类或酮类，如甲醇、四氢呋喃、丙酮等，优选为丙酮。再于水中析晶得到终产物1。
合成路线如下所示：
本发明的西维来司他钠的新制备方法，与以往的发明相比较具有如下优点：采用一步法制备4-苄氧基苯磺酰氯，收率高，产品质量好；在工艺的后期引入特戊酰酯，减少杂质的产生，提高并保证了产品的质量；最后一步成盐，采用异辛酸钠，避免使用NaOH这种强碱性物质，减少了杂质产生，提高了产物的纯度，且操作过程更为简单，便于工业化实施和原料药的质量控制。
附图说明
附图1：实施例8产物液相图谱。
附图2：对比实施例1产物液相图谱。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：4-(苄氧基)苯-1-磺酰氯(化合物2)的合成
将碳酸钾(4.2g，1.2eq.)加入反应瓶中，然后加入对羟基苯磺酸钠(5.0g，1.0eq.)、DMF(30mL，6V)，氮气置换三次后降温至0～5℃，滴加苄基溴(5.3g，1.2eq.)，滴加完毕后，升至室温反应3h；反应结束后，降温至0～5℃，滴加氯化亚砜(3.9g,1.3eq.)，继续保持0～5℃反应2h，用HPLC监测。反应结束后，将反应液倒入冰水(35mL,7V)中，立即析出大量白色固体，控制内温0±2℃搅拌10～30min，过滤并用冰水洗涤滤饼。55℃真空干燥3h，得白色粉末(化合物2)6.0g，收率：85％，纯度：99.5％。
实施例2：4-(苄氧基)苯-1-磺酰氯(化合物2)的合成
向反应瓶中加入对羟基苯磺酸钠(5.0g，1.0eq.)、DMF(30mL，6V)和TEA(2.9g，1.1eq.)，置换氮气，降温至0～5℃，滴加苄基溴(5.3g，1.2eq.)，滴加完毕后，升至室温反应3h；反应结束后，冰盐浴保持0～5℃，加入氯化亚砜(3.9g,1.3eq.)，继续保持0～5℃反应2h。反应结束后，将反应液倒入冰水(35mL,7V)中，立即析出大量白色固体，控制内温0±2℃搅拌10～30min，过滤并用冰水洗涤滤饼。55℃真空干燥3h，得白色粉末(化合物2)5.9g，收率：83％，纯度：99.2％。
实施例3：4-(苄氧基)苯-1-磺酰氯(化合物2)的合成
将氢氧化钠(1.2g，1.2eq.)加入反应瓶中，然后加入对羟基苯磺酸钠(5.0g，1.0eq.)、DMF(30mL，6V)，氮气置换三次后降温至0～5℃，滴加苄基溴(5.3g，1.2eq.)，滴加完毕后，升至室温反应3h；反应结束后，降温至0～5℃，滴加氯化亚砜(3.9g,1.3eq.)，继续保持0～5℃反应2h，用HPLC监测。反应结束后，将反应液倒入冰水(35mL,7V)中，立即析出大量白色固体，控制内温0±2℃搅拌10～30min，过滤并用冰水洗涤滤饼。55℃真空干燥3h，得白色粉末(化合物2)4.9g，收率：69％，纯度：99.6％。
实施例4：N-[邻-(4-苄氧基苯磺酰氨基)苯甲酰基]甘氨酸苄酯(化合物3)的合成
将N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯(5.0g，1.0eq.)、吡啶Py(50ml，10V)
置于反应瓶中搅拌，冰浴冷却至5～10℃加入化合物2(5.5g，1.1eq.)，去冰浴，在室温下继续搅拌反应4小时。反应完毕后，减压蒸出吡啶，向残余液中加入浓硫酸/水(52ml/100ml)混合液20ml，反应液有固体析出，用乙酸乙酯40×3ml提取，酯层依次用水、饱和碳酸钠溶液、水、饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠5g干燥过夜，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，置50℃真空干燥箱干燥至恒重后得白粉末(化合物3)8.2g，收率：88％，纯度：99.4％。
实施例4：N-[邻-(4-苄氧基苯磺酰氨基)苯甲酰基]甘氨酸苄酯(化合物3)的合成将N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯(5.0g，1.0eq.)、三乙胺TEA(2.0g，1.1eq.)、二氯甲烷DCM(50ml，10V)置于反应瓶中搅拌，冰浴冷却至5～10℃加入化合物2(5.5g，1.1eq.)，去冰浴，在室温下继续搅拌反应3小时。反应完毕后，减压蒸出大部分DCM，向残余液中滴加正庚烷40ml，反应液有固体析出，过滤并用正庚烷淋洗滤饼，固体置50℃真空干燥箱干燥至恒重后得白粉末(化合物3)6.3g，收率：73％，纯度：99.5％。
实施例5：N-(邻-(4-羟基苯磺酰胺基)苯甲酰氨基)甘氨酸(化合物4)的合成
250mL压力釜中加入化合物3(8.0g，1.0eq.),MeOH(40mL,5V)，10％钯碳(0.24g，3％)，反应釜用N2气置换三次，再用H2气置换三次，然后通氢气至反应釜内压力0.5MPa，20～30℃反应3h，HPLC监控反应结束，过滤除去钯碳,用甲醇洗涤，合并滤洗液，减压蒸除甲醇后得白色固体(化合物4)4.5g，收率:86％，纯度：99.3％。
实施例6：N-[邻-(对三甲基乙酰氧基苯磺酰氨基)苯甲酰基]甘氨酸(化合物5)的合成
加入化合物4(5.0g，1.0eq.)、Py(30mL，6V)，冰盐浴至0～5℃，置换氮气，滴加特戊酰氯(2.3g，1.5eq.)，滴加完毕后，撤冰，室温反应3h。反应结束后，浓缩除去大部分溶剂，然后再冰浴下搅拌0.5h，过滤并用少量冰水洗涤滤饼得到白色固体(化合物5)5.2g，收率：83％，纯度：99.4％。
实施例7：N-[邻-(对三甲基乙酰氧基苯磺酰氨基)苯甲酰基]甘氨酸(化合物5)的合成
加入化合物4(5.0g，1.0eq.)、TEA(1.6g，1.1eq.)、THF(30mL，6V)，冰盐浴至0～5℃，置换氮气，滴加特戊酰氯(2.3g，1.5eq.)，滴加完毕后，撤冰，室温反应3h。反应结束后，浓缩除去大部分溶剂，然后再冰浴下搅拌0.5h，过滤并用少量冰水洗涤滤饼得到白色固体(化合物5)4.8g，收率：72％，纯度：99.6％。
实施例8：西维来司他钠(化合物1)的合成
将化合物5(5.0g)溶于50ml丙酮中，滴加1M异辛酸钠/丙酮溶液，调pH为7～8，然后在0～5℃搅拌2h后，将产生的白色固体滤出，用丙酮洗涤滤饼，然后将固体在50℃下溶于20ml的水中，再降至0～5℃搅拌2h析晶，最后滤出固体，滤饼烘干后得到西维来司他钠固体5.4g，收率：89％，纯度：99.82％(其中杂质化合物7：0.02％)。HPLC图谱见附图1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.87–7.79(m,3H),7.56–7.47(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.17(ddd,J＝1.5,7.0,8.3Hz,1H),3.94(d,J＝5.7Hz,2H),3.42(s,1H),3.19(s,1H),1.30(s,9H).
实施例9：西维来司他钠(化合物1)的合成
将化合物5(5.0g)溶于30ml甲醇中，0～5℃下搅拌，将异辛酸钠(2.30g，1.2eq.)溶于MeOH(3ml)中，然后滴加到反应液中，保持0～5℃搅拌2h后，浓缩蒸除溶剂得到固体，然后将固体在50℃下溶于20ml的水中，再降至0～5℃搅拌2h析晶，最后滤出固体，滤饼烘干后得到西维来司他钠固体4.5g，收率：74％，纯度：99.8％(其中杂质化合物7：0.04％)。
实施例10：西维来司他钠(化合物1)的合成
将化合物5(5.0g)热溶于50ml THF中(50℃)，室温下滴加5M碳酸钠水溶液，调pH为7～8，然后在0～5℃搅拌2h后，减压蒸馏除去THF溶剂得到白色固体，然后将固体在50℃下溶于30ml的水中，再降至0～5℃搅拌2h析晶，最后滤出固体，滤饼烘干后得到西维来司他钠固体4.3g，收率：71％，纯度：99.8％(其中杂质化合物7：0.08％)。
对比实施例1：西维来司他钠(化合物1)的合成[参考JP574648B2]
将化合物5(5.0g)热溶于50ml THF中(50℃)，0～10℃滴加5M氢氧化钠溶液调节pH7.5～8.0,45～50℃减压蒸馏除去THF溶剂，加入20ml水，在50℃的条件下使固体溶清，然后降温至0～5℃，析晶15h，最后滤出固体，滤饼烘干后得到西维来司他钠固体3.6g，收率60％，纯度99.749％(其中化合物7：0.142％)。HPLC图谱见附图2。

Claims (17)

1.西维来司他钠(1)的制备方法，包括如下步骤：对羟基苯磺酸钠在碱性条件下与溴化苄反应后再经氯化亚砜作用生成化合物2；化合物2与N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯在碱性条件下反应生成化合物3；化合物3经Pd/C还原脱去苄基保护基团得到化合物4；化合物4在碱性条件下与特戊酰氯反应得到化合物5；将选自异辛酸钠、辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种作为成盐剂，在溶剂中与化合物5反应、并经水中结晶得到西维来司他钠，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成化合物2所用的碱选自碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
3.如权利要求2中，所述的碱选自碳酸钾和三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成化合物2的反应温度为-10～30℃。
5.如权利要求4中，所述的温度为0～5℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成化合物3所用的碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
7.如权利要求6中，所述的碱为吡啶。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成化合物3的反应温度为0～50℃。
9.如权利要求8中，所述的温度为20～30℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成化合物5所用的碱可选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
11.如权利要求10中，所述的碱为吡啶。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成化合物5的反应温度为0～50℃。
13.如权利要求12中，所述的温度为20～30℃。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物5生成化合物1的反应中，所述溶剂为水和与水互溶的有机溶剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，与水互溶的有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、丙酮。
16.如权利要求15中，所述的有机溶剂为丙酮。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物5生成化合物1的反应中，所述的成盐剂为异辛酸钠。
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