CN104045586A - 一种西维来司他钠中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西维来司他钠中间体的制备方法，将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中，静置分去有机层，水层用稀碱调节pH值直至中性，滤出、烘干、重结晶、烘干后得到N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中反应得到得到西维来司他钠中间体。本发明的西维来司他钠中间体的制备方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数。
Description
技术领域
本发明涉及西维来司他钠中间体技术领域，尤其涉及一种西维来司他钠中间体的制备方法。
背景技术
西维来司钠(Sivelestatsodium，1商品名:Elaspol)，化学名为N-[2-[4-(新戊酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸钠盐四水合物，由日本小野制药株式会社(Ono)开发，目前是世界上第一个上市的中性白细胞弹性蛋白酶选择性抑制剂[1]，临床上用于治疗由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤[2]。该病也是传染性非典型肺炎(SARS)最终死亡的主要病因。现行工艺通过以临硝基苯甲酰氯，氨基酸为原料，通过酰氨化，然后在经过铁粉的还原，酰氯化，钯碳还原加氢，得到西维来司他钠中间体，其工艺路线为：
在上述制备西维来司他钠盐的工艺过程中，其工艺路线长，铁粉还原收率低，钯碳还原加氢还原不易操作，并且钯碳很容易中毒失去活性且价格昂贵，加氢还原存在压力，工业生产安全系数低。
发明内容
本发明提出了一种西维来司他钠中间体的制备方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，适合于工厂大规模生产。
本发明提出的一种西维来司他钠中间体的制备方法，包括：
S1、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中进行反应，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，滤出淡黄色固体，烘干后重结晶，再烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；
S2、将S1得到的N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中升温回流，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为西维来司他钠中间体溶液；所述西维来司他钠中间体的合成工艺路线为：
优选地，在S1中，酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐及酰胺类催化剂的反应温度为25-30℃，优选为27-29℃，最优选为28℃，其反应时间为5-7h，优选为6-7h，最优选为6h。
优选地，在S1中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1-3：1-2，优选为1：1-2：1-2，最优先为1：2：1；酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：450-550，优选为1：490-520，最优选为1：500。
优选地，在S1中，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应温度为20-30℃，优选为23-28℃，最优选为25℃，其搅拌时间为1.8-2.5h，优选为1.8-2.1h，最优选为2h，稀盐酸质量分数为18-20wt％，优选为18.4-19.2wt％，最优选为18.8wt％。
优选地，在S1中，酰氯与盐酸的摩尔体积比为(mol：ml)为1：270-330，优选为1：280-310，最优选为1：300。
优选地，在S2中，升温回流时间为3-10h，优选为5-7h，最优选为6h。
优选地，在S2中，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比为1：1-2：1-3，优选为1：1-2：2-3，最优选为1：2：2；N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：270-330，优选为1：280-310，最优选为1：300；N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比(mol：ml)为1：180-220，优选为1：190-215，最优选为1：200。
优选地，在S2中，将反应产物倒入质量分数为4-6％稀盐酸中进行搅拌，反应时间为5-60min，稀盐酸的质量分数优选为4.7-5.2％，最优选为5％，反应时间优选为17-28min，最优选为20min。
优选地，所述碱类缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。
优选地，所述非极性有机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。
本发明中，采用2-乙酰氨基苯甲酰氯和氨基甲酯盐酸酸盐为原料，采用非极性有机溶剂和碱类缚酸剂促进酰胺化反应的正反应方向进行，反应条件温和，省去原始工艺中钯碳还原氢化还原的操作步骤，缩短了合成工艺路线，易于操作，溶剂回收利用简单，适合工厂大规模生产。
具体实施方式
实施例1
本发明实施例1提出的一种西维来司他钠中间体的制备方法，包括如下步骤：
将酰氯(以邻氨基苯甲酸为原料，经氨基酰化后与氯化亚砜反应得到酰氯)1mol，非极性有机溶剂500ml，碱类缚酸剂1.0-3.0mol，甘氨酸甲酯盐酸盐1.0-2.0mol和适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在25-30℃下反应5-7h；将反应产物倒入300ml质量分数为18-20wt％的盐酸中，在20-30℃下搅拌反应1.8-2.5h；反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至PH＝7，搅拌一段时间后复测PH值保持不变，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸，收率为85％；
S2、将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸1mol，4-特戊酰氧基苯磺酰氯1.0-2.0mol，非极性有机溶剂300ml，碱类缚酸剂1.0-3.0mol，适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流3-10h；将反应产物倒入200ml质量分数为4-6％的盐酸中，搅拌反应5-60min，反应结束之后，静置分去有机层，水层为西维来司他钠中间体溶液。
实施例2
本发明实施例2提出的一种西维来司他钠中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、将酰氯50克，二氯甲烷500ml，三乙胺65g，甘氨酸甲酯盐酸盐35g、适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，在28℃下反应6h；反应结束后将反应产物倒入300ml质量分数为20wt％的盐酸中，在25℃下搅拌反应2h；静置，分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水层用稀碱调节pH值直至PH＝7，搅拌一段时间后复测PH值保持不变，滤出淡黄色固体，烘干后用无水乙醇重结晶，烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；
S2、将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸30g，4-特戊酰氧基苯磺酰氯42g，二氯甲烷300ml，三乙胺36g，适量酰胺类催化剂依次投入反应容器中，升温回流6h；反应结束后将反应产物倒入200ml质量分数为5％的盐酸中，搅拌反应20min，反应结束之后，静置分去有机层，水层为西维来司他钠中间体溶液。
本发明中，采用2-乙酰氨基苯甲酰氯和氨基甲酯盐酸酸盐为原料，采用非极性有机溶剂和碱类缚酸剂促进酰胺化反应的正反应方向进行，反应条件温和，省去原始工艺中钯碳还原氢化还原的操作步骤，缩短了合成工艺路线，易于操作，溶剂回收利用简单，适合工厂大规模生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，包括：
S1、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中进行反应，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，滤出淡黄色固体，烘干后重结晶，再烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；
S2、将S1得到的N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中升温回流，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为西维来司他钠中间体溶液；
所述西维来司他钠中间体的合成工艺路线为：
2.根据权利要求1所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐及酰胺类催化剂的反应温度为25-30℃，优选为27-29℃，最优选为28℃，其反应时间为5-7h，优选为6-7h，最优选为6h。
3.根据权利要求1或2所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，酰氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1-3：1-2，优选为1：1-2：1-2，最优先为1：2：1；酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：450-550，优选为1：490-520，最优选为1：500。
4.根据权利要求1-3中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应温度为20-30℃，优选为23-28℃，最优选为25℃，其搅拌时间为1.8-2.5h，优选为1.8-2.1h，最优选为2h，稀盐酸质量分数为18-20wt％，优选为18.4-19.2wt％，最优选为18.8wt％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，酰氯与盐酸的摩尔体积比为(mol：ml)为1：270-330，优选为1：280-310，最优选为1：300。
6.根据权利要求1-5中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S2中，升温回流时间为3-10h，优选为5-7h，最优选为6h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S2中，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩尔比为1：1-2：1-3，优选为1：1-2：2-3，最优选为1：2：2；N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol：ml)为1：270-330，优选为1：280-310，最优选为1：300；N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比(mol：ml)为1：180-220，优选为1：190-215，最优选为1：200。
8.根据权利要求1-7中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S2中，将反应产物倒入质量分数为4-6％稀盐酸中进行搅拌，反应时间为5-60min，稀盐酸的质量分数优选为4.7-5.2％，最优选为5％，反应时间优选为17-28min，最优选为20min。
9.根据权利要求1-8中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，所述碱类缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。
10.根据权利要求1-9中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。
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Non-Patent Citations (1)
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| FERNANDOHERNANDEZ，ET AL: "1-Alkyl-2,4-dihydro-1H-pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6-diones as glycinetemplates. Synthesis of Fiscalin B", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》, vol. 12, 31 December 2001 (2001-12-31) * |
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| CN116354855B (zh) * | 2022-11-10 | 2024-02-02 | 江苏百奥信康医药科技有限公司 | 一种西维来司他钠的制备方法 |
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