CN104402810A - 一种利拉萘酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种利拉萘酯的制备方法，其操作步骤为：(1)将6-甲氧基2-甲胺基吡啶、5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入到丙酮-水体系中混合；(2)加入碳酸钾，常温下反应2～4h，加乙醇，过滤得粗品；(3)步骤(2)所得粗品加乙醇溶解，然后加热至78～82℃回流2～3h，将反应液降温至0～5℃析晶，过滤，取滤饼50～70℃℃下减压干燥滤饼5～6h得利拉萘酯。本发明采用丙酮-水体系做反应溶剂，把反应温度由-5℃提高到室温下反应，反应时间由8～12h缩短到2～4h，大大缩短了工艺流程，进一步的，本发明制备所得利拉萘酯收率高，制备过程中反应条件较为温和，无有毒有害物质，实为一种适用于生产的工艺方法。

Description

一种利拉萘酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药物的制备方法，特别涉及一种利拉萘酯的制备方法。
背景技术
利拉萘酯是新一代抗真菌药物，其通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性。其抗真菌活性为托萘酯的8倍，抗皮肤癣菌的效果较克霉唑更好，对毛发癣菌属，小孢子菌属和絮状表皮癣菌特别有效。对托萘酯耐药的曲霉菌属对本品敏感。虽然新型隐球菌对本品敏感，但是本品对大多数双态性真菌和酵母菌无效。
现今制备方法一般是由2，6-二氯吡啶与甲醇钠反应制备6-甲氧基2-氯吡啶，然后与甲胺反应制备6-甲氧基2-甲胺基吡啶；由5，6，7，8-四氢-2-萘酚与硫光气反应制备5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯；最后将6-甲氧基2-甲胺基吡啶与5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯进行缩合反应制备得利拉萘酯。文献方法利用到一类溶剂四氯化碳，而四氯化碳是一种有毒物质，使得合成过程以及环境对人体、环境有不良影响，而且这些合成方法大多收率低，纯度低，不适用于大批量生产。
发明内容
本发明为解决上述技术方案，发明一种利拉萘酯的制备方法，该方法制备过程中条件较为温和，无有毒有害物质，制备所得利拉萘酯收率高。
为解决上述技术问题，本发明技术方案如下：
一种利拉萘酯的制备方法，其操作步骤为：
(1)将6-甲氧基2-甲胺基吡啶、5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入到丙酮-水体系中混合；
(2)向步骤(1)中混合后的溶液中加入28～35g的碳酸钾做缚酸剂，常温下反应2～4h，加150～300mL乙醇搅拌进行分散，过滤得粗品；
(3)步骤(2)所得粗品加乙醇溶解，然后加热至78～82℃回流2～3h，将反应液降温至0～5℃析晶，过滤，取滤饼50～70℃℃下减压干燥滤饼5～6h得类白色结晶性粉末的利拉萘酯。
其中，步骤(1)中所述的6-甲氧基2-甲胺基吡啶的制备为：将30g的2，6-二氯吡啶，100～300mL的甲醇，15～30g的氢氧化钠加入反应釜中，在60～80℃反应2～4h，再加入甲胺溶液和催化剂氯化亚铜，在100～120℃反应4～8h，然后加入乙酸乙酯提取，提取所得洗涤、干燥、浓缩即得6-甲氧基2-甲胺基吡啶。
其中，加入的甲胺溶液为2，6-二氯吡啶质量的6～7倍，所述的甲胺溶液质量分数为40％；加入的氯化亚铜为2，6-二氯吡啶0.38倍。
其中，提取所得6-甲氧基2-甲胺基吡啶用饱和食盐水洗涤3～4次、无水硫酸钠干燥，过滤后在50～70℃下减压浓缩即得。
其中，步骤(1)中加入20～30g的6-甲氧基2-甲胺基吡啶、32g的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯。
其中，步骤(2)加入的乙醇量为步骤(2)中加入的粗品的10倍体积量。
其中，步骤(1)所述的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯为将150～300mL的乙酸乙酯、16～19g的硫光气混合，降温至-5～-10℃，然后滴加5，6，7，8-四氢-2-萘酚的水溶液，保持温度为0～-10℃下反应0.5～2h，反应结束后分液，取上层有机相，有机相经洗涤、干燥、过滤后浓缩，即得5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯。
其中，所述的5，6，7，8-四氢2-萘酚的碱溶液为20g的5，6，7，8-四氢-2-萘酚溶解于50mL质量分数为12～15％的氢氧化钠溶液中。
其中，有机相用饱和盐水洗涤3～4次，无水硫酸钠干燥，过滤后在50～70℃下减压浓缩。
其中，所述的丙酮-水体系为100ml丙酮和50～100ml水配成的溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明采用丙酮-水体系做反应溶剂，把反应温度由-5℃提高到室温下反应，反应时间由8～12h缩短到2～4h，大大缩短了工艺流程，进一步的，本发明制备所得利拉萘酯收率高，制备过程中反应条件较为温和，无有毒有害物质，实为一种适用于生产的工艺方法。
具体实施方式
实施例1
将30g的2，6-二氯吡啶，100ml的甲醇，15g的氢氧化钠投入反应釜中，在60℃反应约4h，加入质量分数为40％的甲胺溶液180ml、氯化亚铜114g，保持温度为100℃反应8h，然后加入150mL的乙酸乙酯提取，重复提取3次。然后用饱和食盐水对提取物进行洗涤3次，洗涤完后用无水硫酸钠进行干燥，干燥完成之后在60℃下浓缩除去乙酸乙酯，得到棕褐色油状产物即为6-甲氧基2-甲胺基吡啶，21.2g，收率74.0％。
将20g的5，6，7，8-四氢2-萘酚溶解于50mL的质量分数为12％的氢氧化钠溶液中，所得5，6，7，8-四氢2-萘酚钠水溶液，备用。将150ml乙酸乙酯，16g的硫光气，加入反应瓶中，冰盐降温至-5℃滴加上述制备所得5，6，7，8-四氢-2-萘酚钠水溶液，滴加完毕后0℃下继续反应2h，反应结束后，于分液漏斗中进行分液，取上层有机相，有机相用饱和盐水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液在60℃下减压浓缩去溶剂，得红色油状产物，即5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯，32g，直接用于下步反应。
在反应瓶中加入丙酮100ml，水50ml形成丙酮-水体系，然后将20g的6-甲氧基2-甲胺基吡啶、32g的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入混合，再加入碳酸钾28g(0.21mol)和，常温搅拌反应2h，加乙醇150ml，继续搅拌30min，过滤得粗品。粗品加入粗品10倍体积量的乙醇溶解，加热至78℃回流3h，将反应液降温至0～5℃析出晶体，然后过滤，取滤饼50℃下减压干燥滤饼6h得类白色结晶性粉末，即为得利拉萘酯，37.7g。以5，6，7，8-四氢2-萘酚计重量收率为188.5％。高效液相色谱法(HPLC)测定纯度为：99.5％，最大单杂含量0.32％。
实施例2
将30g的2，6-二氯吡啶，200ml的甲醇，23g的氢氧化钠投入反应釜中，在70℃反应约3h，加入质量分数为40％的甲胺溶液195ml、氯化亚铜11.4g，保持温度为110℃反应6h，然后加入200mL的乙酸乙酯提取，重复提取3次。然后用饱和食盐水对提取物进行洗涤4次，洗涤完后用无水硫酸钠进行干燥，干燥完成之后在50℃下浓缩除去乙酸乙酯，得到棕褐色油状产物即为6-甲氧基2-甲胺基吡啶，21.2g，收率74.0％。
将20g的5，6，7，8-四氢2-萘酚溶解于50mL的质量分数为13％的氢氧化钠溶液中，所得5，6，7，8-四氢2-萘酚钠水溶液，备用。将173ml乙酸乙酯，18g的硫光气，加入反应瓶中，冰盐降温至-7℃滴加上述制备所得5，6，7，8-四氢-2-萘酚钠水溶液，滴加完毕后-7℃下继续反应1.3h，反应结束后，于分液漏斗中进行分液，取上层有机相，有机相用饱和盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，然后过滤，过滤后取滤液在50℃下减压浓缩，得红色油状产物，即5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯，32g，直接用于下步反应。
在反应瓶中加入丙酮100ml，水70ml形成丙酮-水体系，然后将25g的6-甲氧基2-甲胺基吡啶、32g的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入混合，再加入碳酸钾32g(0.21mol)和，常温搅拌反应3h，加乙醇225ml，继续搅拌30min，过滤得粗品。粗品加入粗品10倍体积量的乙醇加热至80℃回流2h，将反应液降温至0～5℃析出晶体，然后过滤，取滤饼60℃下减压干燥滤饼5h得类白色结晶性粉末，即为得利拉萘酯，38.1g。以5，6，7，8-四氢2-萘酚计重量收率为190.5％。高效液相色谱法(HPLC)测定纯度为：99.8％，最大单杂含量0.10％。
实施例3
将30g的2，6-二氯吡啶，300ml的甲醇，30g的氢氧化钠投入反应釜中，在80℃反应约2h，加入质量分数为40％的甲胺水溶液210ml、氯化亚铜11.4g，保持温度为120℃反应4h，然后加入300mL的乙酸乙酯提取，重复提取3次。然后用饱和食盐水对提取物进行洗涤三次，洗涤完后用无水硫酸钠进行干燥，干燥完成之后在70℃下浓缩除去乙酸乙酯，得到棕褐色油状产物即为6-甲氧基2-甲胺基吡啶，21.2g，收率74.0％。
将20g的5，6，7，8-四氢2-萘酚溶解于50mL的质量分数为15％的氢氧化钠溶液中，所得5，6，7，8-四氢2-萘酚钠水溶液，备用。将300ml乙酸乙酯，19g的硫光气，加入反应瓶中，冰盐降温至-10℃滴加上述制备所得5，6，7，8-四氢-2-萘酚钠水溶液，滴加完毕后-10℃下继续反应0.5h，反应结束后，于分液漏斗中进行分液，取上层有机相，有机相用饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，然后过滤，过滤后取滤液在70℃下减压浓缩，得红色油状产物，即5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯，32g，直接用于下步反应。
在反应瓶中加入丙酮100ml，水100ml形成丙酮-水体系，然后将30g的6-甲氧基2-甲胺基吡啶、32g的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入混合，再加入碳酸钾35g(0.21mol)和，常温搅拌反应4h，加乙醇300ml，继续搅拌30min，过滤得粗品。粗品加入粗品10倍体积量的乙醇加热至70℃回流5h，将反应液降温至0～5℃析出晶体，然后过滤，取滤饼70℃下减压干燥滤饼5h得类白色结晶性粉末，即为得利拉萘酯，38.3g。以5，6，7，8-四氢2-萘酚计重量收率为191.5％。高效液相色谱法(HPLC)测定纯度为：99.7％，最大单杂含量0.15％。
对比实施例1：
将2，6-二氯吡啶10g，甲醇100ml，甲醇钠15g投入反应瓶中，加热回流反应约4～5h，浓缩去甲醇，加150ml水，乙酸乙酯提取，减压浓缩去乙酸乙酯后得到无色油状物6-甲氧基2-氯吡啶。
将6-甲氧基2-氯吡啶9g，氯化亚铜1.72g，30％的甲胺水溶液29ml投入反应瓶中，加热加入质量分数为、氯化亚铜11.6g，保持温度为120℃反应8h，用乙酸乙酯150ml提取3次，饱和食盐水洗涤，减压浓缩去乙酸乙酯得棕褐色油状产物6-甲氧基2-甲胺基吡啶6.18g。两步收率71.2％。
将50ml四氯化碳，4.25g硫光气，6.3g5，6，7，8-四氢-2-萘酚加入反应瓶中，冰盐浴降至0℃以下，滴加3g碳酸钾水溶液10ml，滴加完毕后于0℃下继续反应，经TLC检测(展开剂：石油醚)反应结束后，分出有机相，用饱和盐水洗涤三次，减压浓缩，得红色油状产物5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯8.7g，直接用于下步反应。
在反应瓶中加入丙酮100ml，6-甲氧基2-甲胺基吡啶5.7g和碳酸钾5.7gl，冰水冷却，滴加5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯8.7g，滴完后继续搅拌反应4h，加水150ml，继续搅拌30min，过滤得粗品。粗品加丙酮重结晶得类白色结晶性粉末11g。以5，6，7，8-四氢2-萘酚计重量收率174.6％。HPLC测定最大单杂含量1.5％，不符合药典要求。
应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而非限制，本发明也并不仅限于上述举例，一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (10)

1.一种利拉萘酯的制备方法，其特征在于，其操作步骤为：
(1)将6-甲氧基2-甲胺基吡啶、5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入到丙酮-水体系中混合；
(2)向步骤(1)中混合后的溶液中加入28～35g的碳酸钾，常温下反应2～4h，加150～300mL乙醇搅拌，过滤得粗品；
(3)步骤(2)所得粗品加乙醇溶解，然后加热至78～82℃回流2～3h，将反应液降温至0～5℃析晶，过滤，取滤饼50～70℃℃下减压干燥滤饼5～6h得利拉萘酯。
2.根据权利要求1所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的6-甲氧基2-甲胺基吡啶的制备为：将30g的2，6-二氯吡啶，100～300mL的甲醇，15～30g的氢氧化钠加入反应釜中，在60～80℃反应2～4h，再加入甲胺溶液和氯化亚铜，在100～120℃反应4～8h，然后加入乙酸乙酯提取，提取所得洗涤、干燥、浓缩即得6-甲氧基2-甲胺基吡啶。
3.根据权利要求2所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于：加入的甲胺溶液为2，6-二氯吡啶质量的6～7倍，所述的甲胺溶液质量分数为40％；加入的氯化亚铜为2，6-二氯吡啶0.38倍。
4.根据权利要求2所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于：提取所得6-甲氧基2-甲胺基吡啶用饱和食盐水洗涤3～4次、无水硫酸钠干燥，过滤后在50～70℃下减压浓缩即得。
5.根据权利要求1所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加入20～30g的6-甲氧基2-甲胺基吡啶、32g的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯。
6.根据权利要求1所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)加入的乙醇量为步骤(2)中加入的粗品的10倍体积量。
7.根据权利要求1所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯为将150～300mL的乙酸乙酯、16～19g的硫光气混合，降温至-5～-10℃，然后滴加5，6，7，8-四氢-2-萘酚的水溶液，保持温度为0～-10℃下反应0.5～2h，反应结束后分液，取上层有机相，有机相经洗涤、干燥、过滤后浓缩，即得5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯。
8.根据权利要求7所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于，所述的5，6，7，8-四氢2-萘酚的碱溶液为20g的5，6，7，8-四氢-2-萘酚溶解于50mL质量分数为12～15％的氢氧化钠溶液中。
9.根据权利要求7所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于：有机相用饱和盐水洗涤3～4次，无水硫酸钠干燥，过滤后在50～70℃下减压浓缩。
10.根据权利要求1所述利拉萘酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的丙酮-水体系为100ml丙酮和50～100ml水配成的溶液。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725302A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 河南师范大学 一种利拉萘酯的制备方法
CN106632018A (zh) * 2016-12-30 2017-05-10 山东辰龙药业有限公司 一种利拉萘酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005350447A (ja) * 2004-05-12 2005-12-22 Tosoh Corp Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）―ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ｎ−メチルチオカーバメート及びその製造方法
JP2006298832A (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Tosoh Corp 高純度ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ｎ−メチルチオカーバメート及びその製造方法
CN103274997A (zh) * 2013-05-09 2013-09-04 江苏万全特创医药生物技术有限公司 利拉萘酯降解杂质的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005350447A (ja) * 2004-05-12 2005-12-22 Tosoh Corp Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）―ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ｎ−メチルチオカーバメート及びその製造方法
JP2006298832A (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Tosoh Corp 高純度ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ｎ−メチルチオカーバメート及びその製造方法
CN103274997A (zh) * 2013-05-09 2013-09-04 江苏万全特创医药生物技术有限公司 利拉萘酯降解杂质的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
石庆东等: "利拉萘酯合成工艺改进", 《广州化工》 *
金荣庆等: "利拉萘酯的合成方法改进", 《中南药学》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725302A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 河南师范大学 一种利拉萘酯的制备方法
CN106632018A (zh) * 2016-12-30 2017-05-10 山东辰龙药业有限公司 一种利拉萘酯的制备方法

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