CN105017252B - 具有生物活性的1,3,8‑三氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑胍‑4‑酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有生物活性的1,3,8‑三氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑胍‑4‑酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有生物活性的1,3,8‑三氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑胍‑4‑酮类化合物及其制备方法和应用，属于农药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：具有生物活性的1,3,8‑三氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑胍‑4‑酮类化合物，具有如下结构：

Description

具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化 合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
螺[4,5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性，例如丁螺环酮就是具有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药，被称为“焦虑选择剂”，对焦虑/抑郁综合症有效，副作用小；8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮和1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-酮是重要的医药中间体，后者还用于杀虫剂的合成；5,8-二氮杂螺[4,5]癸烷溴化物是合成抗精神病药物阿立哌唑的关键中间体；1-硫杂-4,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-羧酸类衍生物不仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖、降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痫和血管扩张等作用，还是血小板聚集抑制剂，同时又是凋亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗剂的重要药物中间体。特别引人关注的是螺[4,5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中，倍半萜类化合物螺岩兰烷就是这类螺[4,5]癸烷的衍生物，具有抗蠕虫和抗毒等防御功能，并且能够促进植物根系的生长。因此，合成该类化合物并将其应用到药物研发领域具有重要的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法，该制备方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好，制得的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物在制备杀虫剂中具有较好的应用前景。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物，其特征在于具有如下结构：其中R为乙基、丙基、异丙基或苯基。
本发明所述的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物的合成：在10℃条件下把二硫化碳加入到氢氧化钠溶液中搅拌30min后滴加氨基化合物R-NH2，升温至60℃反应2h后降温至20℃滴加氯甲酸乙酯，滴加完后升温至60℃反应3h，反应过程中产生气体，反应结束后在真空条件下于40℃蒸出二硫化碳，升温至70℃蒸出水，再升温至90℃蒸出产品在0℃条件，氮气保护下把氢化钠加入到DMF中，再滴加溶有化合物和NH2Boc的DMF溶液，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加完后升至室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干有机相得到化合物
(2)化合物的合成：把化合物1-苄氧羰基-4-哌啶酮、碳酸铵和氰化钾加入到反应瓶中，再加入水和乙醇的混合溶液，升温至60℃反应24h，反应过程中无机盐溶解并产生晶体，反应结束后降至室温，抽滤反应液，滤饼用水洗涤，洗涤后滤饼加入到乙醇中加热至50℃后冷却进行重结晶纯化，得到化合物把化合物和氢氧化锂加入到水中，加热至回流反应48h，反应结束后降至室温，反应液经过一次过滤除杂后蒸出乙醇，滤液经浓缩后于0℃滴加稀盐酸调节滤液pH为5，再次蒸干滤液，往剩余物中加入甲醇和二氯亚砜，于50℃反应5h后冷却搅拌，出现固体，抽滤后滤饼再用甲醇淋洗，烘干滤饼得到化合物
(3)化合物的合成：把化合物加入到DMF中，再加入化合物EDCI·HCl和三乙胺，在室温下搅拌过夜，反应结束后加入乙酸乙酯，先用稀盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分出有机相，旋干有机相后经柱层析分离提纯得到化合物在高压釜中，把化合物加入到甲醇中，通入氢气，氢氧化钯催化还原脱去Cbz基团，得到化合物化合物再经过三氟乙酸脱去Boc基团得到目标产物
本发明所述的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物在制备杀虫剂中的应用。
本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物，反应过程操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性较好，生物活性效果明显，在制备杀虫剂领域具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
把二硫化碳76g(1.0mol)加入含有氢氧化钠40g(1.0mol)的水溶液200mL，反应温度设为10℃，搅拌30min后缓慢滴加2-氨基丙烷60g(1.0eq)，滴加完后升温至60℃反应2h，再降至20℃，向混合液中缓慢加入氯甲酸乙酯110g(1.0mol)，滴加完后升至60℃反应3h，反应过程中有气体放出，当气体停止放出后继续搅拌1h，反应完全，在真空条件下，40℃蒸出二硫化碳，70℃蒸出水，90℃精馏得到产品化合物2 60g。1HNMR(300M,CDCl3):δ3.88-3.81(m,1H),1.37-1.21(d,6H)。
实施例2
在氮气保护下，0℃条件下，把质量分数为60％的氢化钠28g(0.8mol)加入到200mLDMF中，再缓慢滴加溶有化合物2 60g(0.6mol)和NH2Boc 70g(0.6mol)的DMF溶液1000mL，滴加过程中控制反应温度不超过5℃，滴加完后缓慢升至室温，反应过夜，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯500mL萃取3次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后蒸干有机相，得到化合物3 95g。1HNMR(300M,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.15(s,1H),4.53-4.44(m,1H),1.59-1.42(s,9H),1.41-1.15(d,6H)。
实施例3
在反应瓶中加入碳酸铵490g和氰化钾70g，再加入水700mL和乙醇700mL，最后加入1-苄氧羰基-4-哌啶酮100g，加热至60℃，反应过程中会发现无机盐逐渐溶解完全，溶解完后反应一段时间会有大量晶体出现，反应24h后原料反应完全，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼先用1000mL的水洗涤，再把滤饼加入2000mL的乙醇和水混合液(V乙醇：V水＝4:1)，加热至50℃后缓慢冷却，进行重结晶纯化得到化合物5 130g。1H NMR(300M,DMSO-d6):δ10.64(s,lH),8.45(s,lH),7.29-7.08(m,5H),3.48(s,2H),2.69-2.61(m,2H),2.28(m,2H),1.81(m,2H),1.51(m,2H).MS m/z 304.2(M+H+)。
实施例4
在反应瓶中，把化合物5 40g和无水氢氧化锂33g加入到水500mL中，加热至回流，反应48h，TLC监控原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤出里面出现的白色固体杂质，滤液经过浓缩后在0℃条件下缓慢滴加稀盐酸调节其pH为5，继续蒸干滤液，向得到的残留物中加入甲醇50mL和二氯亚砜5g，在50℃条件下搅拌反应5h，反应结束后冷却有大量白色固体出现，过滤反应液，滤饼用少量冰甲醇洗涤后烘干，得到化合物6 30g。1H NMR(300M,DMSO-d6):δ7.72-7.62(m,5H),3.89(m,2H),3.62(s,3H),2.92-2.85(m,4H),2.12(m,2H),1.84(m,2H).MS m/z 293.2(M+H+)。
实施例5
在反应瓶中，把化合物3 30g(0.137mol)加入到DMF 350mL中，再加入化合物6 40g(0.137mol)、EDCI·HCl 32g(0.165mol)和三乙胺35g(0.34mol)，在室温下反应过夜，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯1000mL，再用一定量的稀盐酸洗涤反应液，最后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液使水相为pH为中性，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后旋干，所得产品经柱层析分离提纯(洗脱剂：PE:EA＝10:1)得到化合物7 42g。1HNMR(300M,CDCl3):δ7.79-7.61(m,5H),5.28-5.09(m,2H),4.61-4.47(m,1H),3.25-2.81(m,4H),2.35-1.78(m,4H),1.57-1.41(m,9H),1.56-1.34(d,6H).
实施例6
在高压反应釜中，把化合物7 38g(0.085mol)加入甲醇40mL中，在加入质量分数为10％的氢氧化钯4g，用氮气置换出釜内空气，再通入氢气，使釜内压力达到0.3MPa，室温反应3h，TLC监控原料反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩得到化合物8 25g。1HNMR(300M,CDCl3):δ4.62-4.41(m,1H),3.23-3.13(t,2H),2.89-2.81(t,2H),2.22-1.99(t,2H),1.73-1.67(t,2H),1.53(m,9H),1.48-1.31(d,6H).MS m/z 311.3(M+H+)。
实施例7
在反应瓶中，把化合物8 30g和三氟乙酸5g加入甲醇300mL中，室温搅拌5h，TLC监控原料反应完全，加入水500mL后蒸出甲醇，用500mL氯仿萃取反应液2次，合并有机相，旋干有机相后得到化合物9 18g。1HNMR(300M,CDCl3):δ4.71-4.61(m,1H),3.35-2.84(m,4H),2.11--1.67(m,4H),1.53-1.39(d,6H).MS m/z 211.2(M+H+)。
实施例8
杀虫活性测试
取2.5mL体积比为1:1的丙酮-甲醇的混合溶剂分别加入到盛有4mg所得到的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物的称量瓶中，搅拌使其充分溶解，加入2.5mL含有质量分数为0.2％的吐温80的静置自来水，搅拌均匀后得到800mg/L的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物溶液5mL，进一步稀释得到不同浓度的溶液。采用Airbrush喷雾法喷雾。桃树蚜虫幼虫处理后逐日观察取食和死亡情况，若试虫将药剂处理的饲料食尽，补充未处理的新鲜饲料，120h后调查存活虫数量，计算死亡率。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (3)

1.具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物，其特征在于具有如下结构：其中R为乙基、丙基、异丙基或苯基。
2.一种权利要求1所述的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物的合成：在10℃条件下把二硫化碳加入到氢氧化钠溶液中搅拌30min后滴加氨基化合物R-NH2，升温至60℃反应2h后降温至20℃滴加氯甲酸乙酯，滴加完后升温至60℃反应3h，反应过程中产生气体，反应结束后在真空条件下于40℃蒸出二硫化碳，升温至70℃蒸出水，再升温至90℃蒸出产品在0℃条件，氮气保护下把氢化钠加入到DMF中，再滴加溶有化合物和NH2Boc的DMF溶液，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加完后升至室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干有机相得到化合物
(2)化合物的合成：把化合物1-苄氧羰基-4-哌啶酮、碳酸铵和氰化钾加入到反应瓶中，再加入水和乙醇的混合溶液，升温至60℃反应24h，反应过程中无机盐溶解并产生晶体，反应结束后降至室温，抽滤反应液，滤饼用水洗涤，洗涤后滤饼加入到乙醇中加热至50℃后冷却进行重结晶纯化，得到化合物把化合物和氢氧化锂加入到水中，加热至回流反应48h，反应结束后降至室温，反应液经过一次过滤除杂后蒸出乙醇，滤液经浓缩后于0℃滴加稀盐酸调节滤液pH为5，再次蒸干滤液，往剩余物中加入甲醇和二氯亚砜，于50℃反应5h后冷却搅拌，出现固体，抽滤后滤饼再用甲醇淋洗，烘干滤饼得到化合物
(3)化合物的合成：把化合物加入到DMF中，再加入化合物EDCI·HCl和三乙胺，在室温下搅拌过夜，反应结束后加入乙酸乙酯，先用稀盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分出有机相，旋干有机相后经柱层析分离提纯得到化合物在高压釜中，把化合物加入到甲醇中，通入氢气，氢氧化钯催化还原脱去Cbz基团，得到化合物化合物再经过三氟乙酸脱去Boc基团得到目标产物
3.权利要求1所述的具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物在制备杀虫剂中的应用。
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