CN107827883A - 一种新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法 - Google Patents
一种新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法，属于应用化学技术领域。本发明的技术方案要点为：一种新型三氮唑甲酯类化合物，具有如下结构：
Description
技术领域
本发明属于应用化学技术领域，具体涉及一种新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性而倍受重视，现已开发出许多含氮杂环类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物，此类化合物已成为农用化学和医药的研究热点，具有广阔的应用前景。
1,2,3-三氮唑类化合物具有多氮五元芳杂环的结构，其结构作为一种重要的活性结构单元，显示出了多种重要的生物活性，例如抗细菌、抗结核、抗肿瘤、抗病毒、抗炎和镇痛等。长期以来一直受到人们的普遍关注，在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。在药物化学领域中，1,2,3-三氮唑常作为药效基团，在先导化合物或候选药物的结构改造中被引入，从而引起药理活性的提高或改变。例如1H-1,2,3-三氮唑是合成β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体。药理结果显示，他唑巴坦比临床上常用的β-内酰胺酶抑制制剂舒巴坦和克拉维酸具更好的抑制细菌β-内酰胺酶作用(陈剑，王丹等，临床皮肤科杂志，2002,31(8),478-478)。又如，人们发现用1-H-1,2,3-三氮唑取代噁唑烷酮类抗菌素linezolid(PUN-100766)的吗琳环所得到的衍生物不仅具有相当好的抗革兰士阳性菌活性，而且对阴性菌也有很好的疗效，从而扩大了这类药物的抗菌谱。
同样，含氮杂螺环化合物由于具有异头效应，能够形成手性轴，在一定的条件下，能够成不对称分子或非对称分子，手性螺环刚性强，不易消旋化，含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，国外很多大公司现在大力开发含氮手性杂螺环化合物作为新的杀虫剂和农药。
本发明把带有甲酯取代基的三氮唑环与手性含氮杂螺环链接在一起，制备了一种具有新型结构的三氮唑甲酯类化合物，并对进行杀虫活性应用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且重复性好的新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法，其特征在于其分子结构为：
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、对氨基苯甲醚被加氢还原得到1-氨基-4-甲氧基环己烷；
B、1-氨基-4-甲氧基环己烷与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下发生成环反应得到cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；
C、cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸；
D、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸与甲醇发生酯化反应得到化合物cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯；
E、丙烯酸与甲酰胺反应得到噁唑乙酸；
F、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯与噁唑乙酸在碳酸氢钠和KF/Al2O3作用下反应得到cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；
G、cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与三氯氧磷发生反应得到
H、与叠氮化钠发生反应得到化合物
I、与丙炔酸甲酯或丙酮酸甲酯反应得到化合物
进一步限定，步骤A的具体过程：向高压釜内加入一定溶剂里，对氨基苯甲醚，雷尼镍，通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至一定温度，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至一定压力，反应一段时间后确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷；所述的溶剂为无水乙醇，甲醇，环己烷；所述反应温度为60～140℃；所述压力为1～2.5Mpa。
进一步限定，步骤B的具体过程：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌一段时间后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂，铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑。
进一步限定，步骤C的具体过程：向反应瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，加入碱性化合物，搅拌溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，在95～100℃搅拌反应一段时间；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；(硫酸的加入量以pH值为准)搅拌10min复测pH值，稳定后向体系内加入水，再加入活性炭，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，当真空达到-0.1Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸，滤液为甲苯套用至脱水步骤；所述的碱性化合物为氢氧化钡，氢氧化钙，氢氧化镁。
进一步限定，步骤D的具体过程：向反应瓶中加入甲醇，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸，再缓慢滴加二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至回流反应，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；再加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，打开冷却水降温至30℃以下，过滤得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯；所述的cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸与二氯亚砜的投料量摩尔比为1:1.2。
进一步限定，步骤E的具体过程：在反应瓶中加入水和吐温，再加入丙烯酸，最后加入催化剂，在50℃反应一段时间；反应结束后，真空蒸除水，加入乙醇和甲酰胺，加热回流；反应结束后，旋干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，加饱和食盐水萃取，浓缩有机相，柱层析得到噁唑乙酸；所述的催化剂为人多巴胺-β羟化酶。
进一步限定，步骤F的具体过程：向反应瓶内加入DMF，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯，再缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)，加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加噁唑乙酸，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应一段时间，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入KF/Al2O3，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出；控制釜温20～30℃，在此温度搅拌反应，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌稳定后将剩余的水一次性加入，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到3～4时，继续搅拌一段时间后过滤出固体产品cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇。
进一步限定，步骤G的具体过程：在反应瓶中，把cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与三氯氧磷加入N,N-二甲基苯胺中，再加入一定的催化剂，在氮气保护下，室温条件下反应1h后由于反应放热剧烈温度会升至60℃，此时通过不停循环氮气通入与排放降温，10min可以使温度降至40℃，维持该温度稳定反应2h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH为中性，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到其中所述的催化剂为三氯化磷，cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与催化剂的摩尔投料比为1:0.2；所述的cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与三氯氧磷的摩尔投料比为1:3。
进一步限定，步骤H的具体过程：在反应瓶中，将与叠氮化钠加入DMF中，升温至80℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩得到化合物
进一步限定，步骤I的具体过程：把加入反应瓶中，水作为溶剂，再加入一定量的催化剂，向反应瓶中加入丙炔酸甲酯，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后浓缩得到化合物所述的催化剂为正三苯基膦亚铜配合物；或在反应瓶中把加入DMF中，再加入一定量的催化剂，再加入一定量的丙酮酸甲酯，升温至回流反应12h，TLC监控原料反应完全后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后浓缩得到化合物所述的催化剂为乙二胺，吡啶。
本发明所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的合成路线为：
本发明种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向1000mL高压釜内加入无水乙醇400mL，对氨基苯甲醚123g(1mol)，雷尼镍10g，封好釜盖。通氮气至3.0Mpa，保压30min，保证30min不掉压后，通过放空管线排掉氮气，继续通氮气置换2次，氢气置换2次，每次通入1.0Mpa。置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至130℃，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，反应20小时，确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂(-0.1MPa,90℃)，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷125g，收率96.8％，含量90％。
实施例2
向1000mL高压釜内加入甲醇400mL，对氨基苯甲醚123g(1mol)，雷尼镍10g，封好釜盖。通氮气至3.0Mpa，保压30min，保证30min不掉压后，通过放空管线排掉氮气，继续通氮气置换2次，氢气置换2次，每次通入1.0Mpa。置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至60℃，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至1Mpa，反应7小时，确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余＜1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂(-0.1MPa,90℃)，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷110g，收率85％，含量95％。
实施例3
向1000mL高压釜内加入环己烷400mL，对氨基苯甲醚123g(1mol)，雷尼镍10g，封好釜盖。通氮气至3.0Mpa，保压30min，保证30min不掉压后，通过放空管线排掉氮气，继续通氮气置换2次，氢气置换2次，每次通入1.0Mpa。置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至80℃，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至1Mpa，反应15小时，确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余＜1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂(-0.1MPa,90℃)，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷115g，收率89％，含量92％。
实施例4
向高压反应釜中加入水1200mL，开启搅拌，加入浓度为40％的甲酰胺220g(2mol)，搅拌10min后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷130g(1mol)，再加入铑碳催化剂7g，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温20h，中控原料＜2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮169g，收率84.5％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),6.31(s,1H),3.75(s,3H),3.29-3.25(m,4H),2.44-2.41(m,4H)。
实施例5
向高压反应釜中加入水1200mL，开启搅拌，加入浓度为40％的甲酰胺220g(2mol)，搅拌10min后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷130g(1mol)，再加入乙酰丙酮三苯基膦羰基铑7g，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温20h，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮干品148g，收率74％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),6.31(s,1H),3.75(s,3H),3.29-3.25(m,4H),2.44-2.41(m,4H)。
实施例6
向2000L四口瓶中加入水720g，搅拌下加热至40℃左右。把氢氧化钡300g投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮100g，加热回流反应45小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，当真空达到-0.1Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯400g，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸83.8g，收率96％，滤液为甲苯套用至脱水步骤(可套用3次，3次后装桶保存，待重新蒸馏后再继续套用)。
实施例7
向1000L四口瓶内加入甲醇320mL，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸87g(0.5mol)，搅拌10分钟；缓慢滴加二氯亚砜(0.6mol)，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至回流反应10小时，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；开启真空至-0.08Mpa，40-60℃脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；向四口瓶内加入环己烷400ml，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，停止。打开冷却水降温至30℃以下，过滤，滤液回用至环己烷带甲醇工序，固体称重，得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯89g，收率94.6％。
实施例8
在反应瓶中加入水3000mL，加入吐温30mL，再加入丙烯酸36g(0.5mol)，最后加入人多巴胺-β羟化酶(1g)，36℃反应1h。反应结束后，旋干水，加入乙醇3000mL，再加入浓度为40％甲酰胺水溶液56g(0.5mol)，回流反应1h。反应结束后，旋干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，加饱和食盐水萃取，浓缩有机相，柱层析得到噁唑乙酸62g，收率为88％。
实施例9
向3000ml四口瓶内加入DMF700g，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯164g，之后缓慢加入碳酸氢钠154g，加入过程中会放出大量二氧化碳，特别是前50g加入过程泡沫最明显，需要控制加入速度，(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯1230g，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加噁唑乙酸103g，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应5小时，取样监测反应进程，当原料剩余<2％时，反应结束；加入碱性沸石分子筛KF/Al2O3 150g，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出；控制釜温20～30℃并氮气保护，在此温度搅拌反应2小时，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水100g(开始20g缓慢滴加，注意釜内现象变化及温度变化)滴加结束后，搅拌15min，稳定后将剩余的水一次性加入，搅拌10min，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液480g加入后搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到4时，酸化结束，大约需要盐酸230g，当pH值稳定至3时，继续搅拌30min，之后过滤出固体产品得cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇211g；收率93.4％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.47(s,1H),7.96(d,J＝12.0Hz,1H),7.65(d,J＝12.0Hz,1H),3.71-3.70(m,1H),3.37-3.36(m,3H),1.93-1.91(m,2H),1.61-1.59(m,2H),1.19-1.17(m,4H)。
实施例10
在反应瓶中，把cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇26g(0.1mol)与三氯氧磷46g(0.3mol)加入N,N-二甲基苯胺500mL中，再加入三氯化磷2.5g，在氮气保护下，室温条件下反应1h后由于反应放热厉害温度会升至60℃，此时通过不停循环氮气通入与排放降温，10min可以使温度降至40℃，维持该温度稳定反应2h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH为中性，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到24g，收率为89％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J＝12.0Hz,1H),7.69(d,J＝12.0Hz,1H),3.71(s,1H),3.35(s,3H),1.99-1.97(m,2H),1.61-1.60(m,2H),1.14-1.11(m,4H)。
实施例11
在反应瓶中，将28g(0.1mol)与叠氮化钠13g(0.2mol)加入DMF 500mL中，升温至80℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩得到化合物24g。
实施例12
在反应瓶中，把29g(0.1mol)和水500mL加入反应瓶，再加入正三苯基膦亚铜配合物3g，最后加入丙炔酸甲酯16g(0.2mol)，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，用乙酸乙酯300mL萃取滤液三次，合并有机相后浓缩得到化合物30g，收率81％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(s,1H),7.99(d,J＝12.0Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.42-3.41(m,1H),3.35(s,3H),1.99-1.98(m,2H),1.96-1.95(m,1H),1.55-1.53(m,2H),1.15-1.13(m,4H)。
实施例13
在反应瓶中，把29g(0.1mol)加入DMF 600mL中，再加入乙二胺30mL，丙酮酸甲酯(0.5mol)，快速升温至100℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用冰乙酸调节反应液pH为6～7，再用乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到化合物28g。
实施例14
在反应瓶中，把29g(0.1mol)加入DMF 600mL中，再加入吡啶100mL，丙酮酸甲酯(0.5mol)，快速升温至100℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用冰乙酸调节反应液pH为6～7，用乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到化合物30g。
实施例15
杀虫活性测试
取2.5mL体积比为1:1的丙酮-甲醇的混合溶剂分别加入到盛有4mg所得到的
的称量瓶中，搅拌使其充分溶解，加入2.5mL含有质量分数为0.2％的吐温80的静置自来水，搅拌均匀后得到800mg/L的溶液5mL，进一步稀释得到不同浓度的溶液。采用Airbrush喷雾法喷雾。棉红蜘蛛幼虫处理后逐日观察取食和死亡情况，若试虫将药剂处理的饲料食尽，补充未处理的新鲜饲料，120h后调查存活虫数量，计算死亡率。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种新型三氮唑甲酯类化合物，其特征在于其结构式为：
2.一种权利要求1所述的新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、对氨基苯甲醚被加氢还原得到1-氨基-4-甲氧基环己烷；
B、1-氨基-4-甲氧基环己烷与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下发生成环反应得到cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；
C、cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸；
D、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸与甲醇发生酯化反应得到化合物cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯；
E、丙烯酸与甲酰胺反应得到噁唑乙酸；
F、cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯与噁唑乙酸在碳酸氢钠和KF/Al2O3作用下反应得到cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇；
G、cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与三氯氧磷发生反应得到再与叠氮化钠发生反应得到化合物
I、与丙炔酸甲酯或丙酮酸甲酯反应得到化合物
3.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：向高压釜内加入一定溶剂里，对氨基苯甲醚，雷尼镍，通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至一定温度，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至一定压力，反应一段时间后确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余＜1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为1-氨基-4-甲氧基环己烷；所述的溶剂为无水乙醇，甲醇，环己烷；所述反应温度为60～140℃；所述压力为1～2.5Mpa。
4.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌一段时间后，加入1-氨基-4-甲氧基环己烷，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃，保温一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂，铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑。
5.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：向反应瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，加入碱性化合物，搅拌溶解；加入cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，在95～100℃搅拌反应一段时间；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；(硫酸的加入量以pH值为准)搅拌10min复测pH值，稳定后向体系内加入水，再加入活性炭，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，当真空达到-0.1Mpa、釜温100℃浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸，滤液为甲苯套用至脱水步骤；所述的碱性化合物为氢氧化钡，氢氧化钙，氢氧化镁。
6.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：向反应瓶中加入甲醇，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸，再缓慢滴加二氯亚砜，滴加时间约为2～3小时；滴加过程控制釜温小于60℃，以冷凝器上可见微回流为合适。滴加完毕，升温至回流反应，取样检测；检测反应原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应；真空脱除溶剂甲醇，蒸至粘稠状，停止加热；再加入环己烷，常压回流分出体系内剩余的甲醇(分水器下层是甲醇)；当看不到有甲醇分出时，打开冷却水降温至30℃以下，过滤得cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯；所述的cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸与二氯亚砜的投料量摩尔比为1:1.2。
7.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应瓶中加入水和吐温，再加入丙烯酸，最后加入催化剂，在50℃反应一段时间；反应结束后，真空蒸除水，加入乙醇和甲酰胺，加热回流；反应结束后，旋干乙醇，加入乙酸乙酯溶解，加饱和食盐水萃取，浓缩有机相，柱层析得到噁唑乙酸；所述的催化剂为人多巴胺-β羟化酶。
8.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：向反应瓶内加入DMF，搅拌下加入cis-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸甲酯，再缓慢加入碳酸氢钠，加入过程中会放出大量二氧化碳，需要控制加入速度(当加入总碳酸氢钠量的30％左右时，可以加快加入速度，不会有泡沫逸出)，加完后搅拌30分钟；加入乙酸乙酯，放入冰水浴中，将反应液降温至0℃；开始滴加噁唑乙酸，控制温度0～5℃，滴加速度以温度来控制；滴加完毕后，0～5℃搅拌反应一段时间，取样监测反应进程，当原料剩余小于2％时，反应结束；加入KF/Al2O3，开启搅拌；并通入氮气至鼓泡器有气泡冒出；控制釜温20～30℃，在此温度搅拌反应，取样检测，原料面积百分比含量小于0.5％后停止反应；开启真空至-0.1Mpa，釜温80～90℃，减压下除净溶剂待蒸至粘稠糊状，降温至40℃后，开启氮气保护，(调整氮气压力0.02Mpa)向体系内滴加水，滴加结束后，搅拌稳定后将剩余的水一次性加入，再缓慢加入浓度为6％的NaOH溶液搅拌20min，过滤出分子筛(可重复利用)，静止分层，上层絮状物分掉弃去，下层水层保留，滴加盐酸酸化，(加酸速度需控制，过快的加入速度会使产物析出的瞬间包裹杂质而形成硬块)釜内有大量固体析出，当pH值达到3～4时，继续搅拌一段时间后过滤出固体产品cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇。
9.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤G的具体过程为：在反应瓶中，把cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与三氯氧磷加入N,N-二甲基苯胺中，再加入一定的催化剂，在氮气保护下，室温条件下反应1h后由于反应放热剧烈温度会升至60℃，此时通过不停循环氮气通入与排放降温，10min可以使温度降至40℃，维持该温度稳定反应2h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH为中性，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到再将与叠氮化钠加入DMF中，升温至80℃，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩得到化合物其中所述的催化剂为三氯化磷，cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与催化剂的摩尔投料比为1:0.2；所述的cis-3-噁唑基-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-4-醇与三氯氧磷的摩尔投料比为1:3。
10.根据权利要求2所述的一种新型三氮唑甲酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤I的具体过程为：把加入反应瓶中，水作为溶剂，再加入一定量的催化剂，向反应瓶中加入丙炔酸甲酯，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后浓缩得到化合物所述的催化剂为正三苯基膦亚铜配合物；或在反应瓶中把加入DMF中，再加入一定量的催化剂，再加入一定量的丙酮酸甲酯，升温至回流反应12h，TLC监控原料反应完全后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后浓缩得到化合物所述的催化剂为乙二胺，吡啶。
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| CN109796373A (zh) * | 2019-03-08 | 2019-05-24 | 南通江山农药化工股份有限公司 | cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸的合成方法 |
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- 2017-11-21 CN CN201711164926.4A patent/CN107827883A/zh not_active Withdrawn
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