CN111961114A

CN111961114A - 一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN111961114A
Application number: CN202010766610.8A
Authority: CN
Inventors: 张冠亚; 金昌明; 韩晓秋
Original assignee: Yangzhou Zhongbao Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yangzhou Zhongbao Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-08-03
Filing date: 2020-08-03
Publication date: 2020-11-20

Abstract

本发明公开了一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用，所述中间体的制备方法包括如下步骤：S1：将式1所示的N^α‑BOC‑N^ω‑Cbz‑L‑精氨酸与式2所示的(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶羧酸乙酯在氯甲酸异丁酯的作用下进行酰胺化反应，得到式3所示的化合物；S2：将式3所示的化合物脱去叔丁氧羰基，得到式4所示的化合物；S3：将式4所示的化合物与式5所示的3‑甲基‑8‑喹啉磺酰氯在碱性条件下进行缩合反应，得到式6所示的化合物。本发明采用苄氧羰基保护胍基，所有中间体化合物结构均未见文献报道，并且改变保护基后的关键中间体化合物6结晶易形成固体，纯度提高，易于质量控制，便于工业化生产。

Description

一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于医药有机合成领域，具体涉及一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用。

背景技术

近年来卒中发生率一直呈上升趋势，缺血性脑卒中是卒中的主要类型。目前国内市场上治疗急性缺血性脑卒中的药物大多是生物提取的生化制剂，但其易引起人体的变态反应，临床应用危险性高。阿加曲班是一种人工合成的小分子凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖体内抗凝血酶水平。

阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早合成，先被日本批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，后被美国FDA批准用以肝素诱发的血小板减少症和血栓综合征。2005年，天津药物研究院的阿加曲班注射液“达贝”获得国家食品药品监督管理局批准上市。

现有技术中阿加曲班的合成路线主要有两条，第一条路线[EP0008746；US4258192；US4201863；JP8115267]，如式a所示，原料N^G-硝基-L-精氨酸(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯反应生成N^G-硝基-N²-叔丁氧羰基-L-精氨酸(Ⅱ)，再与(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(Ⅲ)发生酰胺缩合生成化合物(Ⅳ)，在酸性条件下脱去叔丁氧羰基生成化合物(Ⅴ)，接着与3-甲基-8-喹啉磺酰氯(Ⅵ)缩合得到化合物(Ⅶ)，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班一水合物。第二条合成路线[EP0823430、CN101348463A、CN101348481A]，如式b所示，N^G-硝基-L-精氨酸(Ⅰ)先和3-甲基喹啉-8-磺酰氯(Ⅵ)为原料缩合生成化合物(Ⅸ)，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(Ⅲ)缩合生成化合物(Ⅶ)，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班一水合物。

本发明人按照美国专利US4258192的方法合成阿加曲班一水合物，发现化合物Ⅶ作为两条合成路线的关键中间体，结晶性差，不易成固体，以油状物形式存在，影响中间体储存及质量控制，得到终产品纯度只有99.38％，(参见参考实例4)，杂质较多，难以满足药品申报要求。因此，仍需开发中间体易于纯化、化学收率高、质量易于控制的阿加曲班合成新方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种阿加曲班中间体。

本发明还要解决的技术问题是提供上述阿加曲班中间体的制备方法。

本发明还要解决的技术问题是提供上述中间体在制备阿加曲班中的应用。

为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式6所示的阿加曲班中间体，

为解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种阿加曲班中间体的制备方法，包括如下步骤：

S1：将式1所示的N^α-BOC-N^ω-Cbz-L-精氨酸与式2所示的(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯在氯甲酸异丁酯的作用下进行酰胺化反应，得到式3所示的化合物；

S2：将式3所示的化合物脱去叔丁氧羰基，得到式4所示的化合物；

S3：将式4所示的化合物与式5所示的3-甲基-8-喹啉磺酰氯在碱性条件下进行缩合反应，得到式6所示的化合物；

在一些实施例中，步骤S1中，式1所述的化合物与式2所示的化合物与氯甲酸异丁酯的摩尔比为1：(0.5～1)：(1～1.2)，优选为1：0.7：1.01。

在一些实施例中，步骤S1中，反应过程中需要加入三乙胺，三乙胺的用量为0.9～1.1mol/mol式1所示的化合物，优选为1mol/mol式1所示的化合物。

在一些实施例中，步骤S1中，反应的溶剂为四氢呋喃，式1所示化合物的浓度为0.15～0.22mol/mL，优选为0.2mol/mL。

在一些实施例中，步骤S1中，其中，所述的反应的温度为室温，反应的时间根据TLC监控反应完毕来确定，优选为10～20h，更优选为16h。

在一些实施例中，步骤S1中，所述的反应为在低温下，向式1所示化合物的溶液中加入三乙胺和氯甲酸异丁酯，保持低温搅拌7～14min(优选10min)；再向其中加入式2所示的化合物，保持低温搅拌7～14min(优选10min)，在缓慢升温至室温反应，即得含有式3所示化合物的溶液；其中，所述的低温为-30～-10℃，优选为-20℃。

在一些实施例中，步骤S1中，在反应结束后，旋蒸掉溶剂，然后向其中加入乙酸乙酯，先后用5％(w/w)的碳酸氢钠溶液、10％(w/w)的柠檬酸和饱和食盐水洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液即得式3所示的化合物。

在一些实施例中，步骤S2中，所述反应的溶剂为饱和的氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢二氧六环溶液和三氟乙酸中任意一种或多种的组合；优选地，所述的溶剂为饱和的氯化氢甲醇溶液。

在一些实施例中，步骤S2中，具体为冰水浴下，将式3所示化合物的甲醇溶液加入到溶剂中，低温搅拌，再向其中加入甲基叔丁基醚溶液，有固体生成，过滤，所得滤渣即为式4所示的化合物；其中，所述的低温为-30～-10℃，优选为-20℃。

其中，化合物3的甲醇溶液中，化合物3的浓度为0.7～0.8mmol/mL，优选为0.713mmol/mL；化合物3的甲醇溶液与溶剂的体积比为1:1.5～2.5，优选为1:2；所述的搅拌的时间为2～4h，优选为3h；所述的甲基叔丁基醚溶液的体积与溶剂的体积相等。

在一些实施例中，步骤S2中，用甲基叔丁基醚对滤渣进行洗涤，以进一步纯化式4所示的化合物。

在一些实施例中，步骤S3中，调节pH的物质为三乙胺、二异丙胺、吡啶、吗啉和二异丙基乙基胺中的任意一种或多种的组合；所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环和氯仿中的任意一种或多种的组合。

在一些实施例中，步骤S3中，式4所示的化合物与式5所示的化合物的摩尔比为1:0.9～1.2，优选为1:1.02。

在一些实施例中，步骤S3中，所述的反应为在70～80℃(优选75℃)下反应4～6h，优选为TLC跟踪反应，以确定反应完全。

在一些实施例中，步骤S3中，先将式4所示的化合物在低温下加入到溶剂中，再加入调节pH的物质调节碱性，然后向体系中加入式5所示的化合物，升温反应。

其中，所述的低温为-5～5℃，优选为0℃。

其中，所述的调节pH的物质与式4所示化合物的摩尔比为3.1～2.7:1，优选为3:1。

在一些实施例中，步骤S3中，反应结束后，收集反应液，用水将反应液洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂再用30％(v/v)乙腈水溶液结晶，即得到式6所示的化合物。

为解决上述第三个技术问题，本发明公开了式6所示的阿加曲班中间体在制备阿加曲班中的应用也在本发明的保护范围之内，包括如下步骤：

S4：将式6所示的化合物水解，得到式7所示的化合物；

S5：将式7所示的化合物还原，得到阿加曲班；

在一些实施例中，步骤S4中，所述的水解反应为在碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中任意一种或两种组合物的作用下进行；优选地，所述的水解反应为在氢氧化钠的作用下进行。

在一些实施例中，步骤S4中，式6所示的化合物与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐的摩尔比为1:40～48，优选为1:45.24。

在一些实施例中，步骤S4中，所述的水解为在室温下反应1.5～2.5h。

在一些实施例中，步骤S4具体为将式6所示的化合物、无水乙醇和氢氧化钠水溶液混合，搅拌均匀，反应；其中，式6所示的化合物与无水乙醇的用量比为0.12～0.15mmol/mL，优选为0.1473mmol/mL；所述的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的浓度为2M。

在一些实施例中，步骤S4中，反应结束后，待反应液降温至10～20℃，滴加盐酸调节体系pH值为中性，减压浓缩至乙醇蒸完，剩余液再降温至10～20℃，滴加氢氧化钠水溶液调节体系pH＝13～13.5，搅拌使之完全溶解，用乙酸乙酯萃取。收集水相，向体系补加二氯甲烷/乙醇混合液，降温至10～20℃，搅拌下滴加盐酸调节水相pH≈3，静置后分层，水相再用二氯甲烷/乙醇混合液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。然后向有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷/乙醇混合液洗涤，滤液减压浓缩至小体积，然后室温下搅拌析晶，过滤，收集滤饼，干燥即得。

在一些实施例中，步骤S5中，所述的还原为在钯碳和氧化铂中任意一种或两种组合催化剂的作用下进行氢化还原的；其中，所述的催化剂优选为钯碳，进一步优选为10％(w/w)的钯碳。

在一些实施例中，步骤S5中，所述的催化剂与式7所示化合物的质量比为1:4～6，优选为1:5。

在一些实施例中，步骤S5中，还原反应的溶剂为无水乙醇和冰乙酸的组合物，两者的体积比为2～3:1，优选为2.5:1；式7所示化合物的浓度为0.07～0.09mmol/mL，优选为0.078mmol/mL。

在一些实施例中，步骤S5中，所述的还原反应为在4～6MPa的氢气作用下，于75～85℃反应5～8h，优选为6h，更优选TLC监控反应是否完全结束。

在一些实施例中，步骤S5中，在反应结束后，将反应液过滤，以去除催化剂，将滤液用乙醇洗涤，浓缩至干，再向其中加入二氯甲烷溶剂，调节pH为7左右，搅拌，分层，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后向有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤；40℃减压浓缩至干，剩余物加入乙酸乙酯，充分搅拌分散，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，干燥，即得。

在一些实施例中，上述制备阿加曲班的方法还包括如下步骤：将阿加曲班在乙醇水条件下结晶形成阿加曲班一水合物。

在一些实施例中，具体步骤为将阿加曲班加入到乙醇水溶液中，搅拌，升温至回流，使之溶解，再加入活性炭，保温回流，趁热过滤，将滤液再升温至回流溶清，缓慢冷却至室温析晶，过滤，所得滤饼即为阿加曲班一水合物。

其中，所述的乙醇水溶液优选为10％(v/v)的乙醇水溶液。

其中，阿加曲班的浓度为0.01～0.02g/mL，优选为0.0187g/mL。

其中，活性炭与阿加曲班的质量比为1:4～6，优选为1:5。

上述方法制备得到的式3((2R,4R)-1-(N^ω-苄氧羰基-N²-叔丁氧基羰基-L-精氨基)-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯)、式4((2R,4R)-1-(N^ω-苄氧羰基-L-精氨基)-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯)、式6((2R,4R)-1-[N^ω-苄氧羰基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯)和式7((2R,4R)-1-[N^ω-苄氧羰基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸)中任意一个化学式所示的化合物也在本发明的保护范围之内。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：

本发明通过胍基保护基的改变，将硝基保护基改为苄氧羰基保护基，提供了一种新的制备阿加曲班的方法。与现有技术相比，该方法通过化合物6(替代现有技术中的中间体Ⅶ)作为关键中间体，其可结晶形成固体，能有效解决现有技术中中间体VII结晶性差，不易成固体的问题；同时，本发明不仅所得产品纯度提高，还适用于中间体质量控制，便于工业化生产。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。

图1为化合物6差示扫描量热法(DSC)图。

图2为化合物6热重分析(TGA)图。

图3为阿加曲班的质谱(MS)图。

图4为阿加曲班氢谱(H-NMR)图。

具体实施方式

实施例1：化合物3的合成

在-20℃下，向含有36.2g(88.6mmol)化合物1的无水四氢呋喃(450m1)溶液中加入9.0g(88.9mmol)三乙胺和12.2g(89.3mmol)氯甲酸异丁酯，保持-20℃转速300rpm下搅拌10分钟后，向其中加入10.6g(62.0mmol)化合物2，-20℃继续搅拌10分钟后，在1h内升至室温反应16h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监控反应完毕，旋蒸掉溶剂四氢呋喃，然后向其中加入乙酸乙酯，先后用5％(w/w)的碳酸氢钠溶液、10％(w/w)的柠檬酸和饱和食盐水洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得到44.1g化合物3，收率：88.7％，纯度：98.3％。

化合物3的质谱核磁数据为：ESI-MS(m/z):562.3[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(s,1H),7.38(s,1H),7.33(m,4H),7.32(dd,1H),5.05(s,2H),4.46(m,1H),4.15(m,3H),3.5(m,2H),3.34(m,2H),2.46(s,1H),2.05(s,1H),2.01(m,2H),1.72(m,4H),1.62(m,3H),1.42(s,9H),1.23(t,3H),0.88(d,3H).

实施例2：化合物4的合成

冰水浴下，向含有40g(71.3mmol)化合物3的甲醇溶液(100m1)中加入200mL 4mol/L的氯化氢甲醇溶液，控制内温低于20℃，转速300rpm搅拌3小时后，加入10％的氢氧化钠水溶液35mL，然后加入200mL的甲基叔丁基醚，有固体生成，继续搅拌半小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤干燥得27.9g化合物4，收率：85.2％，纯度：97.4％。

化合物4的质谱核磁数据为：ESI-MS(m/z):462.3[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05(s,2H),7.40(s,1H),7.34(m,4H),7.32(dd,1H),5.04(s,2H),4.46(m,1H),4.14(m,3H),3.42(m,4H),2.44(s,1H),2.08(s,1H),2.03(m,2H),1.74(m,4H),1.64(m,3H),1.22(t,3H),0.86(d,3H).

实施例3：化合物6的合成

在0℃下，向含有27.4g(59.5mmol)化合物4的二氯甲烷(200m1)溶液中加入18.5g(183mmol)三乙胺，然后向其中加入14.7g(60.8mmol)化合物5，升温至75℃反应5小时以上，TLC跟踪至反应完全。

反应液用水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂再用30％(v/v)乙腈水溶液结晶得到34.4g化合物6，收率：86.7％，纯度：98.8％。从图1和图2可以看出，化合物6为较好的固体。

化合物6的质谱核磁数据为：ESI-MS(m/z):667.3[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.92(d,1H),8.48(s,1H),8.20(m,3H),7.70(m,1H),7.33(m,4H),7.32(m,2H),5.02(s,2H),4.78(s,1H),4.58(s,1H),4.35(s,1H),4.05(m,1H),3.92(m,1H),3.69(m,1H),3.03(d,3H),2.54(m,3H),2.17(m,1H),1.96(m,1H),1.52(m,4H),1.15(m,6H),0.78(m,3H).

m.p.＝108-110℃.

实施例4：化合物7的合成

将29.5g(44.2mmol)化合物6、300mL无水乙醇、2M氢氧化钠水溶液加入到反应瓶，搅拌，使之溶清，常温反应2±0.5h。

TLC反应完毕后，降温至15±5℃，滴加1M盐酸调节体系pH值为中性，45℃减压浓缩至乙醇蒸完，剩余液再降温至15±5℃，滴加1M氢氧化钠水溶液调节体系pH＝13～13.5，搅拌使之完全溶解，用乙酸乙酯萃取。收集水相，向体系补加100mL二氯甲烷/乙醇(w/w＝1:0.3)混合液，降温至15±5℃，转速300rpm搅拌下滴加1M盐酸调节水相pH≈3，静置后分层，水相再用二氯甲烷/乙醇(w/w＝1:0.3)混合液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。然后向有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷/乙醇(w/w＝1:0.3)混合液洗涤，滤液减压浓缩至小体积，然后室温下搅拌析晶，过滤，收集滤饼，真空干燥得24.6g化合物7，收率：87.1％，纯度：98.5％。

化合物7的质谱核磁数据为：ESI-MS(m/z):639.3[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:12.80(s,1H),8.92(d,1H),8.46(s,1H),8.18(m,3H),7.68(m,1H),7.33(m,4H),7.32(m,1H),7.30(dd,1H),5.03(s,2H),4.73(s,1H),4.31(m,1H),3.70(m,1H),3.05(d,3H),2.53(m,3H),2.20(m,1H),1.94(m,1H),1.41(m,8H),0.99(m,1H),0.77(m,3H).

实施例5：阿加曲班的合成

将14.0g(21.9mmol)化合物7、200mL无水乙醇、80mL冰乙酸与2.8g 10％(w/w)钯碳加入高压加氢反应釜，通入氢气，控制压力5±0.5MPa，温度80℃反应6h。

TLC监控反应完毕后，过滤除去钯碳，适量无水乙醇洗涤，减压浓缩至干。剩余物加二氯甲烷溶解，5％(w/w)碳酸氢钠水溶液调节体系pH≈7，转速300rpm下搅拌5min，静置后分层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后向有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤。40℃减压浓缩至干，剩余物加入乙酸乙酯，充分搅拌分散，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，80℃真空干燥4h，得阿加曲班粗品9.6g。收率：86.3％，纯度：98.90％，其核磁图见图3和图4。

实施例6：阿加曲班一水合物的合成

将500mL 10％(v/v)乙醇水溶液与9.35g阿加曲班粗品加入反应瓶，转速300rpm搅拌，升温至回流，使之溶解，加入1.87g活性炭，保温回流1h，趁热过滤，适量10％(v/v)乙醇水溶液洗涤反应瓶，洗液一并过滤。将滤液再升温至回流溶清。然后缓慢冷却至室温析晶，过滤，滤饼用适量10％(v/v)乙醇水溶液洗涤。滤饼真空干燥得阿加曲班一水合物7.8g，收率：81.2％，纯度：99.84％，21位R/S异构体比例：64.5:35.5。

化合物阿加曲班一水合物的质谱核磁数据为：ESI-MS(m/z):509.2[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:12.80(s,1H),8.25(s,1H),7.61(m,1H),7.34(m,4H),7.05(d,1H),6.47(m,1H),6.01(m,1H),4.13(m,4H),2.81(m,4H),2.34(m,1H),1.96(m,2H),1.44(m,7H),1.06(m,2H),0.99(m,3H),0.83(m,3H).

m.p.＝176-180℃.

参考实例1：化合物Ⅶ的合成

在0℃下，向含有25g(67.3mmol)化合物Ⅴ的二氯甲烷(200mL)溶液中加入20.4g(202mmol)三乙胺，然后向其中加入16.6g(68.6mmol)化合物Ⅵ，升温至75℃反应5小时以上，TLC跟踪至反应完全。

反应液用水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到25.34g化合物Ⅶ，直接用作下一步，收率：79.7％，纯度：96.6％。

参考实例2：化合物Ⅷ的合成

将25.55g(44.1mmol)中间体Ⅶ、300mL无水乙醇、100mL 2M氢氧化钠水溶液加入到反应釜，搅拌，使之溶清，常温25℃反应2h。

反应完毕后，降温至15℃以下，滴加1M盐酸调节体系pH值为中性，45℃减压浓缩至乙醇蒸完，剩余液再降温至15℃，滴加1M氢氧化钠水溶液调节体系pH＝13～13.5,搅拌，使之完全溶解，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。收集水相，向体系补加150mL二氯甲烷/乙醇(w/w＝1:0.3)混合液，降温至15℃以下，搅拌下滴加1M盐酸调节水相pH≈3，静置后分层，水相再用二氯甲烷/乙醇(w/w＝1:0.3)混合液萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(120mL×2)。然后向有机相中加入无水硫酸镁，搅拌干燥1h，过滤，滤饼用少量二氯甲烷/乙醇(w/w＝1:0.3)混合液洗涤，滤液40℃减压浓缩至≈6L，然后室温下搅拌析晶4h，过滤，收集滤饼，40℃真空干燥4h得14.05g中间体Ⅷ，收率：57.8％，纯度：96.82％。

参考实例3：阿加曲班的合成

将14.0g(25.5mmol)化合物Ⅷ、200mL无水乙醇、80mL冰乙酸与2.8g 10％(w/w)钯碳加入高压加氢反应釜，通入氢气，控制压力5±0.5MPa，温度80℃反应6h。

TLC监控反应完毕后，过滤除去钯碳，适量无水乙醇洗涤，减压浓缩至干。剩余物加二氯甲烷溶解，5％(w/w)碳酸氢钠水溶液调节体系pH≈7，转速300rpm下搅拌5min，静置后分层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后向有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤。40℃减压浓缩至干，剩余物加入乙酸乙酯，充分搅拌分散，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，80℃真空干燥4h，得10.68g阿加曲班，收率：82.6％，纯度：97.76％。

参考实例4：阿加曲班一水合物的合成

将500mL 10％(v/v)乙醇水溶液与10.0g阿加曲班粗品加入反应瓶，转速300rpm搅拌，升温至回流，使之溶解，加入2.0g活性炭，保温回流1h，趁热过滤，适量10％(v/v)乙醇水溶液洗涤反应瓶，洗液一并过滤。将滤液再升温至回流溶清。然后缓慢冷却至室温析晶，过滤，滤饼用适量10％(v/v)乙醇水溶液洗涤。滤饼真空干燥得8.37g阿加曲班一水合物，收率：80.8％，纯度：99.38％。

本发明提供了一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims

1.一种如式6所示的阿加曲班中间体，

2.一种阿加曲班中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述反应的溶剂为饱和的氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢二氧六环溶液和三氟乙酸中任意一种或多种的组合。

4.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，调节pH的物质为三乙胺、二异丙胺、吡啶、吗啉和二异丙基乙基胺中的任意一种或多种的组合。

5.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环和氯仿中的任意一种或多种的组合。

6.式6所示的阿加曲班中间体在制备阿加曲班中的应用，其特征在于，包括如下步骤：

S4：将式6所示的化合物水解，得到式7所示的化合物；

S5：将式7所示的化合物还原，得到阿加曲班；

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，步骤S4中，所述的水解反应为在碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中任意一种或两种组合物的作用下进行。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，步骤S5中，所述的还原为在钯碳和氧化铂中任意一种或两种组合催化剂的作用下进行氢化还原的。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，还包括如下步骤：将阿加曲班在乙醇水条件下结晶形成阿加曲班一水合物。

10.权利要求1所述方法或权利要求6所述应用制备得到的式3、式4、式6和式7中任意一个化学式所示的化合物。