CN109912570A

CN109912570A - 一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法

Info

Publication number: CN109912570A
Application number: CN201910271811.8A
Authority: CN
Inventors: 王悦伟; 习朋彦; 汪洋; 贾宪勇; 赵钊
Original assignee: TIANJIN MEDICINE RESEARCH INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TIANJIN MEDICINE RESEARCH INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2019-04-04
Filing date: 2019-04-04
Publication date: 2019-06-21

Abstract

本发明涉及一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，在无水环境下，以氯仿、催化剂、缚酸剂、N‑Boc‑N'‑硝基‑L‑精氨酸、(2R，4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯、3‑甲基‑8‑喹啉磺酰氯为底物制备(2R，4R)‑1‑[N^G‑硝基‑N²‑(3‑甲基‑8‑喹啉磺酰基)‑L‑精氨酰]‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯。本发明的有益效果是：该生产过程消除了水分苛刻的条件，避免了零批号的出现，而且反应简化成一步反应操作，后处理过程简便，易操作，溶剂易回收利用，温度的降低使反应过程温和，HPLC纯度提高了14％，收率提高了13％，更利用工业化的实现。

Description

一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法

技术领域

本发明属于化学工程合成技术领域，尤其是涉及一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法。

背景技术

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物(US 4101653)。阿加曲班的化学名称为：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，结构式如下。

1978年日本Mitsubishi化学公司(JP 61-48829)首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗HIT病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征(acllte coronary syndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纤溶药物在心肌缺血(心绞痛、心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。

阿加曲班的制备方法，目前文献(EP 823430)报道的用于工业生产的合成路线为硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，经过水解、氢化、水合得到阿加曲班，酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基 -N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯这一中间体在其中起到关键的作用。

阿加曲班中间体酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基) -L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是阿加曲班合成过程中不可跨越的中间体，而且在该步骤中价格昂贵的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的引入也使该酰胺化物中间体对整个合成过程起着至关重要的作用。

目前中间体酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L- 精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的工业生产过程为两步反应，反应过程如下述反应式所示：第一步反应，以四氢呋喃为溶剂硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯进行羧和反应，反应完毕后处理得到羧合物；第二步反应，以四氢呋喃为溶剂，羧合物在三乙胺催化的条件下，经过三氯氧磷脱水，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化得到目标产物酰胺化物(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反应式如下。

该生产过程为两步反应，而且使用三氯氧磷作为脱水剂，反应过程为严格无水过程，对水分的要求十分苛刻，工业生产过程溶剂除水过程较为复杂，成本高，操作复杂，而且水分会导致反应失败，出现零批号，而且反应本身由于水分的要求苛刻，使得反应收率，含量较低，导致工业生产不能大规模进行。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法。

本发明采用的技术方案是：一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：在无水环境下，以氯仿为溶剂、CDMT为催化剂、NMM为缚酸剂、N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸为反应主要原料、(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、 3-甲基-8-喹啉磺酰氯为反应物制备(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

具体步骤为：

步骤一将溶剂氯仿、催化剂CDMT、缚酸剂NMM，加入反应釜中，投入N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸，降温溶解后加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，搅拌至反应完毕；

步骤二加入3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温保温至反应完毕；

步骤三加入10％的小苏打溶液中和，分层后，取氯仿层减压浓缩得到白色固体产物即为(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4- 甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

优选地，催化剂采用CDMT，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比为 1:0.1～0.2。

优选地，缚酸剂采用NMM，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比为 1:2～3。

优选地，3-甲基-8-喹啉磺酰氯，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比为1:1.5～2。

优选地，步骤一的反应温度为-30～50℃。

优选地，步骤一保温搅拌，时长为1-3h。

优选地，步骤二室温保温反应时长为2-3h。

本发明具有的优点和积极效果是：该生产过程消除了水分苛刻的条件，避免了零批号的出现，而且反应简化成一步反应操作，后处理过程简便，易操作，溶剂易回收利用，温度的降低使反应过程温和，HPLC纯度提高了14％，收率提高了13％，更利用工业化的实现。

具体实施方式

下面对本发明的一个实施例做出说明。

本发明涉及一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，在无水环境下，以氯仿为溶剂、CDMT为催化剂、NMM为缚酸剂、N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸为反应主要原料、(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、3-甲基-8-喹啉磺酰氯为反应物制备(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2- 哌啶甲酸乙酯。这种制备方式能够实现无水过程，与不需要提供脱水剂，避免了高成本，操作复杂的除水过程。具体制备步骤如下：

步骤一将溶剂氯仿、催化剂CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)、缚酸剂NMM(N-甲基吗啉)加入反应釜中，投入N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸，降温至 -30～-50℃，搅拌使之充分溶解后，加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯保温搅拌1-3h，采用TLC检测反应完毕；其中，N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸主原料添加比例与各物质相比，CDMT重量配比为1:0.1～0.2，NMM重量配比为1:2～3；其中(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯可以任意比例添加，当N-Boc-N'-硝基-L- 精氨酸主原料与其重量配比为1:0.5-10的范围内，其制备过程更符合工业生产的需要，避免影响反应效率也避免造成浪费，重量配比为优选为1:1-2；

步骤二加入3-甲基-8-喹啉磺酰氯，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，其重量配比为1:1.5～2，室温保温2-3h，采用TLC检测反应完毕；

步骤三加入10％的小苏打溶液中和，分层干燥后，取氯仿层减压浓缩得到白色固体产物即为(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

该生产过程消除了水分苛刻的条件，避免了零批号的出现，也不需要使用除水剂，大大简化了生产过程，也降低了生产成本；并且反应简化成一步反应操作，后处理过程简便，易操作，其中使用的溶剂也易回收利用，方便产物的提纯；温度的降低使反应过程温和，经过大量实验证明，通过本制备方案，经过高效液相色谱(HPLC)检测，产物纯度提高了14％，收率提高了13％，更符合工业化生产的需求。下面通过几个实施例对本方案中(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基 -8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成做出进一步说明。

实施例1：

将35kg氯仿，加入50L反应釜中，投入0.2kg CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5- 三嗪)、4kg NMM(N-甲基吗啉)加入反应釜中，投入2kg N-Boc-N'-硝基-L- 精氨酸，降温至-30℃，搅拌使之充分溶解后，加入3kg(2R，4R)-4-甲基-2- 哌啶甲酸乙酯保温搅拌2小时，TLC检测反应完毕，加入3kg 3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温保温3小时，TLC检测反应完毕，加入10％的小苏打溶液中和，分层，干燥，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物，含量94.5％，收率87.5％。

实施例2：

将60kg氯仿，加入50L反应釜中，投入0.4kg CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5- 三嗪)、6kg NMM(N-甲基吗啉)加入反应釜中，投入2kg N-Boc-N'-硝基-L- 精氨酸，降温至-35℃，搅拌使之充分溶解后，加入4kg(2R，4R)-4-甲基-2- 哌啶甲酸乙酯保温搅拌2小时，TLC检测反应完毕，加入4kg 3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温保温3小时，TLC检测反应完毕，加入10％的小苏打溶液中和，分层，干燥，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物，含量95.0％，收率86.7％。

实施例3：

将45kg氯仿，加入50L反应釜中，投入0.3kg CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5- 三嗪)、5kg NMM(N-甲基吗啉)加入反应釜中，投入2kg N-Boc-N'-硝基-L- 精氨酸，降温至-40℃，搅拌使之充分溶解后，加入3.5kg(2R，4R)-4-甲基-2- 哌啶甲酸乙酯保温搅拌2小时，TLC检测反应完毕，加入3.5kg 3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温保温3小时，TLC检测反应完毕，加入10％的小苏打溶液中和，分层，干燥，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物，含量95.6％，收率87.0％。

实施例4：

将50kg氯仿，加入50L反应釜中，投入0.2kg CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5- 三嗪)、6kg NMM(N-甲基吗啉)加入反应釜中，投入2kg N-Boc-N'-硝基-L- 精氨酸，降温至-40℃，搅拌使之充分溶解后，加入3kg(2R，4R)-4-甲基-2- 哌啶甲酸乙酯保温搅拌2小时，TLC检测反应完毕，加入4kg 3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温保温3小时，TLC检测反应完毕，加入10％的小苏打溶液中和，分层，干燥，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物，含量95.0％，收率86.4％。

对比例1：原工艺

将5kg无水碳酸钠加入100L反应釜中，加水20kg溶清，加入2kg N^G-硝基-L-精氨酸,搅拌加热至60℃左右溶清，降温至25℃，滴加3kg 3-甲基-8-喹啉磺酰氯和40kg四氢呋喃配置成的溶液，15分钟加完，室温反应5小时，反应完毕蒸去四氢呋喃，冷却水液用氯仿40kg洗涤，水相加入50kg四氢呋喃后，用稀盐酸调节pH，分层，四氢呋喃层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到羧合物2kg。

将35kg四氢呋喃，加入50L反应釜中，投入2kg N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基) -N^G-硝基-L-精氨酸，升温回流溶清后，降温至-30℃，保持此温度下加入2kg三氯氧磷，保温搅拌2小时，TLC检测，原料点消失，然后保持此温度下加入1.5kg (2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，保温搅拌2小时，TLC检测反应完全，加入饱和盐水分层，有机相减压浓缩至油状，加入饱和NaHCO₃溶液以及35kg二氯甲烷，分层，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到黄色油状产物，含量81.5％，收率72.6％。

表1

如表1所示，比对实施例1-4和对比例1的实验结果能够看出，使用本方案制备(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2- 哌啶甲酸乙酯，明显提高了其在制备产物中的含量，并且其收率也得到明显提高。

以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims

1.一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：在无水环境下，以氯仿为溶剂、CDMT为催化剂、NMM为缚酸剂、N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸为反应主要原料、(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、3-甲基-8-喹啉磺酰氯为反应物制备(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：

步骤二加入3-甲基-8-喹啉磺酰氯，室温保温至反应完毕；

步骤三加入10％的小苏打溶液中和，分层后，取氯仿层减压浓缩得到白色固体产物即为(2R，4R)-1-[N^G-硝基-N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：所述催化剂采用CDMT，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比为1:0.1～0.2。

4.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂采用NMM，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比为1:2～3。

5.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：3-甲基-8-喹啉磺酰氯，与N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸相比，重量配比为1:1.5～2。

6.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：所述步骤一的反应温度为-30～50℃。

7.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：所述步骤一保温搅拌，时长为1-3h。

8.根据权利要求2所述的阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，其特征在于：所述步骤二室温保温反应时长为2-3h。