CN107089929A - 反式‑（4‑氰甲基）环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

反式‑（4‑氰甲基）环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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陈丽
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Abstract

本发明涉及一种反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以反式‑4‑氨基环己基乙酸为起始原料，进行氨基保护，得到式(V)化合物；将式(V)化合物羧基酰胺化，得到式(VI)化合物；将式(VI)化合物脱水消除，得到式(I)化合物，即反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的制备方法，革除了现有文献报道的易燃易爆和剧毒试剂，如硼氢化钠、甲烷磺酰氯和氰化钠等；并且具有操作简单、工艺路线短、收率高等优点，适合应用于工业化生产。

Description

反式-(4-氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种反式-(4-氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
式(I)所示反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯是合成药物的重要中间体，通过其合成的药物广泛应用于抗感染、血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗。
文献WO2011157397、EP2527344、EP2397482、WO2012160030，Journal ofMedicinal Chemistry,2013,56(11):4764-4785、WO2013007768和WO2013017461分别报道了制备式(I)所示化合物的技术方案。上述技术方案均以反式-4-氨基环己基甲酸为起始原料，先后经氨基保护、羧基还原、甲烷磺酰基活化羟基和氰化钠取代等步骤，最后制得反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
上述技术方案存在着一些缺陷：在式(II)化合物转化为式(III)化合物的过程中需要使用硼氢化钠还原，硼氢化钠易燃易爆，反应剧烈，不易控制；在式(III)化合物转化为式(IV)化合物的过程中需要使用国家管制的剧毒化学品甲烷磺酰氯；在式(IV)化合物转化为式(I)化合物的反应中需要使用国家管制的剧毒化学品氰化钠。由于上述技术方案需要使用易燃易爆、剧毒化学品原料，限制了式(I)化合物在工业上的大规模制备。因此，发明一种安全、有效、可靠的方法制备式(I)化合物，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，解决现有技术制备反式-(4-氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的技术缺陷，提供一种成本低、操作安全、收率较高的制备反式-(4-氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的新方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，该方法以反式-4-氨基环己基乙酸为起始原料，依次经氨基保护、羧基酰胺化和脱水消除等步骤，最后制得反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯，其合成路线如下：
；制备方法包括如下步骤：S1：将反式-4-氨基环己基乙酸进行氨基保护，得到式(V)化合物；S2：将式(V)化合物羧基酰胺化，得到式(VI)化合物；S3：将式(VI)化合物脱水消除，得到式(I)化合物，即反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
在本发明的进一步实施方式中，S1中，氨基保护是将Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)与反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯反应，生成式(V)化合物。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，羧基酰胺化具体包括：在有机溶剂中，先用活化剂与式(V)化合物中的羧基反应，形成活性中间体；然后将活性中间体与活性氨反应，得到式(VI)化合物。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，活化剂选自羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二环己基碳二亚胺、Boc酸酐、氯化亚砜和1-羟基苯并三唑中的一种或多种。需要说明的是，考虑到成本和使用效果，活化剂优选羰基二咪唑或Boc酸酐；活性剂的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的1.0～2.0倍。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，活性氨选自氨气、氨水、氯化铵、硝酸铵和硫酸铵中的一种或多种。需要说明的是，考虑到成本和使用效果，活性氨优选氨水；活性氨的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的1.0～5.0倍。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。需要说明的是，根据多次实验结果，在二氧六环和四氢呋喃中反应效果更好，因此，有机溶剂优选二氧六环或四氢呋喃；有机溶剂的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的3.0～9.0倍。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～40℃，反应的时间为1～24h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～24h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。
在本发明的进一步实施方式中，S3中，脱水消除具体包括：在有机溶剂中，将式(VI)化合物与脱水剂反应，酰胺脱水缩合形成氰基，得到式(I)化合物。
在本发明的进一步实施方式中，S3中，脱水剂选自三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、乙酸酐、三氯氧磷和五氧化二磷中的一种或多种；有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮和吡啶中的一种或多种。需要说明的是，考虑到成本和使用效果，脱水剂优选三氟乙酸酐或三氯氧磷；根据多次实验结果，在N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氢呋喃中反应效果更好，因此，有机优选N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃；活性剂的用量优选为式(VI)化合物的摩尔数的1.0～3.0倍；有机溶剂的用量优选为式(VI)化合物的摩尔数的3.0～10.0倍。
在本发明的进一步实施方式中，S3中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～40℃，反应的时间为1～10h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～10h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。
本发明所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：本发明革除了现有文献报道的易燃易爆和剧毒试剂，如硼氢化钠、甲烷磺酰氯和氰化钠等；另外，本发明的技术方案，具有操作简单、工艺路线短、收率高等优点，适合应用于工业化生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。实施例中的室温指15～30℃。
实施例1
将Boc酸酐与反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯反应，进行氨基保护，生成式(V)化合物。将式(V)化合物(25.7g，0.10mol)溶于四氢呋喃150mL中，室温下加入羰基二咪唑(21.1g，0.13mol)，搅拌3h，再缓慢滴入浓氨水(30mL)，搅拌3h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物以乙酸乙酯(200mL)溶解，然后用水(100mL×2)洗，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(VI)化合物。产率为92％。
将式(VI)化合物(25.6g，0.10mol)溶于四氢呋喃200mL中，冷却至0℃，加入三乙胺(70mL，0.50mol)，搅拌10min，然后缓慢滴入三氟乙酸酐(35mL，0.25mol)，保温搅拌3h，加入适量氯化铵水溶液猝灭反应，加入乙酸乙酯(200mL×2)进行萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得白色式(I)化合物固体。产率为93％。
实施例2
将Boc酸酐与反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯反应，进行氨基保护，生成式(V)化合物。将式(V)化合物(25.7g，0.10mol)溶于二氧六环150mL中，室温下加入羰基二咪唑(21.1g，0.13mol)，搅拌2h，再缓慢滴入浓氨水(30mL)，搅拌3h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物以乙酸乙酯(200mL)溶解，然后用水(100mL×2)洗，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(VI)化合物。产率为90％。
将式(VI)化合物(25.6g，0.10mol)溶于二氯甲烷200mL中，冷却至0℃，加入三乙胺(70mL，0.50mol)，搅拌10min，然后缓慢滴入三氟乙酸酐(35mL，0.25mol)，保温搅拌3h。反应结束后，有机相先后经稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得白色式(I)化合物固体。产率为92％。
实施例3
将Boc酸酐与反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯反应，进行氨基保护，生成式(V)化合物。将式(V)化合物(25.7g，0.10mol)溶于四氢呋喃150mL中，室温下加入Boc酸酐(26.2g，0.12mol)、吡啶(10mL，0.124mol)，搅拌3h，然后缓慢滴入浓氨水(30mL)，搅拌3h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物以乙酸乙酯(200mL)溶解，然后用水(100mL×2)洗，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(VI)化合物。产率为93％。
将式(VI)化合物(25.6g，0.10mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，加入吡啶(40mL，0.50mol)，室温搅拌10min，然后缓慢滴入三氯氧磷(19mL，0.20mol)，搅拌1h。反应结束后，搅拌下将反应液倾入冰水(300g)中，加入二氯甲烷(200mL×2)进行萃取，合并有机相，有机相经稀盐酸稀，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得白色式(I)化合物固体。产率为93％。
实施例4
将Boc酸酐与反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯反应，进行氨基保护，生成式(V)化合物。将式(V)化合物(25.7g，0.10mol)溶于二氧六环150mL中，室温下加入Boc酸酐(26.2g，0.12mol)、吡啶(10mL，0.124mol)，搅拌3h，然后缓慢滴入浓氨水(30mL)，搅拌3h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物以乙酸乙酯(200mL)溶解，然后用水(100mL×2)洗，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(VI)化合物。产率为92％。
将式(VI)化合物(25.6g，0.10mol)溶于吡啶(200mL)中，然后缓慢滴入三氯氧磷(19mL，0.20mol)，搅拌1h。反应结束后，搅拌下将反应液倾入冰水(300g)中，加入二氯甲烷(200mL×2)进行萃取，合并有机相，有机相经稀盐酸稀，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得白色式(I)化合物固体。产率为94％。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对步骤、数字表达式和数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (10)

1.一种反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
合成路线如下：
；
所述制备方法包括如下步骤：
S1：将反式-4-氨基环己基乙酸进行氨基保护，得到式(V)化合物；
S2：将式(V)化合物羧基酰胺化，得到式(VI)化合物；
S3：将式(VI)化合物脱水消除，得到式(I)化合物，即反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S1中，所述氨基保护是将Boc酸酐与反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯反应，生成式(V)化合物。
3.根据权利要求1所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，
所述S2中，所述羧基酰胺化具体包括：在有机溶剂中，先用活化剂与式(V)化合物中的羧基反应，形成活性中间体；然后将所述活性中间体与活性氨反应，得到式(VI)化合物。
4.根据权利要求3所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S2中，所述活化剂选自羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二环己基碳二亚胺、Boc酸酐、氯化亚砜和1-羟基苯并三唑中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S2中，所述活性氨选自氨气、氨水、氯化铵、硝酸铵和硫酸铵中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S2中，所述有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S2中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～40℃，反应的时间为1～24h。
8.根据权利要求1所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S3中，所述脱水消除具体包括：在有机溶剂中，将式(VI)化合物与脱水剂反应，酰胺脱水缩合形成氰基，得到式(I)化合物。
9.根据权利要求8所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S3中，所述脱水剂选自三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、乙酸酐、三氯氧磷和五氧化二磷中的一种或多种；
所述有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮和吡啶中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的反式–(4–氰甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：
所述S3中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～40℃，反应的时间为1～10h。
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