CN105949141B - 一种制备帕瑞昔布中间体的方法 - Google Patents

一种制备帕瑞昔布中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105949141B
CN105949141B CN201610353337.XA CN201610353337A CN105949141B CN 105949141 B CN105949141 B CN 105949141B CN 201610353337 A CN201610353337 A CN 201610353337A CN 105949141 B CN105949141 B CN 105949141B
Authority
CN
China
Prior art keywords
diphenyl
preparing
methyl
potassium iodide
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610353337.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105949141A (zh
Inventor
姚美艳
肖波
王晓岳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wang Xiaoyue
Xiao Bo
Yao Meiyan
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201610353337.XA priority Critical patent/CN105949141B/zh
Publication of CN105949141A publication Critical patent/CN105949141A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105949141B publication Critical patent/CN105949141B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2‑二苯基‑2‑乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑。本发明的制备帕瑞昔布中间体的方法步骤简单、收率高。

Description

一种制备帕瑞昔布中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备帕瑞昔布中间体的方法。
背景技术
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：
目前，关于帕瑞昔布(钠)的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如WO2005123701A1公开了一种帕瑞昔布的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：
上述方法中，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑生成反应步骤复杂，先经过环合步骤，然后在经过消去脱水才能得到，而环合步骤中，乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物；另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余年，如何提高中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的收率仍然是制备帕瑞昔布(钠)的关键。因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔布中间体的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的方法中的缺陷，提供一种适合条件温和、步骤简单且收率高的制备帕瑞昔布中间体的方法。
本发明的发明人意外发现，在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵进行反应，能够在温和条件下快速合成5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，并且该反应处理简单，收率也大大提高。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑。
在本发明中，各反应物的投量，特别是二乙酸碘苯和碘化钾的量能够影响反应得程度以及反应效率，优选地，1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1：3～8：0.3～0.8：0.4～0.6。当二乙酸碘苯以及碘化钾量过大时，容易产生甲基碘化的副产物，而用量过少又会使得反应程度不高。
进一步优选情况下，1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1：3～5：0.4～0.5：0.5～0.6。
在本发明中，反应温度除了会影响反应的效率，还会影响反应的方向，例如，温度过高时，反应碘化副产物会增加，优选地，所述接触反应在50～60℃进行。
本发明的方法制备的帕瑞昔布中间体，可以通过本领域常规的方法制备成帕瑞昔布，例如与氯磺酸接磺酸基，再与氨水反应生成磺酸氨，最后与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明制备帕瑞昔布中间体的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的方法，反应步骤简单，反应收率大大提高，条件温和，特别适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵23.1g(300mmol)、二乙酸碘苯16.1g(50mmol)、碘化钾8.3g(50mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，60℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑21.1g，收率为89.7％，纯度99.45％。
实施例2
一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵38.5g(500mmol)、二乙酸碘苯12.9g(40mmol)、碘化钾9.9g(60mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，50℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑21.2g，收率为90.1％，纯度99.39％。
实施例3
一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵30.8g(400mmol)、二乙酸碘苯12.9g(40mmol)、碘化钾8.3g(50mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，55℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.8g，收率为88.6％，纯度99.41％。
实施例4
一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵46.2g(600mmol)、二乙酸碘苯25.8g(80mmol)、碘化钾6.6g(40mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，50℃进行接触反应2小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.9g，收率为84.4％，纯度99.19％。
实施例5
一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵61.6g(800mmol)、二乙酸碘苯22.5g(70mmol)、碘化钾9.9g(60mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，65℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.3g，收率为82.2％，纯度99.66％。
实施例6
如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，二乙酸碘苯的使用量为3.2g(10mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑17.9g，收率为76.2％，纯度99.52％。
实施例7
如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，碘化钾的使用量为3.3g(20mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑17.5g，收率为74.4％，纯度99.26％。
实施例8
如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，碘化钾的使用量为24.9g(150mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑18.9g，收率为80.3％，纯度98.67％，其中含有碘化副产物5-碘甲基-3,4-二苯基异恶唑1.02％。
实施例9
如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，接触反应得温度为95℃，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑18.7g，收率为79.6％，纯度97.58％，其中含有碘化副产物5-碘甲基-3,4-二苯基异恶唑1.25％。
对比例1
如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，不加入二乙酸碘苯，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑9.2g，收率为39.2％，纯度99.12％。
对比例2
如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，不加入碘化钾，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑7.6g，收率为32.4％，纯度98.57％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (2)

1.一种制备帕瑞昔布中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1：3~8：0.3~0.8：0.4~0.6；所述接触反应在50~60℃进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1：3~5：0.4~0.5：0.5~0.6。
CN201610353337.XA 2016-05-25 2016-05-25 一种制备帕瑞昔布中间体的方法 Expired - Fee Related CN105949141B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610353337.XA CN105949141B (zh) 2016-05-25 2016-05-25 一种制备帕瑞昔布中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610353337.XA CN105949141B (zh) 2016-05-25 2016-05-25 一种制备帕瑞昔布中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105949141A CN105949141A (zh) 2016-09-21
CN105949141B true CN105949141B (zh) 2018-07-03

Family

ID=56910638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610353337.XA Expired - Fee Related CN105949141B (zh) 2016-05-25 2016-05-25 一种制备帕瑞昔布中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105949141B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104193694A (zh) * 2014-09-19 2014-12-10 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104193694A (zh) * 2014-09-19 2014-12-10 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
帕瑞昔布钠合成路线图解;王凯 等;《中国医药工业杂志》;20130831;第44卷(第8期);第836-838页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105949141A (zh) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103408445B (zh) 一种芳胺类衍生物及其制备方法
ES2604405T3 (es) Un procedimiento para rilpivirina mejorado
CN103087121B (zh) 异丙基‑β‑D硫代半乳糖苷的合成方法
CN105859647B (zh) 一种环氧合酶‑2抑制剂帕瑞昔布的制备方法
CN105148988B (zh) 一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用
CN105949141B (zh) 一种制备帕瑞昔布中间体的方法
FI3765440T3 (fi) Menetelmä n-alkyylinitratoetyylinitramiinien valmistamiseksi
CN105968065B (zh) 一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布中间体的制备方法
US9428444B2 (en) Process for the preparation of levothyroxine sodium
CN106008387B (zh) 一种制备环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布的方法
CN103265470B (zh) 一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法
CN106008386B (zh) 一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法
CN106008388B (zh) 一种用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的制备方法
Jang et al. Polymer-supported IBX amide for mild and efficient oxidation reactions
CN106905177A (zh) 一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法
CN104496737B (zh) 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法
CN106866657A (zh) 一种麦角新碱的制备方法
CN109761830B (zh) 一种左甲状腺素钠的制备方法
CN110386889A (zh) 一种nsc128981的合成方法
CN104788353A (zh) 一种合成4-氧代-l-脯氨酸衍生物的方法
Liu et al. Chemoselective desulfurization-fluorination/bromination of carbonofluoridothioates for the O-trifluoromethylation and O-bromodifluoromethylation of alcohols
CN110551063A (zh) 一种合成5-(n-boc-哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的方法
CN104529823B (zh) 苯甲亚胺酸酯化合物的制备方法
ES2252250T3 (es) Procedimiento para la obtencion de derivados de trioxima.
CN102746245A (zh) 一种氯溴异氰尿酸的生产工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yao Meiyan

Inventor after: Xiao Bo

Inventor after: Wang Xiaoyue

Inventor before: Wang Xiaoyue

CB03 Change of inventor or designer information
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180525

Address after: 276399 No. 1, unit 6, Yuquanlu Road 70, Yinan County, Linyi, Shandong 202

Applicant after: Yao Meiyan

Applicant after: Xiao Bo

Applicant after: Wang Xiaoyue

Address before: 276111 228 group two, Lian Bu Village, Li Zhuang Town, Tancheng County, Linyi, Shandong

Applicant before: Wang Xiaoyue

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180703

Termination date: 20190525

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee