CN104496737B

CN104496737B - 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法

Info

Publication number: CN104496737B
Application number: CN201410771480.1A
Authority: CN
Inventors: 王伦; 林双政; 李秉擘; 王月梅; 杨翠凤; 武宗凯; 卫天琪
Original assignee: Xian Modern Chemistry Research Institute
Current assignee: Xian Modern Chemistry Research Institute
Priority date: 2014-12-13
Filing date: 2014-12-13
Publication date: 2017-12-22
Anticipated expiration: 2034-12-13
Also published as: CN104496737A

Abstract

本发明公开了一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法：以伯胺化合物和氟代丙二酸酯为原料，在无溶剂条件下反应，制备α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物，或是以伯胺酸性盐化合物和氟代丙二酸酯在有溶剂和缚酸剂条件下反应，制备α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物。本发明公开的方法操作简单、反应快、产率高，解决了简便快速合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的难题，适用于实验室简易制备，本发明公开的化合物可以用于含氟有机分子的合成。

Description

一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法

技术领域

本发明属于医药及农药中间体合成领域，具体涉及一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法。

背景技术

含氟多官能基团化合物因其特殊的物理化学性质而在医药、农药和材料等许多方面具有广泛的应用。α-胺甲酰基氟乙酸酯类化合物作为一类具有潜在应用前景的合成砌块分子，不论是合成含氟环状化合物还是构建其他含氟手性中心类化合物都非常简便。目前文献中还未有对此类化合物的系统合成研究，而常规的酰胺类化合物合成方法(AminoAcids&Biotic Resources.2010,32(1):34～38)，不但操作繁琐，反应耗时长，而且产率也不高。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的简便快速及高产率的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法，α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，包括以下合成步骤：以伯胺化合物，其结构式如式(Ⅱ)所示，和氟代丙二酸酯，其结构式如式(Ⅲ)所示，为原料，伯胺化合物和氟代丙二酸酯的摩尔比控制为1：1.0～10.0，温度控制在0℃～50℃之间，反应8～16h，制备得到α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物，或是以伯胺酸性盐化合物，其结构式如式(Ⅳ)所示，和氟代丙二酸酯为原料，伯胺酸性盐化合物和氟代丙二酸酯的摩尔比为1：1.0～10.0，温度控制在0℃～50℃之间，在有机溶剂和缚酸剂中反应8～16h，制备得到α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物，

所述结构式中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷分别选自氢原子、烷基、芳香基、酯基、酰基、酰胺基、呋喃基，A^-选自氯离子、溴离子、硫酸氢根、磺酸根或高氯酸根等无机或有机酸根。

按照本发明所述的合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法，伯胺化合物或者伯胺酸性盐化合物和氟代丙二酸酯的摩尔比为：1：5.0～10.0。

按照本发明所述的合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环，有机溶剂用量为0～100升/摩尔铵盐。

按照本发明所述的合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法，所用的缚酸剂为碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钙，缚酸剂的加入量为1.0～3.0摩尔缚酸剂/摩尔铵盐。

本发明的优点：(1)针对现有合成酰胺类化合物存在的操作繁琐，反应耗时长及产率低等问题，本发明提供了一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的简便快速及高产率的方法。(2)按照上述合成方法，原料伯胺化合物或伯胺酸性盐化合物的转化率在80％以上，最优选的反应实例中可完全转化，而且产率可达99％。(3)本发明的合成方法适用于实验室简易制备，操作简单，合成的α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物可作为砌块分子应用于农药及医药的合成中。

具体实施方式

以下实例用于进一步详细说明本发明中的α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的合成方法，反应通式如下所示：

是

本发明绝非仅限于以下实例。在权利要求所限定的范围内的原料伯胺或者铵盐和氟代丙二酸酯均可按照本发明提供的方法制备相应的α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物。

实施例1

在反应器中，加入59毫克(1mmol)正丙胺和1.50克(10mmol)氟代丙二酸二甲酯，室温条件下搅拌反应。反应用薄层色谱监测，16小时后，监测结果表明正丙胺反应完，将反应混合物直接用柱色谱进行分离，得到α-(N-丙基)胺甲酰基氟乙酸甲酯188毫克，收率99％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):6.43(br,1H),5.22(d,J＝49.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.32-3.23(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例2

在反应器中，加入59毫克(1mmol)异丙胺、178毫克(1mmol)氟代丙二酸二乙酯，室温条件下搅拌8小时。将混合物直接用柱色谱进行分离，得到α-(N-异丙基)胺甲酰基氟乙酸乙酯78毫克，收率41％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):6.19(br,1H),5.19(d,J＝49.0Hz,1H),4.36-4.26(m,2H),4.16-4.06(m,1H),1.32(t,J＝7.3Hz,3H),1.19(t,J＝6.0Hz,6H).

实施例3

在反应器中，加入194毫克(2mmol)2-呋喃基甲胺和1.78克(10mmol)氟代丙二酸二乙酯，室温条件下搅拌16小时。将反应混合物分散于15毫升乙醚中，过滤，再以5毫升乙醚洗涤滤饼。滤饼用乙醇重结晶后得到α-(N-(2-呋喃甲基))胺甲酰基氟乙酸乙酯390毫克，收率85％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):7.36-7.35(m,1H)；6.73(br,1H),6.32-6.31(m,1H)；6.26-6.25(m,1H),5.26(d,J＝48.5Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.36-4.26(m,2H),1.32(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例4

在反应器中，加入163毫克(2mmol)乙胺盐酸盐、1.50克(10mmol)氟代丙二酸二甲酯、212毫克(2mmol)碳酸钠和10毫升乙醇，50℃条件下搅拌反应10小时。过滤，蒸去乙醇，将残留混合物直接用柱色谱进行分离，得到α-(N-乙基)胺甲酰基氟乙酸甲酯310毫克，收率95％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):6.42(br,1H),5.22(d,J＝48.5Hz,1H),3.69(s,3H),3.41-3.29(m,2H),1.31(t,J＝7Hz,3H),.

实施例5

在反应器中，加入338毫克(5mmol)甲胺盐酸盐、1.50克(10mmol)氟代丙二酸二甲酯、1.01克(10mmol)三乙胺和10毫升甲醇，50℃条件下搅拌反应10小时。过滤，蒸去甲醇，将残留混合物直接用柱色谱进行分离，得到α-(N-甲基)胺甲酰基氟乙酸甲酯670毫克，收率90％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):6.47(br,1H),5.24(d,J＝48Hz,1H),3.70(s,3H),2.89(d,J＝2.5Hz,3H).

实施例6

在反应器中，加入310毫克(2mmol)丁胺氢溴酸盐、1.78克(10mmol)氟代丙二酸二乙酯、600毫克(6mmol)三乙胺和10毫升1,4-二氧六环。室温下搅拌反应12小时。过滤，蒸去溶剂，将残留混合物直接用柱色谱进行分离，得到α-(N-丁基)胺甲酰基氟乙酸乙酯405毫克，收率99％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):6.45(br,1H),5.25(d,J＝50Hz,1H),4.38-4.28(m,2H),3.38-3.28(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.39-1.32(m,5H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).

实施例7

在反应器中，加入300毫克(5mmol)环丙胺和1.78克(10mmol)氟代丙二酸二乙酯，室温下搅拌反应16小时。过滤，石油醚洗涤淡黄色固体，得到α-(N-环丙基)胺甲酰基氟乙酸乙酯900毫克，收率95％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):6.45(br,1H),5.21(d,J＝49Hz,1H),4.36-4.26(m,2H),2.79-2.74(m,1H),1.33(t,J＝7Hz,3H),0.83-0.79(m,2H),0.61-0.53(m,2H).

实施例8

在反应器中，加入214毫克(2mmol)苄胺和356毫克(2mmol)氟代丙二酸二乙酯，室温下搅拌反应16小时。混合物直接用柱色谱进行分离，得到α-(N-苄基)胺甲酰基氟乙酸乙酯310毫克，收率65％。产品经NMR分析确认，¹H NMR(CDCl₃,500MHz,δ/ppm):7.36-7.26(m,5H),6.71(br,1H),5.29(d,J＝50Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.37-4.28(m,2H),1.33(t,J＝7Hz,3H)。

Claims

1.一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法，合成步骤如下：分别以正丙胺和氟代丙二酸二甲酯或2-呋喃基甲胺和氟代丙二酸二乙酯为原料，正丙胺和氟代丙二酸二甲酯或2-呋喃基甲胺和氟代丙二酸二乙酯的摩尔比为1：5.0～10.0，在无溶剂条件下，温度控制在0℃～50℃之间，反应8～16h，制备得到α-(N-丙基)胺甲酰基氟乙酸甲酯或α-(N-(2-呋喃甲基))胺甲酰基氟乙酸乙酯化合物；或者分别以乙胺盐酸盐与氟代丙二酸二甲酯或丁胺氢溴酸盐与氟代丙二酸二乙酯为原料，乙胺盐酸盐与氟代丙二酸二甲酯或丁胺氢溴酸盐与氟代丙二酸二乙酯的摩尔比为1：5.0～10.0，温度控制在0℃～50℃之间，在有机溶剂和缚酸剂中反应8～16h，制备得到α-(N-乙基)胺甲酰基氟乙酸甲酯或α-(N-丁基)胺甲酰基氟乙酸乙酯化合物，所述的缚酸剂为碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钙，缚酸剂的加入量为1.0～3.0摩尔缚酸剂/摩尔铵盐。

2.按照权利要求1所述的合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环，有机溶剂用量为0～100升/摩尔铵盐。