CN114957088B - 一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法 - Google Patents

一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114957088B
CN114957088B CN202210611001.4A CN202210611001A CN114957088B CN 114957088 B CN114957088 B CN 114957088B CN 202210611001 A CN202210611001 A CN 202210611001A CN 114957088 B CN114957088 B CN 114957088B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
azabicyclo
decarboxylation
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210611001.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114957088A (zh
Inventor
冯伟伟
肖明兴
李毅
魏鹏飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gansu Haotian Technology Co ltd
Original Assignee
Gansu Haotian Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gansu Haotian Technology Co ltd filed Critical Gansu Haotian Technology Co ltd
Priority to CN202210611001.4A priority Critical patent/CN114957088B/zh
Publication of CN114957088A publication Critical patent/CN114957088A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114957088B publication Critical patent/CN114957088B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氮杂双环药物中间体的制备方法，属于药物合成技术领域，解决了现有合成方法路线较长，反应过程存在一定的危险性，不适宜放大生产的问题。本发明方法：化合物2与化合物3在无溶剂条件下，经加热直接发生酰胺化反应得到化合物4；将化合物4溶于有机溶剂中，在金属铜盐催化、碱存在下，与卤代试剂反应，并经分子内环化反应得到化合物5；化合物5经脱羧反应得到化合物6；化合物6经还原反应得到目标化合物1。本发明反应步骤简短，提高了反应总收率；反应条件温和，没有高温反应和有安全风险的反应；反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，更适合于工业化生产。

Description

一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氮杂双环药物中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其盐的制备方法。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其盐是一种重要的医药中间体，在多种抗病毒药物的合成中作为关键的中间体应用。由美国先灵葆雅公司研发的抗丙肝药物波普瑞韦 (Boceprevir)可以由6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷实现合成。由美国辉瑞公司公开的帕罗韦德(Paxlovid)组分之一奈玛特韦(Nirmatrelvir)可以由6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷实现合成。
以上化合物的分子结构式如下：
Figure SMS_1
常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法主要是以菊酸乙酯、功夫酸或者带保护基的异戊烯醇为原料，先合成卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化反应、还原反应可以得到中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
专利CN104163759B公开了一种以带保护基的异戊烯醇和重氮乙酸乙酯为原料制备卡龙酸酐的方法，其主要路线如下：
Figure SMS_2
该路线以异戊烯醇为原料，经过与重氮乙酸乙酯环化反应、水解、氧化、异构化脱水得到卡龙酸酸酐。但该方法反应步骤较长，重氮乙酸乙酯反应存在一定的危险性；异构化脱水需要高温反应，能耗较高；而且过程中有大量废水、废盐，三废量较大。
专利CN101384551B公开了一种以卡龙酸酐为原料合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷的方法，其主要路线如下：
Figure SMS_3
该方法需要使用大量的昂贵的氢化铝锂还原才能得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，生产成本较高。
专利CN114031542A公开了以重氮乙酸(2-甲基-2-丁烯)酯和重氮乙酸(2-甲基-2-丁烯)乙酰胺为原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其主要路线如下：
Figure SMS_4
该方法中两个起始原料重氮乙酸(2-甲基-2-丁烯)酯和重氮乙酸(2-甲基-2-丁烯)乙酰胺的制备和环化反应存在一定的危险性，不易于放大开展工业化生产。
鉴于现有合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法路线较长，反应过程存在一定的危险性，不适宜放大生产。因此，开展6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷新的，安全性高，简单易行，符合大生产要求的合成新方法具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法，以解决现有合成 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法路线较长，反应过程存在一定的危险性，不适宜放大生产的问题。
本发明的方法采用异戊烯胺结构如化合物2为起始原料与化合物3丙二酸二酯反应生成酰胺中间体4，酰胺中间体4经过环化反应生成内酰胺中间体5，内酰胺中间体5脱羧反应之后得到中间体6，中间体6经过还原反应后得到目标产品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷1及其盐。
Figure SMS_5
其中，R为氢，甲基，乙基，叔丁基，苄基中的一种。
一种氮杂双环药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：化合物2与化合物3在无溶剂条件下，经加热直接发生酰胺化反应得到化合物 4；
步骤b：将化合物4溶于有机溶剂中，在金属铜盐催化、碱存在下，与卤代试剂反应，并经分子内环化反应得到化合物5；
步骤c：化合物5经脱羧反应得到化合物6；
步骤d：化合物6经还原反应得到目标化合物1。
进一步地，在步骤a中，反应温度为20～120℃。
进一步地，在步骤a中，反应温度为40～80℃。
进一步地，在步骤b中，卤代试剂选自N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
进一步地，在步骤b中，碱选自四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种。
进一步地，在步骤b中，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
进一步地，在步骤c中，脱羧反应所使用的脱羧试剂选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化锂、氯化钠中的一种或多种。
进一步地，在步骤c中，脱羧反应所使用的脱羧溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二甲基亚砜中的一种或多种。
相对于已经报道的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，本发明提供的方法有以下明显的优势：
(1)反应步骤简短，提高了反应总收率；
(2)反应条件温和，没有高温反应和有安全风险的反应；
(3)反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，更适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1、
步骤a：化合物4的制备：
将化合物3(其中R为甲基)加入烧瓶中，加入化合物2(异戊烯胺自制)，化合物3和化合物2的投料摩尔比为1:1；加热升温至50℃下反应2小时，反应结束后减压浓缩得化合物4；
步骤b：化合物5的制备：
将步骤a所得的化合物4、二氯甲烷加入烧瓶中，依次加入碘化亚铜、N-碘代琥珀酰亚胺和四甲基乙二胺，加热升温至40℃反应8小时，加水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后得化合物5；化合物4、碘化亚铜、N-碘代琥珀酰亚胺和四甲基乙二胺的投料摩尔比为1:0.1:1.2:2时，两步总收率84％；
步骤c：化合物6的制备：
将步骤b中得到化合物5溶于甲醇加入烧瓶中，加入氢氧化锂，室温下反应12小时，加水后二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏后得化合物6；化合物5和氢氧化锂的投料摩尔比为1:2时，反应收率86％；
步骤d：化合物1的制备：
将化合物6用四氢呋喃溶解到烧瓶中，惰性气体保护，降温到0-10℃，缓慢加入硼氢化钠后缓慢滴加硫酸四氢呋喃溶液，加热回流反应12小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取浓缩后，加入氯化氢乙醇成盐过滤得到化合物1盐酸盐；化合物6和硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5时，反应收率90％。
本实施例中，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的产率为65％。H-1HMR(D2O，400MHz)：δ3.61(d，2H)，3.17(d，2H)，1.62(m，2H)，1.07(s，3H)，1.02 (s，3H)；ESI-MS：m/z 112.14[M+H]+。
实施例2、
步骤a：化合物4的制备：
将化合物3(其中R为叔丁基)加入烧瓶中，加入化合物2(异戊烯胺自制)，化合物3和化合物2的投料摩尔比为1:1，加热升温至120℃下反应1小时，反应结束后减压浓缩得化合物4；
步骤b：化合物5的制备：
将步骤a所得的化合物4、二氯乙烷加入烧瓶中，依次加入溴化亚铜、N-溴代琥珀酰亚胺和N,N-二甲基乙二胺加热升温至40℃反应8小时，加水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后得化合物5；化合物4、溴化亚铜、N-溴代琥珀酰亚胺和N,N-二甲基乙二胺的投料摩尔比为1:0.1:1.2:2时，两步总收率81％；
步骤c：化合物6的制备：
将步骤b中得到化合物5溶于四氢呋喃加入烧瓶中，加入30％硫酸，加热升温至回流反应6小时，加水后二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏后得化合物6；化合物5和稀硫酸的投料摩尔比为1:4时，反应收率83％；
步骤d：化合物1的制备：
将化合物6用四氢呋喃溶解到烧瓶中，惰性气体保护，降温到0-10℃，缓慢加入硼氢化钠后缓慢滴加硫酸四氢呋喃溶液，加热回流反应12小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取浓缩后，加入稀硫酸成盐过滤得到化合物1硫酸盐；化合物6和硼氢化钠的投料摩尔比为 1:1.5时，反应收率88％。
本实施例中，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的产率为59.2％。
实施例3、
步骤a：化合物4的制备：
将化合物3(其中R为乙基)加入烧瓶中，加入化合物2(异戊烯胺自制)，化合物3和化合物2的投料摩尔比为1:1，室温20℃下反应8小时，反应结束后减压浓缩得化合物4；
步骤b：化合物5的制备：
将上一步所得的化合物4、氯仿加入烧瓶中，依次加入氯化亚铜、N-氯代琥珀酰亚胺和二异丙基乙基胺。加热升温至40℃反应8小时，加水淬灭反应后，氯仿萃取，有机相浓缩后得化合物5；化合物4、氯化亚铜、N-氯代琥珀酰亚胺和二异丙基乙基胺的投料摩尔比为1:0.1:1.2:2时，两步总收率78％；
步骤c：化合物6的制备：
将步骤b中得到化合物5溶于二甲基亚砜加入烧瓶中，加入氯化钠，加热升温至120℃反应4小时，加水淬灭后二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏后得化合物6；化合物5和氯化钠的投料摩尔比为1:2时，反应收率85％；
步骤d：化合物1的制备：
将化合物6用四氢呋喃溶解到烧瓶中，惰性气体保护，降温到0-10℃，缓慢加入硼氢化钠后缓慢滴加硫酸四氢呋喃溶液，加热回流反应12小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取浓缩后，加入草酸成盐过滤得到化合物1草酸盐；化合物6和硼氢化钠的投料摩尔比为 1:1.5时，反应收率89％。
本实施例中，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的产率为59％。

Claims (6)

1.一种氮杂双环药物中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a：化合物2与化合物3在无溶剂条件下，经加热直接发生酰胺化反应得到化合物4；
Figure FDA0004233093180000011
其中，R为氢，甲基，乙基，叔丁基，苄基中的一种；
步骤b：将化合物4溶于有机溶剂中，在金属铜盐催化、碱存在下，与卤代试剂反应，并经分子内环化反应得到化合物5；
Figure FDA0004233093180000012
所述金属铜盐采用碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；
所述卤代试剂选自N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或多种；
所述碱选自四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种；
步骤c：化合物5经脱羧反应得到化合物6；
Figure FDA0004233093180000013
步骤d：化合物6经还原反应得到目标化合物1。
Figure FDA0004233093180000021
2.根据权利要求1所述的一种氮杂双环药物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤a中，反应温度为20～120℃。
3.根据权利要求2所述的一种氮杂双环药物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤a中，反应温度为40～80℃。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种氮杂双环药物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤b中，有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种氮杂双环药物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤c中，脱羧反应所使用的脱羧试剂选自硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化锂、氯化钠中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种氮杂双环药物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤c中，脱羧反应所使用的脱羧溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二甲基亚砜中的一种或多种。
CN202210611001.4A 2022-05-31 2022-05-31 一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法 Active CN114957088B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210611001.4A CN114957088B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210611001.4A CN114957088B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114957088A CN114957088A (zh) 2022-08-30
CN114957088B true CN114957088B (zh) 2023-06-30

Family

ID=82957264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210611001.4A Active CN114957088B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114957088B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104496737B (zh) * 2014-12-13 2017-12-22 西安近代化学研究所 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法
CN114085181B (zh) * 2022-01-18 2022-05-06 南京桦冠生物技术有限公司 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114957088A (zh) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gassman et al. Oxindoles. New, general method of synthesis
JP2006188470A (ja) インドリン誘導体およびその製造方法
EP3381888A1 (en) Method of co-producing long chain amino acid and dibasic acid
CN110117256B (zh) 一种联苯吡菌胺的合成方法
CN113072436A (zh) 一种苄基芳基醚的制备方法
CN114957088B (zh) 一种氮杂双环药物中间体及其盐的制备方法
CN108276356B (zh) 3,5-二取代噻唑烷-2-硫酮类化合物制备方法
CN114426510B (zh) 一种全取代β-内酰胺的合成方法
CN105131014A (zh) 一种螺环羟吲哚咪唑啉并氧氮杂卓化合物及其合成方法
CN108440438B (zh) 一种由苯乙酮类化合物与过硫酸铵及二甲基亚砜共同构建2,4二芳基噁唑的方法
CN112574108B (zh) 一种多取代苯并[b]氮杂䓬化合物的制备方法
CN112679522B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN110746334B (zh) 一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的方法
CN109438253B (zh) 一种合成2-氨基茚的方法
CN102321045A (zh) 一种制备高吗啉盐酸盐的方法
Chen et al. Synthetic studies on (+)-biotin, part 15: A chiral squaramide-mediated enantioselective alcoholysis approach toward the total synthesis of (+)-biotin
CN112920053A (zh) 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法
CN111269168A (zh) 一种阿比朵尔中间体的制备方法
CA3108358C (en) Preparation method for (1r,3s)-3-amino-1-cyclopentanol and salts thereof
CN115028570B (zh) （1r，2s，5s）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己基-2-羧酸酯的制备方法
CN110950865B (zh) 一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法
CN117430542B (zh) 一种三氟甲基吲哚衍生物的合成方法
CN113651758B (zh) 一种苯并氢化咪唑酮骨架的合成方法
Zhang et al. Anion cascade reactions III: Synthesis of 3-isoquinuclidone bridged polycyclic lactams
Silva et al. Organocatalytic Enantioselective [1, 2]-Stevens Rearrangement of Azetidinium Salts

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 1713, Innovation Building, Innovation Park, High-tech Zone, No. 18, Yannan Road, Chengguan District, Lanzhou City, Gansu Province, 730000

Applicant after: Gansu Haotian Technology Co.,Ltd.

Address before: No. 1907, Innovation Building, Innovation Park, High-tech Industrial Development Zone, Chengguan District, Lanzhou City, Gansu Province 730000

Applicant before: GANSU HAOTIAN CHEMEXPRESS Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant