CN110746334B - 一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的方法 - Google Patents
一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出一种制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸酯(I)的方法。该方法以甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)为原料，与氯甲酸酯(VII)反应生成中间体乙氧羰基甘氨酸酯(VI)；中间体(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱性条件下环合得到吡咯烷酮中间体(IV)；中间体(IV)与1,3‑卤代氯丙烷(III)反应，得到中间体(II)后，在酸性条件下脱羧，即可得到3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸酯(I)。与老工艺相比，该工艺缩短了工艺步骤，简化了工艺操作，大大降低了三废的排放和成本，有利于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及莫西沙星中间体合成技术领域，更具体地，涉及3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的合成技术领域。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin)（如式(A)所示）是人工合成的喹诺酮类抗菌药，莫西沙星（moxifloxacin）是第三代喹诺酮类光谱抗菌药物，1999年上市至今在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎等。具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。
其中(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(B)是合成莫西沙星的关键中间体。对于中间体B的合成，早期的方法是3,4-吡啶二羧酸为起始原料，与胺类化合物关环后高压氢化吡啶环，再还原酰胺的羰基，最后再拆分得到。由于高压氢化对设备要求较高，还原酰胺要用到昂贵的还原试剂，还涉及到手性的拆分，所以这个方法用的越来越少。
首次报道3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)合成的专利是CN103044418B，其方法以1-苄基-3-乙氧羰基-4-氧代吡咯烷3为原料，在碱的存在下与1-碘-3-氯丙烷反应，得到中间体1-苄基-3-乙氧羰基-3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷4，再脱羧得到1-苄基-3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷5，最后用乙氧羰基取代苄基得到了产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)，用于合成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(B)。其中中间体1-苄基-3-乙氧羰基-4-氧代吡咯烷3的合成是以丙烯酸乙酯为原料，与苄胺连接得到中间体1后，再与氯乙酸乙酯反应得到中间体2，再通过Dickmann酯缩合得到中间体3。
这条路线步骤较长，总共需要6步才能完成，而且中间体多不稳定，较难纯化，使
得工业生产难控制，产生的废弃物较多。
随后，专利CN108863886A报道了另一种3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)的合成方法。该方法以丙烯酸乙酯和甘氨酸乙酯为原料，通过拼接得到中间体6，不经过苄基，直接用乙氧羰基保护得到中间体7，然后通过Dickmann酯缩合得到中间体3，同样中间体3再与1-溴-3-氯丙烷反应得到中间体9后，最后脱羧即可得到产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(I)。
这条路线的步骤减少为5步，省去了用苄基保护，相比CN103044418B的路线有一定的进步。但中间体9在碱性条件下脱羧，由于产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(I)在碱性条件下会自身反应，容易生成较多的副产物。
发明内容
为了避免上述生产工艺的缺点，本发明进一步改进了合成工艺。本发明以甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)为原料，与氯甲酸酯(VII)反应生成乙氧羰基甘氨酸酯中间体(VI)；中间体(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱性条件下环合的同时，发生Dickmann酯缩合得到吡咯烷酮中间体(IV)；中间体(IV)与1,3-卤代氯丙烷 (III)反应，得到中间体(II)后，在酸性条件下脱羧，即可得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)。
其中，R、R1、R2可分别代表C1~4烷基、苄基。
与以前的工艺相比，该工艺将反应步骤进一步缩短为4步，简化了工艺操作，大大降低了三废的排放和成本，有利于工业化放大生产。
该方法包含以下几个步骤：
步骤1：甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)与氯甲酸酯(VII)反应，生成中间体(VI)；
步骤2：中间体乙氧羰基甘氨酸酯(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱的作用下环合得到吡咯烷酮中间体(IV)；
步骤3：中间体(IV)与1,3-卤代氯丙烷中间体(III)在合适的条件下反应，得到中间体(II)；
步骤4：中间体(II)在酸的存在下脱羧，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)。
步骤1中的甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)包含甘氨酸乙酯的盐酸盐、甘氨酸甲酯的盐酸盐。氯甲酸酯(VII)包含氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯。
较佳的，采用甘氨酸乙酯的盐酸盐。
较佳的，步骤1中的反应条件包括以甲苯或烷烃作溶剂。
较佳的，步骤1中的反应条件以无机碱或三乙胺作碱；无机碱包括碳酸钾或者碳酸钠。
较佳的，步骤1中的反应温度为15~35oC。
步骤2中所述的丙烯酸酯(V)包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯；
较佳的，为丙烯酸乙酯。
步骤2中所述的碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠；
较佳的，为甲醇钠、乙醇钠。
较佳的，步骤2中的反应温度为40~60oC。
步骤3中1,3-卤代氯丙烷包括1,3-二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-碘-3-氯丙烷；
较佳的，为1-溴-3-氯丙烷。
步骤3中所述的反应条件包括以甲苯或烷烃作溶剂，或者无溶剂反应；
较佳的，采用甲苯或无溶剂反应。
较佳的，步骤3以无机碱或三乙胺作碱；无机碱包括碳酸钾或者碳酸钠。
较佳的，步骤3中反应温度为10~30oC。
步骤4中所述的酸包括盐酸、硫酸；
较佳的，为硫酸。
步骤4中以醇、水或醇与水的混合体系作溶剂；
较佳的，为醇与水的混合体系。
较佳的，步骤4中的反应温度为40~60oC。
本发明的有益之处在于：
1、与原有工艺相比，本发明调整了制备中间体(III)的合成顺序，先将甘氨酸酯(VIII)与氯甲酸酯(VII)反应，再与丙烯酸酯(V)反应，这样可以避免了过度烷基化，提高了中间体的收率和纯度。
2、本发明一步即可实验从中间体(VI)到中间体(II)的转化，合并了拼接反应与Dickmann酯缩合反应，减少了反应步骤，提高了生产效率。
3、本发明在中间体(II)水解脱羧时采用硫酸催化，不但可以减少副反应的发生，而且硫酸水溶液还可以套用数次，从而减少了三废的排放。
4、本发明总收率高，从以前的50%提高到70%以上，降低了生产成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
1、在反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(VIII)225g，水750 g，搅拌溶解，降温至10oC内，维持温度，分批加入碳酸钠中和，搅拌15分钟，滴加213g氯甲酸甲酯(VII)，2小时滴加完毕，维持温度15oC反应2小时，监控反应完全，加入甲苯650 g、432g萃取两次，合并有机相，得到甲氧羰基甘氨酸甲酯(VI)的甲苯溶液，然后直接下一步反应，粗品收率100%。
2、在反应瓶中加入甲氧羰基甘氨酸甲酯(VI)的甲苯溶液，补加甲苯280 g，丙烯酸甲酯162g和甲醇钠121g，搅拌下，升温至40oC，维持温度3小时，监控反应完全，降温至室温，滴加醋酸，搅拌15分钟，加入水1200 g，分层，水相用甲苯650 g萃取两次，合并有机相，浓干、得到4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(IV) 341.4g，两步收率88.6%。
3、搅拌下，在反应瓶中加入4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(IV) 264.6 g，1-碘-3-氯丙烷1005.6g和无水碳酸钠203.5g，控制温度10oC，维持温度24小时，监控反应完全，将稀盐酸（282g水+34g盐酸）加入体系中，用二氯甲烷750 g、375g萃取两次，有机相浓干、得到950g粗品油状物。将粗品用罗茨泵减压蒸馏，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(II)343.2g，收率95.6%。
4、在反应瓶中加入3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(II)243.0g，浓盐酸970g和95%乙醇50 g，升温至40oC，维持温度24小时，监控反应完全，浓缩回收乙醇30 g，降温至室温，用甲苯560g、440g、440g萃取三次，合并有机相，浓干、得到产品3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲酯(I) 203.2 g，含量82%，收率85.6%。
该工艺4步总收率73.2%。
实施例2：
1、在反应瓶中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(VIII)500 g，水1500 g，搅拌溶解，降温至15oC内，维持温度，分批加入碳酸钠中和，搅拌15分钟，滴加427 g氯甲酸乙酯(VII)，2小时滴加完毕，维持温度25oC反应2小时，监控反应完全，加入甲苯1300 g、865 g萃取两次，合并有机相，得到乙氧羰基甘氨酸乙酯(VI)的甲苯溶液，然后直接下一步反应，粗品收率99.9%。
2、在反应瓶中加入乙氧羰基甘氨酸乙酯(VI)的甲苯溶液，补加甲苯560 g，丙烯酸乙酯378 g和乙醇钠306.2 g，搅拌下，升温至60oC，维持温度3小时，监控反应完全，降温至室温，滴加醋酸，搅拌15分钟，加入水2500 g，分层，水相用甲苯1300 g萃取两次，合并有机相，浓干、得到4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(IV)702.5 g，两步收率85.3%。
3、搅拌下，在反应瓶中加入4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(IV)563.56 g，1-溴-3-氯丙烷1548.8 g和三乙胺311.1 g，控制温度30oC，维持温度24小时，监控反应完全，将稀盐酸（563.5 g水+67.6 g盐酸）加入体系中，用二氯甲烷1500 g、750 g萃取两次，有机相浓干、得到1870.8 g粗品油状物。将粗品用罗茨泵减压蒸馏，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(II) 729.7g，收率96.9%。
4、在反应瓶中加入3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(II) 509.4g，浓硫酸/水（937.3 g/500 g）和95%乙醇100 g，升温至60oC，维持温度24小时，监控反应完全，浓缩回收乙醇50 g，降温至室温，用甲苯1132 g、882 g、882 g萃取三次，合并有机相，浓干、得到产品3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(I) 336.2 g，含量80%，收率86.4%。
该工艺4步总收率71.5%。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (6)
1.一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)的方法，该方法包含以下几个步骤：
a)甘氨酸酯可接受的盐(VIII)与氯甲酸酯(VII)反应，生成中间体烷氧羰基甘氨酸酯(VI)；
b)中间体烷氧羰基甘氨酸酯(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱的作用下环合得到吡咯烷酮中间体(IV)；
c)吡咯烷酮中间体(IV)与3-卤代-1-氯丙烷中间体(III)反应，得到中间体(II)；
d)中间体(II)在酸的存在下脱羧，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)；
其中，R、R1、R2可分别代表C1～4烷基、苄基；
步骤a)所述的甘氨酸酯可接受的盐(VIII)为甘氨酸乙酯的盐酸盐或甘氨酸甲酯的盐酸盐；
所述步骤a)以三乙胺作碱，反应温度为15～35℃；
所述步骤b)以甲苯为溶剂，碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，反应温度为40～60℃；
所述步骤c)无溶剂反应，以三乙胺作碱，反应温度为10～30℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述的氯甲酸酯(VII)为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)所述的丙烯酸酯(V)为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯，碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)所述的1-卤代-3-氯丙烷(III)为1,3-二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、或1-碘-3-氯丙烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)所述的酸为盐酸或硫酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)以醇、水或醇与水的混合体系作溶剂，反应温度为40～60℃。
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