CN108863886A - 一种制备3-（3-氯丙基）-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
为解决现有技术中传统的3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯合成方法存在流程复杂、环境危害大、安全性低且收率低的技术问题，本发明提供一种制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯的新方法。本工艺采用甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯为起始原料，减少了苄胺作为原料，后续过程还脱苄的步骤，大大简化了制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯过程，现行工艺需要6步反应，本工艺只需要5步反应，简化操作，缩短了生产周期，适合用于规模化工业大生产。本工艺未用苄胺为起始原料，直接从源头阻止了苄基氯这一致癌高危害性物质产生，有效避免对生态环境及人身体健康的危害，反应过程安全，更加符合国家环保要求，且总体收率大幅提高，收率≥50％。
Description
技术领域
本发明公开了一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法。
背景技术
盐酸莫西沙星属于第四代喹诺酮类药物，对革兰阴性菌、阳性菌均有强大的抗菌能力，对支原体、衣原体、军团菌有效，对厌氧菌感染有效，尤其对某些临床常见的耐药菌有效。自从上市以来，以其抗菌谱广，抗菌力强，以内分布广，体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。
3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯可作为合成盐酸莫西沙星的中间体，现有技术中3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯合成是以苄胺和丙烯酸乙酯为起始原料，经过加成，两步取代、缩合、水解、脱苄基，反应制成莫西沙星中间体。该过程产生会产生大量的苄基氯，该化合物属于致癌物，具有肝肾毒性，对生态环境及身体健康有着很大的危害性，并且该现有技术由于工艺路线较长，操作步骤多，所以生产周期大大延长，收率一般仅为37-40％，生产效率大大降低。
发明内容
为解决现有技术中传统的3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯合成方法存在流程复杂、环境危害大、安全性低且收率低的技术问题，本发明提供一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的新方法。
本发明合成路线如下：
本发明具体技术方案如下：
一种3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，所述方法包括以下步骤：
S1：室温条件下，向反应器中加入甘氨酸乙酯，乙醇，滴加丙烯酸乙酯，滴加时间控制在5-6小时，滴完后20±5℃保温反应2-3小时，取样GC(气相色谱法残留溶剂检查)甘氨酸乙酯残留≤0.5％，视为反应结束，将体系转移到蒸馏反应釜中，在45～50℃进行蒸馏，釜内残留油状物为产品，所述油状物中包括产品3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯；
S2：室温条件下，向反应器中加入S1所得油状物，加入碘化钾，碳酸钠，氯甲酸乙酯，温度为50±5℃，保温5-6小时，抽滤，滤饼用甲苯冲淋，收集滤液，有机层加入硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量甲苯冲淋，过滤结束后，收集甲苯滤液，所述甲苯滤液中包括3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(乙氧基羟基)氨基)丙酸乙酯；
S3：室温条件下，向反应器中加入S2所得甲苯滤液，加入甲醇钠，70±5℃升温回流3-4小时，降温到室温，加入醋酸，水，搅拌半小时，静置分层，水层用甲苯提取，合并有机层，加入硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，所述滤液中包括4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯；
S4：室温条件下，向反应器中加入S3所得滤液，加入溴氯丙烷，碳酸钾，四丁基溴化铵，在50-60℃保温3小时，降温至30-40℃，加入水，搅拌，静止1小时分层，收集甲苯层，所述甲苯层中包括3-丁基-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯；
S5：室温条件下，向反应器中加入S4所得甲苯液，加入碱液，50±5℃保温5-6小时，分层，水层甲苯提取，甲苯层干燥，50-60℃减压蒸馏，得到目标产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯。
进一步的，S1中所述乙醇与甘氨酸乙酯的摩尔比(6.86-7.86)：1。
进一步的，S1中所述丙烯酸乙酯与甘氨酸乙酯的摩尔比(1.05-1.5)：1
。进一步的，S2中所述碘化钾与S1所得油状物中3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为(0.0168-0.0268)：1，碳酸钠与S1所得油状物中3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为(1.05-1.5)：1，氯甲酸乙酯与S1所得油状物中3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为(1.5-2.0)：1，碘化钾：碳酸钠：氯甲酸乙酯的摩尔比为0.0168:1.05:1.5-0.0268:1.5:2.0。
进一步的，S3中所述甲醇钠与S2所得甲苯滤液的摩尔比为1.05-1.5。
进一步的，S3中所述醋酸与甲醇钠的摩尔比为1.05-1.2，水与醋酸不低于的质量比不低于1.05。
进一步的，S4中所述溴氯丙烷，碳酸钾，四丁基溴化铵，无加入顺序要求，溴氯丙烷与S3所得滤液中4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯摩尔比不低于1.05：1碳酸钾与溴氯丙烷摩尔比不低于1：1，四丁基溴化铵与S3所得滤液中4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯摩尔比不低于0.002：1。
进一步的，S5中所述碱液，为氢氧化钠水溶液，质量百分比浓度为20-40％，优选30％，碱液中氢氧化钠与S4所得甲苯液中3-丁基-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯摩尔比不低于1.05：1。
各步骤反应器可以是玻璃反应瓶或搪瓷反应釜或其他相关反应的常规选择。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本工艺采用甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯为起始原料，减少了苄胺作为原料，后续过程还脱苄的步骤，大大简化了制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯过程，现行工艺需要6步反应，本工艺只需要5步反应，简化操作，缩短了生产周期，适合用于规模化工业大生产。
2、本工艺未用苄胺为起始原料，直接从源头阻止了苄基氯这一致癌高危害性物质产生，有效避免对生态环境及人身体健康的危害，反应过程安全，更加符合国家环保要求。
3、现行工艺使用浓盐酸对3位乙氧羰基进行水解，耗时较长，而且温度较高，对设备腐蚀性较大，可能会出现意外的安全风险，而且水解产物需要用碱去游离，不仅消耗碱，增加成本，而且还产生大量的废盐产生。本工艺采用30％碱液直接水解3位乙氧羰基，对1位乙氧羰基选择性较差，反应时间较短，工艺简便合理又易于操作，更适合和有利于工业化生产。
4、本工艺总体收率大幅提高，总摩尔收率≥50％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
1、室温条件下，向反应器中加入甘氨酸乙酯(103.12g，1mol)，乙醇(458ml)，滴加丙烯酸乙酯(150g，1.5mol)，滴加时间控制在5小时左右(注意升温情况)，滴完后20±5℃保温反应2小时左右，取样中控检测反应完全。反应结束后，将体系转移到蒸馏反应釜中，进行蒸馏，在45～50℃浓缩干,得到产品197.3g，收率97.2％
2、室温条件下，向反应器中加入上步油状物(197.3g,0.972mol)，加入碘化钾(4.32g，26mmol)，碳酸钾(201.2g，1.458mol)，氯甲酸乙酯(210.96g，0.75mol)，温度为50±5℃，保温5小时，抽滤，滤饼用甲苯100ml冲淋，收集滤液，有机层加入硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量甲苯冲淋，过滤结束后，收集滤液
3、室温条件下，向反应器中加入上步甲苯液，甲醇钠(70.85g，1.31mol)，70±5℃升温回流3-4小时，降温到室温，加入醋酸(94.32g，1.572mol)，水50ml，搅拌半小时，静置分层，水层用甲苯50ml提取，合并有机层，加入硫酸钠5g干燥，过滤，收集滤液；
4、室温条件下，向反应器中加入上步滤液，溴氯丙烷(136.26g,0.8679mol)，加入碳酸钾(120g，0.87mol)，四丁基溴化铵(0.56g，9.3mmol)，60℃保温3小时，降温，加入100ml水，搅拌，静止1小时分层，收集甲苯层
5、室温条件下，向反应器中加入上步甲苯液，加入30％碱液100g，50±5℃保温5小时，分层，水层甲苯50ml提取，甲苯层用无水硫酸钠5g干燥,60℃减压蒸馏，得到目标产物，3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(121.42g，0.52mol)，本步收率70％，纯度99.1％,总摩尔收率52％
实施例2
1、室温条件下，向反应器中加入甘氨酸乙酯(103.12g，1mol)，乙醇(400ml)，滴加丙烯酸乙酯(105g，1.05mol)，滴加时间控制在5小时左右(注意升温情况)，滴完后20±5℃保温反应2小时左右，取样中控检测反应完全。反应结束后，将体系转移到蒸馏反应釜中，进行蒸馏，在45～50℃浓缩干,得到产品197.7g，收率97.4％
2、室温条件下，向反应器中加入上步油状物(197.7g,0.974mol)，加入碘化钾(2.71g，16.3mmol)，碳酸钾(141.13g，1.0227mol)，氯甲酸乙酯(158.5g，1.461mol)，温度为50±5℃，保温5小时，抽滤，滤饼用甲苯200ml冲淋，收集滤液，有机层加入硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量甲苯冲淋，过滤结束后，收集滤液
3、室温条件下，向反应器中加入上步甲苯液，甲醇钠(49.7g，0.92mol)，70±5℃升温回流3-4小时，降温到室温，加入醋酸(57.96g，0.966mol)，水，搅拌半小时，静置分层，水层用甲苯100ml提取，合并有机层，加入硫酸钠10g干燥，过滤，收集滤液；
4、室温条件下，向反应器中加入上步滤液，溴氯丙烷(130g,0.828mol)，加入碳酸钾(114g，0.828mol)，四丁基溴化铵(0.53g，1.65mmol)，60℃保温3小时，降温，加入200ml水，搅拌，静止1小时分层，收集甲苯层
5、室温条件下，向反应器中加入上步甲苯液，加入30％碱液95g，50±5℃保温5小时，分层，水层甲苯50ml提取，甲苯层用无水硫酸钠5g干燥,60℃减压蒸馏，得到目标产物，3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(116.75g，0.5mol)，收率69.5％，纯度99.3％。总摩尔收率50％
实施例3
1、室温条件下，向反应器中加入甘氨酸乙酯(103.12g，1mol)，乙醇(429ml)，滴加丙烯酸乙酯(130g，1.3mol)，滴加时间控制在5小时左右(注意升温情况)，滴完后20±5℃保温反应2小时左右，取样中控检测反应完全。反应结束后，将体系转移到蒸馏反应釜中，进行蒸馏，在45～50℃浓缩干,得到产品197.5g，收率97.3％
2、室温条件下，向反应器中加入上步油状物(197.5g,0.973mol)，加入碘化钾(1.4g，21.2mmol)，碳酸钾(174.55g，1.2649mol)，氯甲酸乙酯(184.74g，1.70mol)，温度为50±5℃，保温5小时，抽滤，滤饼用甲苯100ml冲淋，收集滤液，有机层加入硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量甲苯冲淋，过滤结束后，收集滤液
3、室温条件下，向反应器中加入上步甲苯液，乙醇钠(61.47g，1.138mol)，70±5℃升温回流3-4小时，降温到室温，加入醋酸(76.8g，1.28mol)，水，搅拌半小时，静置分层，水层用甲苯50ml提取，合并有机层，加入硫酸钠5g干燥，过滤，收集滤液；
4、室温条件下，向反应器中加入上步滤液，溴氯丙烷(148.4g,0.9456mol)，加入碳酸钾(131g，0.95mol)，四丁基溴化铵(5.06g，1.57mmol)，60℃保温3小时，降温，加入100ml水，搅拌，静止1小时分层，收集甲苯层
5、室温条件下，向反应器中加入上步甲苯液，加入30％碱液120g，50±5℃保温5小时，分层，水层甲苯50ml提取，甲苯层用无水硫酸钠5g干燥,60℃减压蒸馏，得到目标产物，3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯119.08g，收率69.8％，纯度99.2％。
Claims (8)
1.一种3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：室温条件下，向甘氨酸乙酯中加入乙醇后，滴加丙烯酸乙酯，滴加时间控制在5-6小时，滴完后20±5℃保温反应2-3小时，取样GC甘氨酸乙酯残留≤0.5％，视为反应结束，将体系转移到蒸馏反应釜中，在45～50℃进行蒸馏，釜内残留油状物为产品，所述油状物中包括产品3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯；
S2：室温条件下，向S1所得油状物中加入碘化钾，碳酸钠，氯甲酸乙酯，50±5℃保温5-6小时，抽滤，滤饼用甲苯冲淋，收集滤液，滤液有机层加入硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量甲苯冲淋，过滤结束后，收集甲苯滤液，所述甲苯滤液中包括3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(乙氧基羟基)氨基)丙酸乙酯；
S3：室温条件下，向S2所得甲苯滤液中加入甲醇钠，70±5℃升温回流3-4小时，降温到室温，加入醋酸，水，搅拌半小时，静置分层，水层用甲苯提取，合并有机层，加入硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，所述滤液中包括4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯；
S4：室温条件下，向S3所得滤液中加入溴氯丙烷，碳酸钾，四丁基溴化铵，在50-60℃保温3小时，温至30-40℃，加入水，搅拌，静置1小时分层，收集甲苯层，所述甲苯层中包括3-丁基-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯；
S5：室温条件下，向S4所得甲苯液中加入碱液，50±5℃保温5-6小时，分层，水层甲苯提取，甲苯层干燥，50-60℃减压蒸馏，得到目标产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中所述乙醇与甘氨酸乙酯的摩尔比(6.86-7.86)：1。
3.根据权利要求1所述的，方法其特征在于，S1中所述丙烯酸乙酯与甘氨酸乙酯的摩尔比(1.05-1.5)：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S2中所述碘化钾与S1所得油状物中中3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为(0.0168-0.0268)：1，碳酸钠与S1所得油状物中中3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为(1.05-1.5)：1，氯甲酸乙酯与S1所得油状物中中3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为(1.5-2.0)：1，碘化钾：碳酸钠：氯甲酸乙酯的摩尔比为0.0168:1.05:1.5-0.0268:1.5:2.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3中所述甲醇钠与S2所得甲苯滤液的摩尔比为(1.05-1.5)：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3中所述醋酸与甲醇钠的摩尔比为(1.05-1.2)：1，所述水与醋酸的质量比不低于1.05：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S4中所述溴氯丙烷，碳酸钾，四丁基溴化铵，无加入顺序要求，溴氯丙烷与S3所得滤液中4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯摩尔比不低于1.05：1，碳酸钾与溴氯丙烷摩尔比不低于1：1，四丁基溴化铵与S3所得滤液中4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯摩尔比不低于0.002：1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S5中所述碱液，为氢氧化钠水溶液，质量百分比浓度为20-40％，优选30％，碱液中氢氧化钠与S4所得甲苯液中3-丁基-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯摩尔比不低于1.05：1。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20181123 |
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