CN106518747A - 一种制备格列齐特中间体的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备格列齐特中间体的新方法，具体涉及一种降糖药物格列齐特中间体2‑氨基八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。本发明方法依次包括如下步骤：采用八氢环戊烷并[c]吡咯为原料，依次经过亚硝化和还原反应得到产品，本发明提出了一类全新的还原反应的条件，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种降糖药物格列齐特中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯的方法。
背景技术
随着我国人民生活水平日益提高，人民对身体健康也越来越重视，而作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，格列齐特(Gliclazide)作为降糖药的一种，已经在国内外广泛应用，并且效果较好，在我国的应用也越来越广泛，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，因此改进工艺降低成本成为该类课题研究的新方向。
而对于格列齐特关键中间体化合物2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯的制备主要是还原反应中一般采用锌粉盐酸体系还原，该方法所用原料较为便宜，而且属于较为成熟的还原方法，但是该方法会产生大量的氯化锌，造成后处理时容易产生锌盐沉淀，不易分离。同时该方法制备得到的产品颜色偏深，较难得到外观和含量都较好的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。
为达上述目的，本发明进行了一系列实验，提出了一系列新的反应条件。
实现本发明的技术方案如下：
一种格列齐特中间体的制备新方法，其特征在于：以式(I)表示的1,2-环戊二甲酸按照如下步骤获得：
A.2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)的制备
在反应器中加入八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅲ)1倍，无水甲醇或者无水乙醇5-8倍(重量比)，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入亚硝酸异戊酯1.05-1.59倍(重量比)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，然后升温至35-40℃，继续搅拌反应6-12小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂和低沸点副产物，得到2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)1倍，质量比为10％的氢氧化钠水溶液3倍(重量比)，离子液体0.1-0.2倍(重量比)和甲醇或乙醇3-5倍(重量比)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠2.48-3.11倍(重量比)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠0.55-0.56倍(重量比)，加毕后继续在此温度下搅拌反应4-10小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯5倍(重量比)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-异丙基基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐、1-异丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一种。
本发明的优点：
1.本发明采用八氢环戊烷并[c]吡咯为原料，该原料我司已经有较为成熟的制备工艺，能稳定生产供应。
2.本发明提出的还原反应步骤采用了离子液体作为催化剂和还原载体，有效的提高了还原效率，并且不会产生对环境和操作有较大阻碍的金属盐类，有利于实现绿色生产。有效的降低了该产品的成本，为该药物的市场推广提供了便利条件。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)的制备
在反应器中加入八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅲ)(111g，1.0mol)，无水甲醇(880g)，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入亚硝酸异戊酯(175.5g，1.5mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，然后升温至35-40℃，继续搅拌反应12小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂和低沸点副产物，得到2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)粗品(120.5g)，为淡黄色液体，收率约86.1％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B.2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(28g)和甲醇(700g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(435g，2.5mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应10小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(101.8g)，为无色或淡黄色液体，收率约80.8％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)的制备方法如下：
在反应器中加入八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅲ)(111g，1.0mol)，无水甲醇(560g)。搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入亚硝酸异戊酯(117g，1.0mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，然后升温至35-40℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂和低沸点副产物，得到2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)粗品(103.2g)，为淡黄色液体，收率约73.9％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)的制备方法如下：
在反应器中加入八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅲ)(111g，1.0mol)，无水甲醇(720g)。搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入亚硝酸异戊酯(146.3g，1.25mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，然后升温至35-40℃，继续搅拌反应9小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂和低沸点副产物，得到2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)粗品(110.9g)，为淡黄色液体，收率约79.2％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)的制备方法如下：
在反应器中加入八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅲ)(111g，1.0mol)，无水乙醇(750g)。搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入亚硝酸异戊酯(163.8g，1.4mol)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，然后升温至35-40℃，继续搅拌反应10小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂和低沸点副产物，得到2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)粗品(115.4g)，为淡黄色液体，收率约82.4％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(14g)和甲醇(420g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(248g，2.0mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应4小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(86.3g)，为无色或淡黄色液体，收率约68.5％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(21g)和甲醇(640g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(400.2g，2.3mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应7小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(93.6g)，为无色或淡黄色液体，收率约74.3％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)和甲醇(600g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(382.8g，2.2mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应8小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(94.1g)，为无色或淡黄色液体，收率约74.7％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)，1-异丙基基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐(21g)和甲醇(600g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(382.8g，2.2mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应8小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(92.7g)，为无色或淡黄色液体，收率约73.6％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)，1-异丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(21g)和甲醇(600g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(382.8g，2.2mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应8小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(90.3g)，为无色或淡黄色液体，收率约71.7％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)(140g,1.0mol)，质量比为10％的氢氧化钠水溶液(420g)，1-异丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(28g)和甲醇(700g)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠(435g，2.5mol)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠(78g，1.0mol)，加毕后继续在此温度下搅拌反应10小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(700g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品(99.7g)，为无色或淡黄色液体，收率约79.1％，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
粗品经柱层析纯化得到精品进行检测，数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.75-2.96(4H，m)。FAB-MS(m/z)：127(M+H),149(M+Na)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (2)
1.一种制备格列齐特中间体的新方法，其特征在于：以式(I)表示的2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯按照如下步骤获得：
A.2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)的制备
在反应器中加入八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅲ)1倍，无水甲醇或者无水乙醇5-8倍(重量比)，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后1小时内分批加入亚硝酸异戊酯1.05-1.59倍(重量比)，加毕后撤去冰浴，自然升至室温，然后升温至35-40℃，继续搅拌反应6-12小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂和低沸点副产物，得到2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅱ)1倍，质量比为10％的氢氧化钠水溶液3倍(重量比)，离子液体0.1-0.2倍(重量比)和甲醇或乙醇3-5倍(重量比)，搅拌均匀后再分批加入连二亚硫酸钠2.48-3.11倍(重量比)，然后搅拌下加热至60℃，再分批加入硫化钠0.55-0.56倍(重量比)，加毕后继续在此温度下搅拌反应4-10小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯5倍(重量比)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂，得到2-氨基八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)粗品，粗品经HPLC检测含量大于95％，达到格列齐特的后续制备工艺的要求，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
2.根据权利要求1所述的一种制备格列齐特中间体的新方法，其特征在于：所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-异丙基基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐、1-异丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一种。
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