CN105837493B - 尼达尼布的合成方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼达尼布的合成方法及其中间体，所述的合成方法包括：酸性条件下，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅰ)化合物反应生成式(Ⅲ)化合物；用酸脱除式(Ⅲ)化合物的碳酸叔丁酯基，再加碱反应生成式(Ⅴ)化合物；式(Ⅴ)化合物与氯乙酸的活化衍生物反应生成式(Ⅵ)化合物，然后与N‑甲基哌嗪反应，获得尼达尼布。本发明提供了一种反应条件温和的尼达尼布的新的合成方法，本发明还提供了合成尼达尼布的中间体。

Description

尼达尼布的合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种尼达尼布的合成方法及合成中间体。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)的特征性改变是肺脏中肺泡之间的组织的纤维化(硬化)，从而导致干咳、呼吸困难和体力活动受限。某些患者可发生不可预测的急性加重，并有可能因此导致死亡。IPF患者的生存率与许多肿瘤类似，被确诊后的平均生存期为3至5年。
同时大多数肺癌患者需进行放射治疗，由此可能引发急性的放射性肺炎，从而导致严重的肺纤维化甚至死亡。而我国肺癌发病率高，每年达到40多万人，已成为癌症中第一大杀手。这也加重了有效治疗IPF药物研发的紧迫性。新药Nintedanib(尼达尼布，BIBF1120)可以算是该病患者目前唯一的希望，这表明该药具有广大的市场前景。该药的三期临床结果已刊登在《新英格兰医学杂志》上(N Engl J Med,2014；370:2071-2082)，结果显示Nintedanib可以有效地减缓最大肺活量的下降速度，减少突发性恶化比率，延长无进展生存期。Nintedanib最常见的临床不良反应时腹泻。FDA大概只用了四个多月的时间就允许该药治疗特发性肺纤维化也可见情势的紧迫性。该药的中文名为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，其结构式(式Ⅶ)如下：
另外除了特发性肺纤维化以外，目前正在针对Nintedanib应用于多种实体瘤的效果开展研发工作，这些实体瘤包括晚期NSCLC、卵巢癌、肝癌(肝细胞癌)、肾癌(肾细胞癌)和结直肠癌，这些也增加了该药的潜在价值与潜在市场，使得研究该药变得更加有意义。
《process for the manufacture of an indolinone derivate》(WO 2009/071523A1)一文公布了Nintedanib的制备方法，以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，酯化成为4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，再与丙二酸二甲酯反应生成[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯，接着在10％Pd/C存在下氢化、加热得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。生成的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐反应生成1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯，再与原苯甲酸三甲酯在甲苯中回流得到1-氯乙酰基-3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯，最后在碱性条件下得到2,3-二氢-3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。同时再以N-甲基-4-硝基苯胺为原料，与氯乙酸酐反应生成2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，再在甲苯中与1-甲基哌嗪反应、催化加氢得到N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺。最终将N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺与2,3-二氢-3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸甲酯反应生成3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮。反应的总收率为69.6％，反应方程式如下：
该文描述的路线重复性不稳定，氯乙酸酐的反应效率低导致用量多，同时多步设计高温回流，反应条件苛刻不利于放大生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种反应条件温和的尼达尼布的合成方法，本发明的另一个目的是提供合成尼达尼布的中间体。
技术方案：本发明所述的尼达尼布的合成方法，包括：
(a)酸性条件下，式(Ⅱ)化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯与式(Ⅰ)化合物3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯反应生成式(Ⅲ)化合物3-Z-[1-(4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮；式(Ⅰ)化合物～式(Ⅲ)化合物的结构依次分别为：
(b)用酸脱除式(Ⅲ)化合物的碳酸叔丁酯基，得到3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的盐，再用碱与其反应生成式(Ⅴ)化合物3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮；式(Ⅴ)化合物的结构为：
(c)式(Ⅴ)化合物与氯乙酸的活化衍生物反应生成式(Ⅵ)化合物3-Z-[1-(4-(N-氯乙酰基-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，然后式(Ⅵ)化合物与N-甲基哌嗪反应，获得式(Ⅶ)尼达尼布；式(Ⅵ)化合物、式(Ⅶ)化合物的结构依次分别为：
步骤(a)的反应方程式如下：
步骤(a)中，反应在溶剂中进行，溶剂可以为质子性溶剂如乙醇、甲醇等，也可以为芳香性溶剂如甲苯等，还可以是N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺单独，或与上述溶剂的混合物，优选的，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(a)中，反应温度为80～95℃，反应时间为4～10h，优选的，反应温度为85～90℃，反应时间为4～6h。
步骤(a)中，酸性条件可以保证产物的稳定性，采用的酸为有机酸，如醋酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸等，优选为醋酸。
由于反应产物存在立体特异性，通过该反应，得到的是产物为Z型异构体。
步骤(b)具体包括：有机溶剂中，式(Ⅲ)化合物与酸进行反应，反应结束后向体系中加入碱继续反应，反应完成后分离纯化得所述式(Ⅴ)化合物。
步骤(b)中，用盐酸反应时，反应方程式如下：
步骤(b)中，脱除式(Ⅲ)化合物的碳酸叔丁酯基时，采用的酸为无机酸，如盐酸；有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的中的至少一种，优选为二氯甲烷和甲醇的混合物，反应时间为3～5h。
加碱继续反应时，碱可以采用氢氧化钠、钠氢或氢氧化钾，反应时间为10～20min。
步骤(b)的整个反应控制在15～30℃，一般在室温(25℃)下进行即可。
为提高产率，步骤(c)采用一锅法进行，具体为：惰性气体保护下，非质子溶剂中，式(Ⅴ)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应，反应结束后向体系中加入N-甲基哌嗪继续反应，反应完成后分离纯化得所述的尼达尼布。
采用氯乙酸酐反应时，步骤(c)的反应方程式如下：
步骤(c)中，惰性气体可采用氩气、氮气等。
所述氯乙酸的活化衍生物包括氯乙酰氯或氯乙酸酐。
非质子溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的一种或几种。
式(Ⅴ)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应时，反应温度为35～45℃，反应时间为1～2h。
加入N-甲基哌嗪继续反应时，反应温度为60～80℃，反应时间为3～6h，优选的，反应温度为60～70℃，反应时间为4～5h。
本发明中，式(Ⅱ)化合物的合成方法包括：有机碱存在下，N-甲基-4-硝基苯胺与二碳酸二叔丁酯进行取代反应得到N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯；随后在钯碳催化剂存在下，所述的N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯氢化为式(Ⅱ)化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯；
该反应的反应方程式为：
该反应可采用一锅法进行，具体为：有机溶剂中，加入N-甲基-4-硝基苯胺和碱，搅拌一段时间后加入二碳酸二叔丁酯进行取代反应，取代反应结束后加入钯碳催化剂进行催化加氢反应，反应完成后，分离纯化得所述的式(Ⅱ)化合物。
取代反应在有机溶剂中进行，有机溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醇、乙腈、乙醇和异丙醇中的一种或几种，优选为异丙醇。取代反应一般在室温下进行。
取代反应中，有机碱可以为三乙胺。
催化加氢反应中，反应温度为30～40℃，反应时间为12～32h，优选的，反应温度为30～35℃，反应时间为12～14h。
本发明中，式(Ⅰ)化合物可采用常规方法合成，如合成步骤可以如下：
(1)4-氯-3-硝基苯甲酸与甲醇发生酯化反应生成4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯；
(2)将所述的化合物4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯与丙二酸二甲酯在碱性条件下反应得到4-丙二酸二甲酯基-3-硝基苯甲酸甲酯，再经过催化加氢、加热关环反应生成2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯；
(3)步骤(2)得到的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐进行取代反应得到1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；
(4)步骤(3)得到的1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯与原苯甲酸三甲酯反应得到1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；
(5)步骤(4)得到的1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯与碱反应得到3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；
本发明的另一个目的是提供合成尼达尼布的中间体，结构如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)或式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明路线设计合理，合成方法中，化合物(Ⅰ)的合成可采用现有专利中的方法进行合成，本发明合成步骤(c)的反应温度不高于80℃，较原有路线如背景技术专利类似步骤的110-120℃显著下降，另外，本发明其他合成步骤(a)、(b)以及化合物(Ⅱ)的反应温度也很低，反应条件温和，节约了资本并减少了安全隐患。
其次，本发明路线各步骤的收率很高，化合物II的收率可高达95％，步骤(a)的收率可高达95％，步骤(b)的收率可高达92％，步骤(c)的收率可高达93％，步骤(a)、(b)、(c)以及化合物(Ⅱ)的总收率为77.2％，显著高于现有专利中相应步骤70％的收率。
另外，本发明步骤(c)以及化合物(Ⅱ)的合成步骤可采用“一锅法”的反应方法，大大减少了纯化步骤，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。
本发明具体实施方式中3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮(Nintedanib)的总反应路线如下所示：
实施例1：化合物4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将200g(1mol)4-氯-3-硝基苯甲酸悬浮于甲醇中后，在15min内加入59g(490mmol)氯化亚砜，加热回流反应，70℃反应3小时后冷却至5℃，产物通过离心分离，在45℃干燥，得到固体189.2g，即目标化合物，收率为88.5％。
实施例2：化合物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的制备
将128.7g(974mmol)丙二酸二甲酯添加至107.3g(974mmol)叔戊醇钠于350mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中的热熔液(75℃)中；在75℃下添加100g(463mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯于250mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中。在约75℃下搅拌1.5小时，并冷却至20℃，将混合物用1000mL稀盐酸酸化至pH＝1，过滤得固体137.6g，将固体溶于880mL乙酸中，加入10％钯碳催化剂在45℃下催化加氢；氢化停止后，将反应物加热至115℃，持续2小时，滤除催化剂，并在约50℃下添加1800mL水，将反应产物再冷却至5℃后，离心分离，并在50℃干燥，得69.6g固体，即目标化合物，收率82.6％。
实施例3：化合物1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备
室温下将19.1g(100mmol)2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯悬浮于60ml甲苯中，再加入25.6g(150mmol)氯乙酸酐，混合物在120℃下加热回流持续3小时，接着冷却到80℃，并在30min内加30ml甲基环己烷，并缓慢降至室温；分离母液，并用冰冻甲醇洗涤固体，干燥，得到白色晶体25.36g，即目标化合物，收率为95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(m,1H)；7.86(d,J＝8.0Hz,1H)；7.52(d,J＝8.0Hz,1H)；4.99(s,2H)；4.27(s,3H)；3.96(s,2H)。MS:m/z 268(M+H)+。
实施例4：化合物1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备
室温下将20g(74.9mmol)1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯溶于50ml乙酸酐，混合物加热到124℃，滴加27.28g(149.8mmol)原苯甲酸三甲酯，敞口反应6h，蒸馏除去反应混合物挥发部分，反应结束后，冷却到室温，析出晶体。旋干溶剂，用500ml DCM(二氯甲烷)溶解残留，加入到1.5L石油醚中，析出固体，常温搅拌3h，冰浴1h，抽滤得到黄色固体27.4g，即目标化合物，收率为95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,J＝1.2Hz,1H)；8.10(d,J＝8.0Hz,1H)；7.91(dd,J＝8.0；1.6Hz,1H)；7.61-7.49(m,5H)；4.86(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)。MS:m/z386(M+H)+。
实施例5：3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备
63℃下将1.83g(17.27mmol)碳酸钠悬浮于50ml甲醇中，一起加入到20g(51.8mmol)1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯悬浮于400ml甲醇的混合液中，搅拌30min，冷却至0℃，并维持2小时。过滤后得到黄色固体15.54g，即目标化合物，收率为97％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝8Hz,1H)；7.77(dd,J＝8.0；1.6Hz,1H)；7.54-7.56(m,3H)；7.43-7.48(m,3H)；7.28(s,1H)；3.94(s,3H)；3.76(s,3H)。MS:m/z310(M+H)+。
实施例6：化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
方法1：室温(25℃)下将15.2g(100mmol)N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml异丙醇中，随后加入27.4ml(200mmol)三乙胺，搅拌15min，最后加入26.1g(120mmol)二碳酸二叔丁酯，在常温(25℃)下反应3h；随后加入1g钯碳催化剂，加热到30℃进行催化加氢，反应过夜(12h)；之后滤除催化剂，将溶剂蒸馏去除，得到白色透明晶体21.09g，即目标化合物，收率为95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.85(d,J＝4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06(s,3H)；1.35(s,9H)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1；28.3。MS:m/z 222(M+H)+。
方法2：室温(25℃)下将15.2g(100mmol)N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml丙酮中，随后加入27.4ml(200mmol)三乙胺，搅拌30min，最后加入26.1g(120mmol)二碳酸二叔丁酯，常温(25℃)下反应3h；随后加入1g钯碳催化剂，加热到40℃进行催化加氢，反应16h；之后滤除催化剂，将溶剂蒸馏去除，再将得到的固体在10ml异丙醇中重结晶得到白色透明晶体，17.98g，即目标化合物，收率为81％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.85(d,J＝4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06(s,3H)；1.35(s,9H)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1；28.3。MS:m/z 222(M+H)+。
方法3：室温(25℃)下将15.2g(100mmol)N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml异丙醇中，随后加入27.4ml(200mmol)三乙胺，搅拌30min，最后加入26.1g(120mmol)二碳酸二叔丁酯，常温(25℃)下反应3h；随后加入1g钯碳催化剂，加热到30℃进行催化加氢，反应32h；之后滤除催化剂，将溶剂蒸馏去除，得到白色晶体，19.98g，即目标化合物，收率为90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.85(d,J＝4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06(s,3H)；1.35(s,9H)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1；28.3。MS:m/z 222(M+H)+。
实施例7：化合物3-Z-[1-(4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备
方法1：室温下，将3g(10mmol)3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，再加入10ml醋酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g(10mmol)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至90℃反应5h，冷却至-10℃下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体4.73g，即目标化合物，收率为95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H)；10.96(s,1H)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)；7.42(d,J＝1.2Hz,1H)；7.18(dd,J＝8.0；1.2Hz,1H)；7.06(d,J＝8.8Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.81(d,J＝8Hz,1H)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)。MS:m/z 500(M+H)+。
方法2：室温下，将3g(10mmol)3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯溶于20ml甲苯中，再加入10ml醋酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g(10mmol)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至90℃反应5h，冷却至-10℃下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体4.19g，即目标化合物，收率为84％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H)；10.96(s,1H)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)；7.42(d,J＝1.2Hz,1H)；7.18(dd,J＝8.0；1.2Hz,1H)；7.06(d,J＝8.8Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.81(d,J＝8Hz,1H)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)。MS:m/z 500(M+H)+。
方法3：室温下，将3g(10mmol)3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，再加入10ml醋酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g(10mmol)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至80℃反应10h，冷却至-10℃下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体4.0g，即目标化合物，收率为80％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H)；10.96(s,1H)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)；7.42(d,J＝1.2Hz,1H)；7.18(dd,J＝8.0；1.2Hz,1H)；7.06(d,J＝8.8Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.81(d,J＝8Hz,1H)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)。MS:m/z 500(M+H)+。
方法4：室温下，将3g(10mmol)3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，再加入1.92g(20mmol)甲磺酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g(10mmol)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至90℃反应5h，冷却至-10℃下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体3.74g，即目标化合物，收率为75％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H)；10.96(s,1H)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)；7.42(d,J＝1.2Hz,1H)；7.18(dd,J＝8.0；1.2Hz,1H)；7.06(d,J＝8.8Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.81(d,J＝8Hz,1H)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)。MS:m/z 500(M+H)+。
实施例8：化合物3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备
方法1：在室温下，将4g(8mmol)3-Z-[1-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，随后加入10ml盐酸甲醇溶液，反应搅拌3h，反应体系变浑浊；之后加入1.28g(32mmol)氢氧化钠，搅拌15min后体系变澄清，用水洗涤体系，再用60ml乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层收集、蒸馏去除乙酸乙酯得到亮黄色固体2.94g，即目标产物，收率为92％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H)；11.02(s,1H)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)；7.42(d,J＝0.8Hz,1H)；7.18(m,3H)；6.92(d,J＝8.4Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.80(d,J＝8.4Hz,1H)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)。MS:m/z 400(M+H)+。
方法2：在室温下，将4g(8mmol)3-Z-[1-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，随后加入10ml盐酸甲醇溶液，反应搅拌3h，反应体系变浑浊；之后加入0.768g(32mmol)钠氢，搅拌15min后体系变澄清，用水洗涤体系，再用60ml乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层收集、蒸馏去除乙酸乙酯用冰冻的甲醇洗涤固体，得到2.41g亮黄色固体，收率为75％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H)；11.02(s,1H)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)；7.42(d,J＝0.8Hz,1H)；7.18(m,3H)；6.92(d,J＝8.4Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.80(d,J＝8.4Hz,1H)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)。MS:m/z 400(M+H)+。
方法3：在室温下，将4g(8mmol)3-Z-[1-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，随后加入10ml盐酸甲醇溶液，反应搅拌3h，反应体系变浑浊；之后加入1.79g(32mmol)氢氧化钾，搅拌15min后体系变澄清，用水洗涤体系，再用60ml乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层收集、蒸馏去除乙酸乙酯得到亮黄色固体2.72g，即目标产物，收率为85％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H)；11.02(s,1H)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)；7.42(d,J＝0.8Hz,1H)；7.18(m,3H)；6.92(d,J＝8.4Hz,2H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；5.80(d,J＝8.4Hz,1H)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)。MS:m/z 400(M+H)+。
实施例9：化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备
方法1：在氩气或氮气保护下，将2g(5mmol)3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml乙酸乙酯中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙酸酐，随后将温度升至40℃，搅拌1h；随后加入2.25g(22.5mmol)N-甲基哌嗪，将温度升至65℃反应4h。冷却至-10℃，析出黄色固体，滤除固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体2.48g，收率93％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(d,J＝1.5Hz,1H)；8.09(d,J＝8.0Hz,1H)；7.90(dd,J＝8.1；1.5Hz,1H)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)。MS:m/z540(M+H)+。
方法2：在氩气或氮气保护下，将1.6g(4mmol)3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于10ml乙酸乙酯中，加入1.05g(6mmol)氯乙酸酐，随后将温度升至40℃，搅拌1h；随后降温，用4ml水洗涤溶液，分液、旋干得到黄色固体1.7g固体(式(Ⅵ)化合物)。收率90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H)；10.99(s,1H)；7.58(m,2H)；7.51(m,2H)；7.42(d,J＝0.8Hz,1H)；7.19(m,3H)；6.89(d,J＝8.0Hz,2H)；5.83(d,J＝8.0Hz,2H)；4.02(m,2H)；3.10(s,3H)；1.99(s,3H)。MS:m/z 476(M+H)+
之后再将得到的1.7g(3.6mmol)固体溶于8ml甲苯中，随后加入0.54g(5.4mmol)N-甲基哌嗪，将温度升至65℃反应4h。冷却至-10℃，析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体1.8g，收率93％。
方法3：在氩气或氮气保护下，将2g(5mmol)3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml甲苯中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙酸酐，随后将温度升至40℃，搅拌1h；随后加入2.25g(22.5mmol)N-甲基哌嗪，将温度升至80℃反应6h。冷却至-10℃，析出黄色固体，滤除固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体2.0g，收率70％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(d,J＝1.5Hz,1H)；8.09(d,J＝8.0Hz,1H)；7.90(dd,J＝8.1；1.5Hz,1H)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)。MS:m/z540(M+H)+。
方法4：在氩气或氮气保护下，将2g(5mmol)3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml丙酮中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙酸酐，随后将温度升至40℃，搅拌1h；随后加入2.25g(22.5mmol)N-甲基哌嗪，将温度升至65℃反应4h。冷却至-10℃，析出黄色固体，滤除固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体2.14g，收率75％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(d,J＝1.5Hz,1H)；8.09(d,J＝8.0Hz,1H)；7.90(dd,J＝8.1；1.5Hz,1H)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)。MS:m/z540(M+H)+。

Claims (9)

1.一种尼达尼布的合成方法，其特征在于，包括：
(a)酸性条件下，式(Ⅱ)化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯与式(Ⅰ)化合物3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯反应生成式(Ⅲ)化合物3-Z-[1-(4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮；式(Ⅰ)化合物～式(Ⅲ)化合物的结构依次分别为：
(b)用酸脱除式(Ⅲ)化合物的碳酸叔丁酯基，得到3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的盐，再用碱与其反应生成式(Ⅴ)化合物3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮；式(Ⅴ)化合物的结构为：
(c)式(Ⅴ)化合物与氯乙酸的活化衍生物反应生成式(Ⅵ)化合物3-Z-[1-(4-(N-氯乙酰基-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，然后式(Ⅵ)化合物与N-甲基哌嗪反应，获得式(Ⅶ)尼达尼布；式(Ⅵ)化合物、式(Ⅶ)化合物的结构依次分别为：
所述氯乙酸的活化衍生物为氯乙酰氯或氯乙酸酐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，反应在溶剂中进行，采用的酸为有机酸。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，反应温度为80～95℃，反应时间为4～8h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，采用的酸为无机酸，反应温度为15～30℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)为：惰性气体保护下，非质子溶剂中，式(Ⅴ)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应，反应结束后向体系中加入N-甲基哌嗪继续反应，反应完成后分离纯化得所述的尼达尼布。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(Ⅴ)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应时，反应温度为35～45℃，反应时间为1～2h，加入N-甲基哌嗪继续反应时，反应温度为60～80℃，反应时间为3～6h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物的合成方法包括：有机碱存在下，N-甲基-4-硝基苯胺与二碳酸二叔丁酯进行取代反应得到N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯；随后在钯碳催化剂存在下，所述的N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯氢化为式(Ⅱ)化合物。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物的合成方法为：有机溶剂中，加入N-甲基-4-硝基苯胺和碱，搅拌一段时间后加入二碳酸二叔丁酯进行取代反应，取代反应结束后加入钯碳催化剂进行催化加氢反应，反应完成后，分离纯化得所述的式(Ⅱ)化合物。
9.一种合成尼达尼布的中间体，其特征在于，结构如式(Ⅲ)或式(Ⅴ)或式(Ⅵ)所示：
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