CN110483419B - 一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及其用途，该衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure DDA0002199621890000011
其中，R1与R2相同或不同，并独立代表氢原子、C1‑C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该脂肪杂环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基为C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基或卤素。本发明提供的川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖。此外，与普通乳腺癌细胞相比，本发明提供的川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物对耐药乳腺癌细胞具有更强的增殖抑制作用，提示其对耐药肿瘤具有良好的应用前景。

Description

一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明属于药化领域，具体涉及一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及其用途。
背景技术
川芎嗪是一种提取自传统中药川芎的天然产物。研究表明川芎嗪具有多种生理活性，特别是在治疗心脑血管疾病和抗肿瘤领域发挥着重要作用。在肿瘤治疗方面，川芎嗪能够直接抑制肿瘤增殖，阻断肿瘤转移，最重要的是可以逆转肿瘤耐药，对多种耐药肿瘤细胞均显示了化疗增敏作用(Zhang Y,Liu X,Zuo T,Liu Y,et al.Tetramethylpyrazinereverses multidrug resistance inbreast cancer cells through regulating theexpression and function ofP-glycoprotein[J].Med Oncol,2012,29(2):534-538)。
但是，川芎嗪本身抗肿瘤活性较弱，导致其应用受限，因此对川芎嗪进行结构修饰和改造以提高其抗肿瘤活性具有重要意义。
ROS是指含有O的不稳定分子，常见ROS主要包括超氧化物(O2.-)、过氧化氢(H2O2)、羟基阴离子(OH-)、羟基自由基(OH.)、次氯酸(HOCl)、NO以及ONOO-等。研究显示肿瘤细胞与正常细胞相比具有更好的ROS水平，但是肿瘤具有各种防御机制来减弱ROS的有害影响，使它们在ROS的产生和消除保持平衡。当破坏肿瘤细胞的ROS平衡时，可能会导致肿瘤凋亡。其中，NO也是一类高活性的ROS分子，高浓度的NO不仅可以破坏氧化还原平衡导致氧化应激，还能与超氧化物反应，生成过氧亚硝酸盐，造成DNA、蛋白质、脂质的损伤，进一步促进细胞凋亡。ROS水平的升高被研究证实也促进肿瘤多药耐药(MDR)的发展，因此调节耐药肿瘤ROS是一项有效的抗肿瘤策略(Qingbin Cui,Jing-Quan Wang,Yehuda.Assaraf,Liang Ren,etal.Modulating ROS to overcome multidrug resistance in cancer[J].DrugResistanceUpdates41(2018)1–25)。
川芎嗪作为恶性肿瘤辅助用药，在克服肿瘤多药耐药(MDR)方面具有良好的临床应用前景，但是其抗肿瘤活性较弱，常需要频繁给药以保持药效。偶氮鎓二醇盐是一类重要的NO供体，可在体内快速释放高浓度NO，引起氧化应激，破坏肿瘤细胞氧化化系统平衡，导致肿瘤细胞死亡，作为重要活性片段也常常被用于抗肿瘤药物的结构。基于此本发明设计合成了一类川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物，提高川芎嗪的抗肿瘤活性，特别是针对耐药肿瘤。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明第一目的在于提供一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物，第二目的在于提供该衍生物的制备方法，第三目的在于提供该衍生物的医药用途用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物，具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0002199621880000021
其中，R1与R2相同或不同，并独立代表氢原子、C1-C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该脂肪杂环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
进一步地，所述R1和与R2独立代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基。
进一步地，所述衍生物包括旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯。
一种制备上述川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物的方法，包括如下步骤：以川芎嗪(TMP)为原料，利用30％双氧水在70℃条件下进行氧化反应，得到川芎嗪单氮氧化合物(1)，在加热条件下加入醋酐经过六元环过渡态Boekelheide重排反应，得到川芎嗪单乙酸酯(2)，再在20％的氢氧化钠水溶液中进行水解反应，得到2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(3)，再与冰浴条件下滴加PBr3进行羟基溴代反应，得到2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(4)，再与不同取代的O2-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐在低温条件下合成(I)，具体路线如下：
Figure BDA0002199621880000022
其中，R1与R2相同或不同，并独立代表氢原子、C1-C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该脂肪杂环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
进一步地，所述R1与R2独立代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基。
上述川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物用于制备抗肿瘤药物的医药用途。
上述川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物用于制备抗耐药肿瘤药物的医药用途。
有益效果：
本发明提供的川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖，且与2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(TMP-OH)和川芎嗪(TMP)相比，本发明提供的部分化合物(I5、I6和I8)对肝癌细胞(HepG2)、胃癌细胞(MGC803)、乳腺癌细胞(MCF-7)和耐药乳腺癌细胞(MCF-7/DOX)的增殖抑制活性更为优异。此外，与普通乳腺癌细胞(MCF-7)相比，本发明川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物对耐药乳腺癌细胞(MCF-7/DOX)具有更强的增殖抑制作用，提示其针对耐药肿瘤具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物的合成
1、2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成方法
将川芎嗪(13.6g,100mmol)、冰醋酸(40mL)和30％H2O2(12mL)加入三颈瓶中，于70℃加热反应5h后，再加入30％H2O2(12mL)，继续回流反应5h。TLC监测反应完全，冷却至室温，冰浴中25％NaOH溶液调pH值至11-12，二氯甲烷萃取(3×250mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂得粗品1。接着，将1溶于50mL醋酐中，加热回流3h，TLC监测反应完全，得黑色浆状物2。冷却后冰浴中加入25％NaOH溶液调至pH 12，二氯甲烷萃取(3×200mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂得固体，经硅胶柱层析(PE/EtOAc＝6:1)纯化得淡黄色固体2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(TMP-OH)，收率58％。mp 88-89℃；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.68(d,J＝2.7Hz,2H),4.29(s,OH),2.51(s,6H),2.41(s,3H).ESI-MS m/z:153[M+H]+,175[M+Na]+.
2、2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成方法
将得到的2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(152mg,1mmol)溶于THF溶液中，冰浴条件下滴加三溴化磷(410mg,1.5mmol)，0℃搅拌反应30分钟，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入乙酸乙酯50ml稀释，有机层用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色固体2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(182mg,85％)。mp79-82℃；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.57(s,2H),2.54(s,6H),2.46(s,3H).ESI-MS m/z:216.9[M+H]+.
3、川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物合成通法
2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(309mg,1mmol)溶于15mL丙酮，冰浴降至0℃。偶氮鎓二醇盐(1.1mmol)溶于15mL 5％的NaHCO3水溶液中，在N2保护下缓慢滴至丙酮溶液中。偶氮鎓溶液一经滴入后，溶液颜色立刻变为黄色。反应液自然升至常温搅拌，通过TLC监测反应进程直至2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪全部消失。浓缩除去反应液中的丙酮，过滤，滤饼用水洗数次得到粗品，经乙醇重结晶得纯品。
3.1、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-二甲胺基偶氮鎓二醇盐(I1)
Figure BDA0002199621880000041
产率68％，黄色油状物；1HNMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.54(s,2H,ArCH2O),3.44(s,3H,CH3),3.36(s,3H,CH3),2.56(s,3H,Ar-CH3),2.54(s,3H,Ar-CH3),2.51(s,3H,CH3)；ESI-MS262.4[M+Na]+.
3.2、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-二乙胺基偶氮鎓二醇盐(I2)
Figure BDA0002199621880000042
产率42％，黄色油状物；1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.54(s,2H,ArCH2O),3.38-3.45(m,4H,2×CH2),2.52(s,3H,Ar-CH3),2.51(s,3H,Ar-CH3),2.49(s,3H,CH3),1.16(t,J＝6.3Hz,6H,2×CH3)；ESI-MS 268.3[M+H]+.
3.3、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-(N-甲基乙醇胺基)偶氮鎓二醇盐(I3)
Figure BDA0002199621880000043
产率67％，黄色油状物；1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.54(s,2H,ArCH2O),3.80(t,J＝4.5Hz,2H),3.68(t,J＝4.5Hz,2H),3.40(s,3H,CH3),2.56(s,3H,Ar-CH3),2.55(s,3H,Ar-CH3),2.52(s,3H,CH3)；ESI-MS 270.3[M+H]+.
3.4、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-哌啶基偶氮鎓二醇盐(I4)
Figure BDA0002199621880000044
产率59％，黄色油状物：mp 265-267℃；1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.53(s,2H,ArCH2O),3.64(t,J＝5.6Hz,4H,piperidine),2.53(s,3H,Ar-CH3),2.51(s,3H,Ar-CH3),2.49(s,3H,CH3),1.76-1.84(m,6H,piperidine)；ESI-MS 280.2[M+H]+.
3.5、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-(4-羟基)哌啶基偶氮鎓二醇盐(I5)
Figure BDA0002199621880000051
产率49％，黄色油状物；1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.56(s,2H,ArCH2O),4.05-4.13(m,1H,piperidine),3.85-3.99(m,2H,piperidine),3.63-3.77(m,2H,piperidine),2.58(s,3H,Ar-CH3),2.56(s,3H,Ar-CH3),2.52(s,3H,CH3),2.02-2.14(m,2H,piperidine),1.78-1.96(m,2H,piperidine)；ESI-MS 318.3[M+Na]+.
3.6、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-吡咯烷基偶氮鎓二醇盐(I6)
Figure BDA0002199621880000052
产率51％，黄色油状物；1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.61(s,2H,ArCH2O),3.78-3.83(m,4H,pyrrolidine),2.59(s,3H,Ar-CH3),2.56(s,3H,Ar-CH3),2.52(s,3H,CH3),2.07-2.15(m,4H,pyrrolidine)；ESI-MS 266.2[M+H]+.
3.7、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-(4-N-甲基)哌嗪基偶氮鎓二醇盐(I7)
Figure BDA0002199621880000053
产率64％，黄色油状物；1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.52(s,2H,ArCH2O),3.68-3.71(m,4H,piperazin),2.63-2.65(m,4H,piperazin),2.54(s,3H,Ar-CH3),2.52(s,3H,Ar-CH3),2.49(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3)；ESI-MS 295.5[M+H]+.
3.8、O2-2-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基-1-(4-N-苄基)哌嗪基偶氮鎓二醇盐(I8)
Figure BDA0002199621880000054
产率78％，黄色油状物；1HNMR(d6-DMSO,300MHz)δ5.54(s,2H,ArCH2O),2.56(s,3H,Ar-CH3),2.54(s,3H,Ar-CH3),2.51(s,3H,CH3),3.79(m,2H,CH2OH),3.68-3.72(m,4H,piperazin),3.61(s,2H,PhCH2),2.63-2.66(m,4H,piperazin),2.61(t,J＝5.2Hz,2H,NCH2)；ESI-MS 325.7[M+H]+.
二、效果实施例：抗肿瘤活性测试
取处于指数生长期状态良好的细胞，加入0.25％的胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2×104-4×104个/mL，制成细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板上(180μL/孔)，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物(20μL/孔)，培养24-72小时。将MTT加入96孔板中(20μL/孔)，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO(150μL/孔)，平板摇床上振摇10分钟。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸光值(OD)，并以此计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率以及IC50值。
Figure BDA0002199621880000061
表1中列出了部分化合物对肝癌细胞(HepG2)、胃癌细胞(MGC803)、乳腺癌细胞(MCF-7)和耐药乳腺癌细胞(MCF-7/DOX)增殖抑制活性的IC50值，同时设置川芎嗪(TMP)和3-羟甲基川芎嗪(TMP-OH)对照。
表1化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值(μM)
Figure BDA0002199621880000062
以上药理学数据显示，本发明提供的川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物能够不同程度的抑制肿瘤细胞的增殖，与川芎嗪(TMP)相比，本发明提供的部分化合物(I5、I6和I8)对肝癌细胞(HepG2)、胃癌细胞(MGC803)、乳腺癌细胞(MCF-7)和耐药乳腺癌细胞(MCF-7/DOX)具有更高的增殖抑制活性。此外，与普通乳腺癌细胞(MCF-7)相比，本发明提供的川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物对耐药乳腺癌细胞(MCF-7/DOX)具有更强的增殖抑制作用，提示本发明提供的化合物针对耐药肿瘤具有良好的应用前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (6)

1.一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物，其特征在于，具有如式(I)所示的结构：
Figure FDA0003819277150000011
其中，R1与R2相同或不同，并独立代表氢原子、C1-C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该脂肪杂环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述R1与R2独立代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基。
3.一种制备权利要求1所述川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以川芎嗪TMP为原料，利用30％双氧水在70℃条件下进行氧化反应，得到川芎嗪单氮氧化合物(1)，在加热条件下加入醋酐经过六元环过渡态Boekelheide重排反应，得到川芎嗪单乙酸酯(2)，再在20％的氢氧化钠水溶液中进行水解反应，得到2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(3)，再于冰浴条件下滴加PBr3进行羟基溴代反应，得到2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(4)，再与不同取代的O2-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐在低温条件下合成(I)，具体路线如下：
Figure FDA0003819277150000012
其中，R1与R2相同或不同，并独立代表氢原子、C1-C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该脂肪杂环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述R1与R2独立代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基。
5.权利要求1所述川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物用于制备抗肿瘤药物的医药用途。
6.权利要求1所述川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物用于制备抗耐药肿瘤药物的医药用途。
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Title
Tetramethylpyrazine reverses multidrug resistance in breast cancer cells through regulating the expression and function of P-glycoprotein;Yinxu Zhang，等;《Medical Oncology》;20110512;第29卷(第2期);第537-538页 *

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