CN111825664B - 一种川芎嗪衍生物、制备方法和医药用途 - Google Patents

一种川芎嗪衍生物、制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种川芎嗪衍生物、制备方法和医药用途。本发明合成制备了3种结构新颖的川芎嗪衍生物，并提供了其制备方法。药理结果显示，该3种川芎嗪衍生物I‑2、I‑4、I‑6对ADP诱导或者AA诱导的血小板凝集抑制活性均优于母体化合物川芎嗪(TMP)；与临床上常用的具有抗凝作用的药物相比，川芎嗪衍生物I‑2、I‑4、I‑6在抑制ADP诱导的血小板聚集中，活性与阳性药噻氯吡嗪相当，在抑制AA诱导的血小板聚集中，川芎嗪衍生物I‑2、I‑4、I‑6抑制活性明显优于阳性对照药物阿司匹林。

Description

一种川芎嗪衍生物、制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种川芎嗪衍生物、制备方法和医药用途。
背景技术
川芎嗪是从天然产物川芎中提取出的主要活性成分，其化学成分是四甲基吡嗪(TMP)，具有较为稳定的化学结构以及丰富的药理活性，在抗心血管疾病、神经保护、呼吸系统保护、改善脑循环以及抗癌等方面都有优秀的表现，被广泛运用于药物合成中。据估计，2030年将有将近2400万人死于缺血性心脏病和中风等心血管疾病，发病率可能从2012年到2030年增长48％(He Yuanzhi,Hou Xuefeng,Liu Ying,Feng Nianping.Recent progressin the synthesis,structural diversity and emerging applications ofcyclodextrin-based metal-organic frameworks.Journal ofmaterials chemistry.B,2019)。
由于川芎嗪临床生理活性较弱，为提高其疗效，临床上常与其他药物联合使用；同时，川芎嗪水溶性较差，也限制了其在临床中的广泛使用。
因此，对川芎嗪结构修饰的探索是具有实际意义的事情。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种川芎嗪衍生物，以提高川芎嗪的抗血小板聚集活性；第二目的在于提供该川芎嗪衍生物的制备方法；第三目的在于提供该川芎嗪衍生物的医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种川芎嗪衍生物，其特征在于，其化学结构式如式I-2、I-4或I-6所示：
Figure BDA0002613973440000011
一种制备上述川芎嗪衍生物的方法，包括如下步骤：
以ADT为原料，与吡啶盐酸盐加热反应得到化合物ADTOH；
以川芎嗪为原料，通过氧化反应得到中间体1，进一步稳定反应得到中间体2，后处理得到粗品后与醋酐溶液反应得到化合物3，即(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇；
以(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇为原料，在二氯甲烷溶剂里和不同二酸酐反应，催化剂是4-二甲氨基吡啶DMAP，生成中间产物5后再与ADTOH结合，配合催化剂二环己基碳二亚胺DCC反应得到目标川芎嗪衍生物；
合成路线如下：
Figure BDA0002613973440000021
其中，合成路线中反应条件为：
(a)吡啶，HCl，215℃，回流4h；(b)冰醋酸，H2O2，70℃，回流5h；(c)H2O2，70℃，回流2h；(d)25％NaOH调至pH＝12，冰浴；(e)二氯甲烷，DMAP，二酸酐，50℃，4h；(f)二氯甲烷，DAMP，DCC，常温，4h。
优选地，ADTOH的合成方法为：
称取ADT 33mmol和吡啶盐酸盐200mmol于250ml三口瓶中，在恒温搅拌器中215℃加热0.5h，TLC监测反应完全；降温至100℃后，用热水热过滤，取滤饼；将滤饼溶于200ml10％NaOH溶液，常温搅拌4h；反应液过滤，取滤饼；将滤饼溶于水中，搅拌下用盐酸调pH至2-3，此时有红色沉淀生成；继续过滤，滤饼洗至中性后，干燥，即得ADTOH。
优选地，化合物3的合成方法为：
称取川芎嗪0.027mmol和双氧水2ml，在25ml圆底烧瓶中用2ml冰醋酸溶解；在恒温磁力搅拌器中70℃加热5h，之后再投入1ml双氧水，继续回流5h，TLC监测反应完全；冷却至常温后，在冰浴中用25％NaOH调pH至11-12，此时有白色泡沫产生；之后用二氯甲烷萃取，直至萃下来的有机相没有荧光吸收；无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得粗品1；将粗品1溶于乙酸酐中，在恒温磁力搅拌器中加热回流3h，TLC监测反应完全，得粗品2；冷却至常温后，在冰浴中用25％NaOH调pH至11-12，TLC监测反应，之后用二氯甲烷萃取，直至萃下来的有机相没有荧光吸收；无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得最终产物粗品3，柱层析分离纯化得化合物3。
优选地，所述目标川芎嗪衍生物为式I-2所示化合物，制备方法包括如下步骤：
步骤S1，3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸(I-1)的合成：
Figure BDA0002613973440000031
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.53mmol、邻苯二甲酸酐0.79mmol和DMAP0.16mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析纯化得到产物I-1；
步骤S2，目标川芎嗪衍生物I-2的合成：
Figure BDA0002613973440000032
称取产品I-10.07mol、DMAP 0.005mmol、DCC 0.07mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH 0.06mmol继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-2。
优选地，所述目标川芎嗪衍生物为式I-4所示化合物，制备方法包括如下步骤：
步骤S1，3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸(I-3)的合成：
Figure BDA0002613973440000033
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.78mmol、六氢邻苯二甲酸酐1.58mmol和DMAP0.16mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析纯化得到产物I-3；
步骤S2，目标川芎嗪衍生物I-4的合成：
Figure BDA0002613973440000041
称取产品I-30.03mol、DMAP 0.008mmol、DCC 0.04mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH 0.03mmol继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-4。
优选地，所述目标川芎嗪衍生物为式I-6所示化合物，制备方法包括如下步骤：
步骤S1，3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸(I-5)的合成：
Figure BDA0002613973440000042
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.53mmol、丁二酸酐0.79mmol和DMAP 0.11mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析纯化得到产物I-5；
步骤S2，目标川芎嗪衍生物I-6的合成：
Figure BDA0002613973440000043
称取产品I-60.04mmol、DMAP 0.018mmol、DCC 0.04mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH 0.03mmol继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-6。
上述川芎嗪衍生物用于制备抗血小板聚集药物的医药用途。
有益效果：
本发明合成制备了3种结构新颖的川芎嗪衍生物，并提供了其制备方法。药理结果显示，该3种川芎嗪衍生物I-2、I-4、I-6对ADP诱导或者AA诱导的血小板凝集抑制活性均优于母体化合物川芎嗪(TMP)；与临床上常用的具有抗凝作用的药物相比，川芎嗪衍生物I-2、I-4、I-6在抑制ADP诱导的血小板聚集中，活性与阳性药噻氯吡嗪相当，在抑制AA诱导的血小板聚集中，川芎嗪衍生物I-2、I-4、I-6抑制活性明显优于阳性对照药物阿司匹林。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：目标化合物的合成
(1)5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADTOH)的合成
Figure BDA0002613973440000051
称取ADT(8g，33mmol)和吡啶盐酸盐(23g，200mmol)于250ml三口瓶中，在恒温搅拌器中215℃加热0.5h，TLC监测反应完全。降温至100℃后，用热水热过滤，取滤饼。将滤饼溶于200ml 10％NaOH溶液，常温搅拌4h。反应液过滤，取滤饼。将滤饼溶于水中，搅拌下用盐酸调pH至2-3，此时有红色沉淀生成。继续过滤，滤饼洗至中性后，干燥，得橙黄色固体ADTOH，收率64％。
(2)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇(3)的合成
Figure BDA0002613973440000052
称取川芎嗪(500mg，0.027mmol)和双氧水2ml，在25ml圆底烧瓶中用2ml冰醋酸溶解。在恒温磁力搅拌器中70℃加热5h，之后再投入1ml双氧水，继续回流5h，TLC监测反应完全。冷却至常温后，在冰浴中用25％NaOH调pH至11-12，此时有白色泡沫产生。之后用二氯甲烷萃取，直至萃下来的有机相没有荧光吸收。无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得粗品1。将粗品1溶于乙酸酐中，在恒温磁力搅拌器中加热回流3h，TLC监测反应完全，得粗品2。冷却至常温后，在冰浴中用25％NaOH调pH至11-12，TLC监测反应，之后用二氯甲烷萃取，直至萃下来的有机相没有萤光吸收。无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得最终产物粗品3(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇。柱层析(石油醚：乙酸乙酯，3：1)分离得白色固体(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇(3)4.28g，收率72％。
(3)3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸(I-1)的合成
Figure BDA0002613973440000053
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇(80mg，0.53mmol)、邻苯二甲酸酐(117mg，0.79mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体。冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析(二氯甲烷：甲醇，40：1)纯化得到产物I-1，收率64％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.58(s,1H),5.21(s,2H),2.67(s,4H),2.48(dd,J＝8.0,6.3,9H).MS(ESI)m/z＝253.2[M+H]+
(4)4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯(I-2)的合成
Figure BDA0002613973440000061
称取产品I-1(20mg，0.07mol)、DMAP(2mg，0.005mmol)、DCC(15mg，0.07mmol)到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH(13mg0.06mmol)继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体。冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚，4：1)纯化得得到橙黄固体I-2，收率63％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.62(d,J＝8.6,2H),7.39(s,1H),7.14(d,J＝8.6,2H),5.22(d,J＝2.5,2H),3.20–2.92(m,2H),2.51(s,2H),2.49–2.39(m,9H).MS(ESI)m/z＝461.1[M+H]+
(5)3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸(I-3)的合成
Figure BDA0002613973440000062
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇(120mg，0.78mmol)、六氢邻苯二甲酸酐(243mg，1.58mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体。冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析(二氯甲烷：甲醇，40：1)纯化得到产物I-3，收率52％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.89(s,1H),7.96(dd,J＝34.9,4.6,2H),7.62(dd,J＝28.3,6.8,2H),5.47(s,2H),2.63–2.45(m,9H).MS(ESI)m/z＝301.2[M+H]+
(6)4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸酯(I-4)的合成
Figure BDA0002613973440000063
称取产品I-3(10mg，0.03mol)、DMAP(1mg，0.008mmol)、DCC(9mg，0.04mmol)到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH(8mg，0.03mmol)继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体。冷却后经水、饱和食盐水萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚，4：1)纯化得得到橙黄固体I-4，收率62％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.93–7.82(m,2H),7.75–7.47(m,4H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.7,2H),5.45(s,2H),2.51(dd,J＝17.2,5.9,9H).MS(ESI)m/z＝509.2[M+H]+
(7)3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸(I-5)的合成
Figure BDA0002613973440000071
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇(80mg，0.53mmol)、丁二酸酐(79mg，0.79mmol)和DMAP(13mg，0.11mmol)到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体。冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析(二氯甲烷：甲醇，40：1)纯化得到产物I-5，收率47％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.70–7.62(m,2H),7.39(s,1H),7.25–7.17(m,2H),5.22(d,J＝13.0,2H),2.92(d,J＝2.0,1H),2.82(d,J＝2.0,1H),2.56–2.44(m,9H),2.01–1.50(m,4H),1.45–1.17(m,4H).MS(ESI)m/z＝515.2[M+H]+
(8)4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸酯(I-6)的合成
Figure BDA0002613973440000072
称取产品I-5(10mg，0.04mmol)、DMAP(1mg，0.018mmol)、DCC(9mg，0.04mmol)到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH(8mg，0.03mmol)继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体。冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚，4：1)纯化得得到橙黄固体I-6，收率55％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,J＝8.0,2H),7.81(d,J＝15.4,1H),7.69–7.29(m,9H),6.87(d,J＝7.5,4H),4.22(d,J＝3.6,4H),2.31-2.11(m,4H).MS(ESI)m/z＝505.1[M+H]+
实施例2：抗血小板聚集活性评价
取家兔2只，用利多卡因局部麻醉，手术分离颈总动脉取血，采取3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，以500r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)，剩余部分再以3000r/min离心，制备贫血小板血浆(PPP)，按比浊法进行血小板聚集实验。测定管中加入PRP 240μL和不同浓度受试药物30μL，温孵5min，分别以30μLADP(终浓度为10μmol/L)，30μL凝血酶(终浓度为0.5U/mL)和30μL花生四烯酸(AA)(终浓度为1mmol/L)为诱导剂，观察记录5min内最大聚集率。用生理盐水(NS)作对照，计算各受试化合物的抑制率(％)或IC50值。抑制率(％)＝[对照组5min内最大聚集率–待测样品组5min内最大聚集率]/[对照组5min内最大聚集率]×100％。测试结果如表1所示。
表1化合物抗血小板聚集半数有效抑制浓度(IC50)
Figure BDA0002613973440000081
药理结果显示，本发明请求保护的3种川芎嗪衍生物I-2、I-4、I-6对ADP诱导或者AA诱导的血小板凝集抑制活性均优于母体化合物川芎嗪(TMP)。与临床上常用的具有抗凝作用的药物相比，川芎嗪衍生物I-2、I-4、I-6在抑制ADP诱导的血小板聚集中，活性与阳性药噻氯吡嗪相当，在抑制AA诱导的血小板聚集中，川芎嗪衍生物I-2、I-4、I-6抑制活性明显优于阳性对照药物阿司匹林。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (5)

1.一种川芎嗪衍生物，其特征在于，其化学结构式如式I-2、I-4或I-6所示：
Figure FDA0003935814360000011
2.一种制备权利要求1中式I-2化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸的合成：
Figure FDA0003935814360000012
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.53mmol、邻苯二甲酸酐0.79mmol和DMAP 0.16mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析纯化得到3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸；
步骤S2，目标川芎嗪衍生物I-2的合成：
Figure FDA0003935814360000013
称取3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸0.07mol、DMAP 0.005mmol、DCC 0.07mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH 0.06mmol继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-2；
其中：DMAP指4-二甲氨基吡啶，DCC指二环己基碳二亚胺，ADTOH结构式如下：
Figure FDA0003935814360000021
3.一种制备权利要求1中式I-4化合物的方法，包括如下步骤：
步骤S1，3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸的合成：
Figure FDA0003935814360000022
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.78mmol、六氢邻苯二甲酸酐1.58mmol和DMAP0.16mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析纯化得到3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸；
步骤S2，目标川芎嗪衍生物I-4的合成：
Figure FDA0003935814360000023
称取3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸0.03mol、DMAP 0.008mmol、DCC 0.04mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH 0.03mmol继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-4；
其中：DMAP指4-二甲氨基吡啶，DCC指二环己基碳二亚胺，ADTOH结构式如下：
Figure FDA0003935814360000024
4.一种制备权利要求1中式I-6化合物的方法，包括如下步骤：
步骤S1，3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸的合成：
Figure FDA0003935814360000025
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.53mmol、丁二酸酐0.79mmol和DMAP 0.11mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，在恒温磁力搅拌器中加热50℃，TLC监测反应完全，得淡黄色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经柱层析纯化得到3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸；
步骤S2，目标川芎嗪衍生物I-6的合成：
Figure FDA0003935814360000031
称取3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸0.04mmol、DMAP 0.018mmol、DCC 0.04mmol到50ml圆底烧瓶中，溶于溶剂二氯甲烷中，常温磁力搅拌30min，再加入ADTOH 0.03mmol继续反应，TLC监测反应完全，得红棕色液体；冷却后经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压回收溶剂，经旋干得固体，经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-6；
其中：DMAP指4-二甲氨基吡啶，DCC指二环己基碳二亚胺，ADTOH结构式如下：
Figure FDA0003935814360000032
5.权利要求1所述川芎嗪衍生物用于制备抗血小板聚集的药物的用途。
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