NO342589B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne Download PDF

Info

Publication number
NO342589B1
NO342589B1 NO20120841A NO20120841A NO342589B1 NO 342589 B1 NO342589 B1 NO 342589B1 NO 20120841 A NO20120841 A NO 20120841A NO 20120841 A NO20120841 A NO 20120841A NO 342589 B1 NO342589 B1 NO 342589B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
reaction
group
Prior art date
Application number
NO20120841A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20120841A1 (no
Inventor
Keuk Chan Bang
Maeng Sup Kim
Bum Woo Park
Jong Won Choi
Jae Chul Lee
Yong Hoon An
Young Gil Ahn
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Science Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Publication of NO20120841A1 publication Critical patent/NO20120841A1/no
Publication of NO342589B1 publication Critical patent/NO342589B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metan-sulfonsyresalter en acyleringsreaksjon som anvender en ny 4-jod-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan redusere reaksjonstiden og forbedre sikkerheten, sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter, og kan fremstille tetrazol-metansulfonsyresalter med høy renhet i høyt utbytte uten anvendelse av en kolonnekromatografisk fremgangsmåte.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazolmetansulfonsyresalter og en ny forbindelse som anvendes i denne.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Farmasøytisk aksepterbare salter av 4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-amin, som inhiberer P-glykoprotein, er anvendbare som en multimedikamentresistens-inhibitor. PCT-Publikasjon nr. WO 2005/033097 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av denne forbindelsen.
Ifølge publikasjonen gjennomgår, som vist i Reaksjonsskjema 1 og 2, nitrobaserte forbindelser (1 og 3) hydrogenering i et løsemiddel, som metanol, etanol, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etyleter eller heksan/toluen, i nærvær av en metallkatalysator, f. eks. palladium, platina eller sink, for erholdelse av aminoforbindelser (2 og 4). Den resulterende forbindelsen acyleres så ved anvendelse av en kondensasjonsmiddel, for eksempel 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid, N,N-disykloheksyldiimid, N,N-diisoprokarbodiimid eller 1-sykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimid-metyl-p-toluensulfonat, i nærvær av en katalysator, for eksempel 4-(dimetylamino)pyridin, i et løsemiddel, f. eks. diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, for erholdelse av en tetrazolforbindelse (5) som et sluttprodukt.
Reaksjonsskjema 1
Reaksjonsskjema 2
Den konvensjonelle fremgangsmåten kan imidlertid medføre sikkerhetsrisikoer, for eksempel eksplosjon og brann, grunnet bruken av hydrogen og en metallkatalysator for fremstilling i stor skala. Fremgangsmåten trenger videre en renseprosess som benytter kiselgelkolonnekromatografi for separasjon av en ren tetrazolforbindelse, noe om er upraktisk for fremstilling i stor skala, siden det er begrensninger på størrelsen av kolonnen og mengden materiale som påsettes ved kolonnekromatografi. I tillegg krever kromatografiprosessen høye driftskostnader, grunnet høy pris på kolonnepakkingsmaterialet og den store mengden av elueringsmiddel som benyttes i prosessen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er følgelig et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny forbindelse som kan anvendes for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet og en fremgangsmåte for fremstilling av denne.
I samsvar med ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I) som omfatter trinnene:
acylering av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) for erholdelse av forbindelsen med formel (IV), og
tilsetning av metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV).
I samsvar med et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelsen med formel (II), som kan anvendes for fremstilling av tetrazolmetansulfonsyresaltet.
I samsvar med et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II) som omfatter trinnet å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av trifenylfosfin og en base.
(V)
(VI)
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I det som følger beskrives den foreliggende oppfinnelse i detalj.
Fremstillingsfremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse benytter en acyleringsprosess som anvender en ny forbindelse, 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester, i stedet for anvendelse av et kondensasjonsmiddel som i konvensjonelle fremgangsmåter, for erholdelse av tetrazolmetansulfonsyresalter med høy renhet i høyt utbytte uten en ekstra renseprosess, for eksempel kolonnekromatografi.
Som vist i reaksjonsskjema 3 nedenfor omfatter fremgangsmåten for fremstilling av tetrazol-metylsulfonsyresalter ifølge foreliggende oppfinnelse: (Trinn 1) acylering av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) for erholdelse av forbindelsen med formel (IV), og(Trinn 2) tilsetning av metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV) erholdt i trinnet ovenfor.
Reaksjonsskjema 3
hvori Me står for en metylgruppe.
Først gjennomgår forbindelsene med formel (II) og (III) en acylering i et polart, protonfritt løsemiddel for erholdelse av forbindelsen med formel (IV).
Nærmere bestemt gjennomgår esterforbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) en acylering i et polart, protonfritt løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, tetrahydrofuran, etylester, aceton, N,N-dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksid og blandinger av disse, fortrinnsvis diklormetan. Etter fullført acylering tilsettes metanol for å deaktivere gjenværende forbindelse med formel (II). Deretter tilsettes aceton for rensing, slik at forbindelsen med formel (IV) kan erholdes naturlig og effektivt med 98 % renhet eller mer.
I acyleringen benyttes forbindelsen med formel (II) fortrinnsvis i en mengde på 1 til 5 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (III).
For å deaktivere gjenværende forbindelse med formel (II) etter acyleringen benyttes fortrinnsvis metanol i et volum-vekt-forhold (vol/vekt) fra 1 til 2, det vil si i et volum fra 1 til 2 ml for 1 g av forbindelsen med formel (II).
Videre kan aceton anvendes for rensing i acyleringen, hvor en foretrukket form av acetonet er en vandig løsning, mer foretrukket 95 % vandig aceton. Acetonet benyttes fortrinnsvis i et volum i området fra 35 til 45 ml for 1 g av forbindelsen med formel (III).
For neste trinn tilsettes metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV) erholdt i foregående trinn for erholdelse av tetrazol-metylsulfonsyresaltet med formel (I).
Nærmere bestemt løses tetrazolforbindelsen med formel (IV), erholdt i foregående trinn, i et organisk løsemiddel, for eksempel kloroform eller metanol, fulgt av tilsetning av metansulfonsyre. Så tilsettes først etylacetat, og så aceton for rensing, slik at tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I) kan erholdes på en sikker og effektiv måte.
I prosessen ovenfor benyttes metansulfonsyre, som virker som en konjugert syre for forbindelsen med formel (IV), i en mengde fra 1 til 1,5 ekvivalenter relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (IV).
Videre kan etylacetat og aceton anvendes for rensing. Etylacetat benyttes fortrinnsvis i et volum i området fra 1 til 5 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IV). Aceton kan benyttes i vandig løsning, fortrinnsvis 95 % vandig løsning, i et volum i området fra 15 til 25 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IV).
Som bemerket ovenfor kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som benytter forbindelsen med formel (II) for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet, benytte metanol og aceton alene, uten kolonnekromatografi, for erholdelse av forbindelsen med formel (IV) med høy renhet og i høyt utbytte. Sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter som omfatter acylering ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel, for eksempel (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, N,N-disykloheksyldiimid, N,N-diisoprokarbodiimid og 1-sykloheksyl-3-(2-(morfolinoetyl)karbodiimid-metyl-ptoluensulfat, kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstille et produkt med høy renhet ved en enkel filtrering, og den tilveiebringer følgelig en svært kostnadseffektiv og hendig fremgangsmåte som er egnet for fremstilling i stor skala.
Videre kan forbindelsen med formel (II) som benyttes i acyleringen ovenfor (Trinn 1) fremstilles ved å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av trifenylfosfin og en base, som vist i reaksjonsskjema 4 nedenfor.
Reaksjonsskjema 4
<(V)>(VI) (II)
Nærmere bestemt kan 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-ylester med formel (II) fremstilles ved å la kromonsyren med formel (V) reagere med 2,2’-ditiobis-benzotiazol med formel (VI) i et organisk løsemiddel i nærvær av en base og trifenylfosfin (PPH3) ved in temperatur i området fra 20 til 25 °C i 1 til 3 timer, hvor det organiske løsemiddelet er utvalgt fra gruppen som består av diklormetan (CH2Cl2), dietyleter, etylester, tetrahydrofuran og blandinger av disse, fortrinnsvis diklormetan, og basen er utvalgt fra gruppen som består av trietylamin (Net3), pyridin, imidazol, diisopropyletylamin (DIPEA), 4-metylaminopyridin (DMAP) og blandinger av disse, fortrinnsvis trietylamin. Dersom reaksjonstiden overskrider 3 timer kan det dannes urenheter som biprodukter.
I reaksjonen er mengden av forbindelsen med formel (VI) som benyttes fortrinnsvis 1 til 2 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (V).
Videre benyttes trifenylfosfin fortrinnsvis i en mengde av 1 til 2 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (V).
Basen benyttes fortrinnsvis i en mengde av 1 til to ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av kromonsyren med formel (V).
Videre kan forbindelsen med formel (III) som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet fremstilles ved følgende fremgangsmåte, vist i Reaksjonsskjema 5, som omfatter: (Trinn 1) behandling av forbindelsen med formel (VII) i en sykliseringsreaksjon med forbindelsen med formel (VIII) for erholdelse av forbindelsen med formel (IX), og (Trinn 2) reduksjon av forbindelsen med formel (IX) erholdt i det foregående trinn ved anvendelse av et metall og en syre.
Reaksjonsskjema 5
hvori Me står for en metylgruppe.
Først gjennomgår forbindelsene med formel (VII) og (VIII) en syklisering for erholdelse av nitrofenyltetrazolforbindelsen med formel (IX).
Nærmere bestemt får forbindelsen med formel (VII) reagere i nærvær av natriumnitritt og saltsyre i vandig løsning, f. eks. en 50 % etanolløsning, for erholdelse av et diazoniumsalt. Forbindelsen med formel (VIII) og pyridin tilsettes til dette og omrøres mens reaksjonstemperaturen holdes ved 10 °C eller lavere.
Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres videre, vaskes med 2,5 N saltsyreløsning, natriumbikarbonat og vann og ekstraheres så med diklormetan. Etter fjerning av det organiske sjikt tilsettes metanol for krystallisering og erholdelse av forbindelsen med formel (IX) som et sluttprodukt [se Suketaka Ito et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, bind 49(7), 1920-1923 (1976)].
Heri kan forbindelsen med formel (VII) fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 6 nedenfor, ved å la forbindelsen med formel (X) reagere med forbindelsen med formel (XI) for erholdelse av forbindelsen med formel (XII), fulgt av reduksjon av forbindelsen med formel (XII) ved anvendelse av et metall og en syre.
Reaksjonsskjema 6
(XII)(VII)
hvori Me står for en metylgruppe.
Nærmere bestemt får forbindelsen med formel (X) reagere med forbindelsen med formel (XI) i et løsemiddel, f. eks. N,N-dimetylformaldehyd, i nærvær av vannfritt kaliumbikarbonat (K2CO3) og natriumjodid (KI) ved en temperatur i området fra 70 til 100 °C under omrøring for erholdelse av nitrobenzenisokinolinforbindelsen med formel (XII). Så reduseres den tørkede forbindelsen med formel (XII) ved anvendelse av et metall og en syre i en vandig løsning, f. eks. 50 % etanolløsning, for erholdelse av aminobenzen-isokinolinforbindelsen med formel (VII), hvor metallet er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel, fortrinnsvis jern, og syren er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og blandinger av disse.
Reduksjonen kan utføres i 3 timer ved 80 °C. Etter reduksjonen kan en 10 % vandig løsning av natriumklorid tilsettes for nøytralisering, og blandingen filtreres gjennom en ”Celite”-pute. Etter fjerning av det organiske sjikt, behandles restmaterialet med etyleter for erholdelse av forbindelsen med formel (VII) som et fast stoff. I reduksjonen kan metallet benyttes i en mengde av 2 til 10 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII), og syren kan benyttes i en mengde av 0,1 til 0,5 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII).
Videre kan forbindelsen med formel (VIII) fremstilles som vist i reaksjonsskjema 7, ved å la forbindelsen med formel (XIII) reagere med forbindelsen med formel (XIV).
Reaksjonsskjema 7
(XIII)<(XIV)>(VIII)
hvori Me står for en metylgruppe.
Nærmere bestemt får forbindelsen med formel (XIII) reagere med forbindelsen med formel (XIV) i etanol ved en temperatur i området fra 70 til 80 °C, fulgt av filtrerings- og tørkingsprosesser for erholdelse av forbindelsen med formel (VIII) [se Suketaka Ito et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, bind 49(7), 1920-1923 (1976)].
I Reaksjonsskjema 5 reduseres forbindelsen med formel (IX) erholdt i Trinn 1 ved anvendelse av et metall og en syre for fremstilling av forbindelsen med formel (III).
Nærmere bestemt reduseres forbindelsen med formel (IX) ved anvendelse av et metall i en syre for erholdelse av forbindelsen med formel (III), , hvor metallet er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel, fortrinnsvis jern, og syren er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og blandinger av disse, fortrinnsvis eddiksyre, f. eks. 50 % vandig eddiksyre.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved 80 °C i 3 timer. Etter reduksjonen filtreres den resulterende blandingen gjennom en ”Celite”-pute og nøytraliseres så. Etter fjerning av det organiske løsemiddelet omrøres restmaterialet i metanol for erholdelse av forbindelsen med formel (III).
I reduksjonen kan metallet benyttes i en mengde av 5 til 15 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (IX), og syren kan benyttes i et volum i området fra 2 til 5 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IX).
Foreliggende oppfinnelse benytter, som angitt ovenfor, et metall og en syre i en reduksjonsprosess i løpet av fremstillingen av forbindelsene med formel (III) og (VII), i stedet for å benytte palladium og hydrogengass, som i konvensjonelle fremgangsmåter, slik at både reaksjonstiden og eksplosjonsfaren kan reduseres, grunnet forbedret sikkerhet under reduksjonen.
Ifølge et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (II) som er anvendbar ved fremstillingen av tetrazolmetansulfonsyresaltet med formel (I):
Videre tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II) som omfatter trinnet å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av en base:
(V)
(VI)
I det påfølgende vil den foreliggende opprinnelse beskrives mer spesifikt ved henvisning til de påfølgende eksemplene, men disse gis kun for illustrerende formål, og den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse.
Eksempel: Fremstilling av N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1h)-yl)etyl)fenyl)-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-4H-kromen--2-karboksamid-metansulfonsyresalt
Trinn 1-1) 6,7-dimetoksy-2-(4-nitrofenetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
5 l N,N-dimetylformamid, 2-(4-nitrofenyl)etylbromid (1,0 kg, 4,35 mol) og 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid (DTIH, 1,0 kg, 4,35 mol) ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt. Kaliumkarbonat (1,80 kg, 13 mol) og natriumjodid (780 g, 5,20 mol) ble tilsatt, og reaksjonsbeholderen ble oppvarmet til 100 °C og omrørt videre i 12 timer. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur.
20 l kaldt vann ble overført til en separat reaksjonsbeholder, og reaksjonsblandingen erholdt i det foregående trinn ble så langsomt tilsatt til dette, fulgt av omrøring i 4 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 3 l vann og så tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,34 kg, 90 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 8,17(d, 2H), 7,43(d, 2H), 6,62(s, 1H), 6,54(s, 1H), 3,87(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,66(s, 2H), 3,03(t, 2H), 2,82-2,78(m, 6H)
Trinn 1-2) 4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-etyl)-benzenamin
Jern (1,27 kg, 23,48 mol), saltsyre (127 ml, 1,54 mol) og 6,7 l 50 % vandig etanol ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt i 1 timer ved 80 °C. 6,7-dimetoksy-2-(4-nitrofenetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (1,3 kg, 3,91 mol) erholdt i Trinn 1-1 ble langsomt tilsatt til dette over et tidsrom på 1 time, fulgt av omrøring i 3 timer ved 80 °C. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. 5,3 l diklormetan og 5,3 l vann ble tilsatt til dette, og reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 804 ml 10 % vandig natriumhydroksid. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en ”Celite”-pute og vasket med 3 l metylenklorid. Det organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over magnesiumsulfat og så filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og materialet tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,05 kg, 90 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 7,02(d, 2H), 6,65-6,53(m, 4H), 3,84(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,63(s, 2H), 3,57(s, 2H), 2,84-2,86(m, 8H).
Trinn 2) 4,5-dimetoksy-2-nitro-p-toluensulfonylhydrazon
12,5 l etanol, p-toluensulfonylhydrazid (1 kg, 5,37 mol) og 6-nitroveratraldehyd (1,2 kg, 5,907 mol) ble overført til en reaksjonsbeholder og så oppvarmet til 80 °C, fulgt av omrøring i 6 timer. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 12,5 l etanol og så tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,47 kg, 99,6 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 8,48(s, 1H), 8,08(s, 1H), 7,89(d, 2H), 7,59(s, 1H), 7,42(s, 1H), 7,33(d, 2H), 4,02(s, 3H), 3,98(s, 3H), 2,44(s, 3H).
Trinn 3) 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester
Kromon-2-karboksylsyre (700 g, 3,68 mol), 2,2’-ditiobis-benzotiazol (1,47 kg, 4,42 mol), trifenylfosfin (1,16 kg, 4,42 mol) og 14,7 l diklormetan ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt. Trietylamin (616 ml, 4,42 mol) i 2 l diklormetan ble langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 6 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med 4 l aceton og så tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,99 kg, 80 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 8,30(d, 1H), 8,16(d, 1H), 8,01(d, 1H), 7,88(t, 1H), 7,70(d, 1H), 7,61-7,31(m, 3H), 7,15(s, 1H)
Trinn 4) 2-(4-(5-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)fenetyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-etyl)-benzenamin (1,0 kg, 3,2 mol) erholdt i trinn 1-2, 3 l 50 % vandig etanol og saltsyre (850 ml, 12.5 mol) ble overført til en reaksjonsbeholder A og omrørt ved 0 °C. Natriumnitritt (227 g, 3,3 mol) i 330 l vann ble langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 3 timer.
4,5-dimetoksy-2-nitro-p-toluensulfonylhydrozon (1,2 kg, 3,2 mol) erholdt i Trinn 2 og 12 l pyridin ble overført til en 20 l reaksjonsbeholder B og avkjølt til 0 °C. Blandingen fra reaksjonsbeholder A ble langsomt tilsatt til dette, fulgt av omrøring i 6 timer ved romtemperatur. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform(metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 12 l diklormetan og 12 l vann. Det organiske sjikt ble oppsamlet, vasket tre ganger med 18 l 2,5 N saltsyre og vasket med en natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjikt ble tørket og destillert under redusert trykk. Restmaterialet ble blandet med 10 l metanol og omrørt i 4 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,08 kg, 62 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 8,08(d, 2H), 7,66(s, 1H), 7,45(d, 2H), 7,32(s, 1H), 6,59(d, 2H), 4,03(s, 6H), 3,85(s, 6H), 3,68(s, 2H), 3,01(m, 2H), 2,84(m, 6H).
Trinn 5) 2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)etyl)fenyl)-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksybenzenamin
Jern (433 g, 7,76 mol) og 5,4 l 50 % vandig eddiksyre ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt i 1 time ved 80 °C. 2-(4-(5-(4,5-demetoksy-2-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)fenetyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (1,06 kg, 1,94 mol) erholdt i Trinn 4 ble langsomt tilsatt til dette over et tidsrom på to timer, fulgt av omrøring i 1 time. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel kloroform/metanol 15/1) ble reaksjonsbeholderen avkjølt til romtemperatur. 5,3 l kloroform og 2,4 l vann ble tilsatt til beholderen, og den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en ”Celite”-pute. Det organiske sjikt ble oppsamlet og 6,6 l mettet natriumbikarbonatløsning ble langsomt tilsatt under omrøring. Det organiske sjikt ble oppsamlet, og det vandige sjikt ble ekstrahert veider ved anvendelse av 1,25 l kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for fjerning av løsemiddelet. Restmaterialet ble blandet med 10,6 l metanol, fulgt av omrøring. Den resulterende blandingen ble filtrert og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,87 kg, 87 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 8,14(d, 2H), 7,75(s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,34(d, 2H), 3,97(d, 6H), 3,89(s, 6H), 3,72(s, 2H), 3,06(t, 2H), 2,91-2,84(m, 6H)
Trinn 6) N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)etyl)fenyl)-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-4H-kromen-2-karboksamid
2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)etyl)fenyl)-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksybenzenamin (850 g, 1,6 mol) erholdt i Trinn 5, 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester (723 g, 2,1 mol) erholdt i Trinn 3 of 17 l diklormetan ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol 15/1) ble 1,1 l metanol og 35,7 l 95 % vandig aceton tilsatt i denne rekkefølge, fulgt av omrøring i 16 timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 4,3 l aceton og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,10 kg, 97 %).
<1>H-NMR(CDCl3) d: 12,53(s, 1H), 8,60(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,14(d, 2H), 7,77(d, 2H), 7,74(s, 1H), 7,50-7,44(m, 3H), 7,26(d, 2H), 6,60(d, 2H), 4,01(s, 6H), 3,87(s, 6H), 3,70(s, 2H), 3,08(t, 2H), 3,02-2,83(m, 6H)
Trinn 7) N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2-(1H)-yl)-etyl)fenyl)-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-4H-kromen-2-karboksamidmetansulfonsyresalt
N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)etyl)fenyl)-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-4H-kromen-2-karboksamid (1,06 kg, 1,54 mol) erholdt i trinn 6 ble løst i en blanding av 18,1 l kloroform og 1,06 l metanol, og den resulterende løsningen ble filtrert. Metansulfonsyre (102 ml, 1,57 mol) i 300 ml etylacetat ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 30 minutter. 3,95 l etylacetat ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 1 time, fulgt av omrøring i 16 timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 1 l etylacetat og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn.
Produktet ble rekrystallisert en første gang ved anvendelse av kloroform, og så filtrert, vasket med etylacetat og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn. Det tørkede, faste stoff ble rekrystallisert en andre gang ved anvendelse av et blandet løsemiddel (diklormetan/metanol/etylacetat = 17/1/4) for erholdelse av et krystallinsk, fast stoff. For fjerning av gjenværende løsemiddel, dvs. diklormetan, ble produktet blandet med 95 % vandig aceton, fulgt av omrøring i 16 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,84 kg, 70 %).
Masse (ESI) beregnet for C38H36N6O7:
m/z 688,26 (M+H)+, funnet m/z 689,32 (M+H)+
<1>H-NMR(CDCl3) d: 12,43(s, 1H), 11,66(s, 1H), 8,49(s, 1H), 8,17(d, 1H), 8,06(d, 2H), 7,79-7,67(m, 2H), 7,54(d, 3H), 7,46(t, 1H), 7,14(s, 1H), 6,67(d, 2H), 4,78(d, 1H), 4,19-4,12(m, 1H), 3,96-3,87(m, 12H), 3,56-3,36(m, 6H), 3,04(d, 1H), 2,78(s, 3H).
Sammenlignende eksempel
En tetrazol-metansulfonsyre ble fremstilt s samsvar med fremgangsmåtene som beskrives i WO 2005/033097, som omfatter en reduksjon ved anvendelse av palladium og hydrogengass og en acylering ved anvendelse av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (EDCI) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP) som kondensasjonsmiddel.
Eksperimentelt eksempel
For å sammenligne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som omfatter en reduksjon ved anvendelse av et metall og en syre, med en konvensjonell fremgangsmåte som anvender palladium og hydrogen, ble renheten av produktet, sikkerheten og den økonomiske gjennomførbarhet av reduksjonsprosessene i Eksempel og Sammenlignende eksempel evaluert, og resultatene er oppsummert i Tabell 1, hvor resultatet for Sammenlignende eksempel er funnet ved henvisning til katalogen for 2009-2010 fra Aldrich.
Som vist i Tabell 1 gav de to reduksjonsprosessene de ønskede produkter med samme renhet, imidlertid kunne reduksjonsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse gi det ønskede produkt på en sikrere måte, uten eksplosjonsfare, og på en mer kostnadseffektiv måte enn den konvensjonelle fremgangsmåten.
Tabell 1
For å sammenligne effektiviteten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som benytter forbindelsen med formel (II), med den konvensjonelle fremgangsmåten, som anvender 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (EDCI) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP) som kondensasjonsmiddel, er prosent utbytte, renhet og fremgangsmåten for rensing av forbindelsene med formel (IV) i Eksempel og Sammenlignende eksempel oppsummert i Tabell 2 nedenfor.
Som vist i Tabell 2 kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstille forbindelsen med formel (IV) med høyere prosent utbytte og renhet enn den konvensjonelle fremgangsmåten. Det kan også vises at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppnå et rent kjemisk produktet via rekrystallisering alene, uten en ekstra kolonnekromatografiprosess.
Tabell 2
Selv om oppfinnelsen har blitt beskrevet ved henvisning til de ovenfor beskrevne, spesifikke utførelsene, skal det forstås at forskjellige modifikasjoner og endringer kan innføres i oppfinnelsen av fagfolk, og at disse også ligger innenfor omfanget av oppfinnelsen, som den er definert i de vedlagte krav.

Claims (22)

  1. PATENTKRAV 1. Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I), karakterisert ved at den omfatter trinnene: acylering av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) for erholdelse av forbindelsen med formel (IV), og tilsetning av metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV):
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor acyleringen utføres i et polart, protonfritt løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, tetrahydrofuran, aceton, N,N-dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksid og en blanding av disse.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (II) fremstilles i nærvær av trifenylfosfin og en base ved å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI): (V) (VI).
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor basen er utvalgt fra gruppen som består av trietylamin, pyridin, imidazol, diisopropyletylamin, 4-dimetylaminopyridin og en blanding av disse.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor reaksjonen mellom forbindelsen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) utføres i et organisk løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran og en blanding av disse.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor reaksjonen mellom forbindelsen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) utføres ved en temperatur i området fra 20 til 25 °C under omrøring i 1 til 3 timer.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (III) fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene: behandling av forbindelsen med formel (VII) i en sykliseringsreaksjon med forbindelsen med formel (VIII) for erholdelse av forbindelsen med formel (IX), og reduksjon av forbindelsen med formel (IX) ved anvendelse av et metall og en syre:
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor metallet er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor metallet benyttes i en mengde av 5 til 15 ekvivalenter for 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (IX).
  10. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor syren er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og en blanding a disse.
  11. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor syren benyttes i et volum i området fra 2 til 5 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IX).
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor forbindelsen med formel (VII) fremstilles ved å la forbindelsen med formel (X) reagere med forbindelsen med formel (XI) for erholdelse av forbindelsen med formel (XII), fulgt av reduksjon av forbindelsen med formel (XII) ved anvendelse av et metall og en syre:
  13. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor metallet som anvendes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel.
  14. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor metallet som anvendes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) benyttes i en mengde av 2 til 10 ekvivalenter for 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII).
  15. 15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor syren som benyttes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og en blanding av disse.
  16. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor syren som anvendes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) benyttes i en mengde av 0,1 til 0,5 ekvivalenter for 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII).
  17. 17. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor forbindelsen med formel (VIII) fremstilles ved å la forbindelsen med formel (XIII) reagere med forbindelsen med formel (XIV):
  18. 18. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (II): (II).
  19. 19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II), karakterisert ved at den omfatter trinnet å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av trifenylfosfin og en base:
    (VI).
  20. 20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor basen er utvalgt fra gruppen som består av trietylamin, pyridin, imidazol, diisopropyletylamin og 4-dimetylaminopyridin.
  21. 21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor reaksjonen utføres i et organisk løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran og en blanding av disse.
  22. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor reaksjonen utføres under omrøring i 1 til 3 timer ved en temperatur i området fra 20 til 25 °C.
NO20120841A 2010-01-15 2012-07-20 Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne NO342589B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100003835A KR101466245B1 (ko) 2010-01-15 2010-01-15 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
PCT/KR2011/000291 WO2011087316A2 (ko) 2010-01-15 2011-01-14 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20120841A1 NO20120841A1 (no) 2012-07-20
NO342589B1 true NO342589B1 (no) 2018-06-18

Family

ID=44304835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20120841A NO342589B1 (no) 2010-01-15 2012-07-20 Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8680277B2 (no)
EP (1) EP2524916B1 (no)
JP (1) JP5575921B2 (no)
KR (1) KR101466245B1 (no)
CN (1) CN102812020B (no)
AU (1) AU2011205891B2 (no)
BR (1) BR112012017448B1 (no)
CA (1) CA2786434C (no)
DK (1) DK2524916T3 (no)
ES (1) ES2514340T3 (no)
HK (1) HK1177211A1 (no)
IL (1) IL220851A (no)
MX (1) MX2012007868A (no)
NO (1) NO342589B1 (no)
NZ (1) NZ601805A (no)
PL (1) PL2524916T3 (no)
RU (1) RU2509769C1 (no)
SG (1) SG182430A1 (no)
WO (1) WO2011087316A2 (no)
ZA (1) ZA201206084B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101986683B1 (ko) * 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
CN103804352B (zh) * 2014-01-23 2017-06-13 中国药科大学 三氮唑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
JO3737B1 (ar) * 2015-07-21 2021-01-31 Athenex Therapeutics Ltd تركيبات علاجية من باكليتاكسيل تعطى عن طريق الفم ومثبط P-gp لعلاج السرطان
US11165722B2 (en) 2016-06-29 2021-11-02 International Business Machines Corporation Cognitive messaging with dynamically changing inputs
US20220135548A1 (en) 2019-02-14 2022-05-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5- dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide and of its mesylate salt
US20220169637A1 (en) * 2019-03-25 2022-06-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of encequidar mesylate and processes thereof
WO2020230037A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Alternate process for the preparation of encequidar
WO2021044350A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of encequidar mesylate and processes thereof
EP4178679A1 (en) 2020-07-10 2023-05-17 Teva Czech Industries s.r.o. Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt
CN116964044A (zh) 2020-10-07 2023-10-27 希华医药有限公司 乙酰胺基-苯基四唑衍生物及其使用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005033097A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Hanmi Pharm. Co., Ltd. P-glycoprotein inhibitor, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
KR100508019B1 (ko) * 2003-07-19 2005-08-17 한미약품 주식회사 고순도 1-안드로스텐 유도체의 제조 방법
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
KR100686695B1 (ko) * 2005-06-11 2007-02-26 주식회사 에스텍파마 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법 및 그의 합성중간체
US20070161791A1 (en) * 2006-01-09 2007-07-12 Narsimha Reddy Penthala Process for the preparation of terazosin hydrocloride dihydrate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005033097A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Hanmi Pharm. Co., Ltd. P-glycoprotein inhibitor, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIRIJ PAL SINGH ET AL, "2'-BENZOTHIAZOLYLTHIOESTERS OF N-SUBSTITUTED ALPHA AMINO ACIDS: VERSATILE INTERMEDIATES FOR SYNTHESIS OF ACE INHIBITORS", SYNTHETIC COMMUNICATIONS: AN INTERNATIONAL JOURNAL FOR RAPID COMMUNICATION OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, TAYLOR & FRANCIS INC, PHILADELPHIA, PA; US, (20050101), vol. 35, no. 2, doi:10.1081/SCC-200048435, ISSN 0039-7911, pages 243 - 248, Dated: 01.01.0001 *
S. D. SHARMA ET AL, "2,2'-Dibenzothiazolyl Disulfide: A Versatile Reagent for the Synthesis of 2-Azetidinones", SYNLETT, (20040101), no. 15, doi:10.1055/s-2004-835628, ISSN 0936-5214, pages 2824 - 2826, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201206084B (en) 2013-10-30
RU2012134783A (ru) 2014-02-20
NO20120841A1 (no) 2012-07-20
HK1177211A1 (en) 2013-08-16
MX2012007868A (es) 2012-08-03
PL2524916T3 (pl) 2015-01-30
RU2509769C1 (ru) 2014-03-20
AU2011205891B2 (en) 2013-09-05
JP2013517267A (ja) 2013-05-16
ES2514340T3 (es) 2014-10-28
WO2011087316A2 (ko) 2011-07-21
US20140148602A1 (en) 2014-05-29
AU2011205891A1 (en) 2012-09-06
CA2786434C (en) 2014-05-13
WO2011087316A3 (ko) 2011-11-10
CN102812020A (zh) 2012-12-05
US8680277B2 (en) 2014-03-25
EP2524916A2 (en) 2012-11-21
US20120330020A1 (en) 2012-12-27
SG182430A1 (en) 2012-08-30
BR112012017448A2 (pt) 2016-08-09
DK2524916T3 (da) 2014-09-08
US8940908B2 (en) 2015-01-27
IL220851A0 (en) 2012-09-24
BR112012017448B1 (pt) 2021-05-25
CA2786434A1 (en) 2011-07-21
EP2524916B1 (en) 2014-07-23
KR101466245B1 (ko) 2014-12-01
IL220851A (en) 2015-10-29
EP2524916A4 (en) 2013-07-17
CN102812020B (zh) 2015-03-18
KR20110083870A (ko) 2011-07-21
NZ601805A (en) 2014-07-25
JP5575921B2 (ja) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342589B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne
CN107973784B (zh) 一种非马沙坦的合成方法
IE871694L (en) Pyridine derivatives and related intermediates
WO2015018289A1 (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
KR20220156560A (ko) 캡사이신 유도체의 합성
KR102582197B1 (ko) 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조
CN112645880B (zh) 一种恩杂鲁胺的合成方法
CN109535140A (zh) 一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法
CN101654416A (zh) N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
NZ553294A (en) Method for producing 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one
CN102911129B (zh) 一种取代的四氮唑类化合物的制备方法
Shuangxia et al. An efficient and green synthetic route to losartan
CN104098556A (zh) 一种新的利伐沙班的合成工艺
CN103864771A (zh) 一种利伐沙班的制备方法
KR101522846B1 (ko) ５―클로로―ｎ―(｛（５ｓ）―２―옥소―3―［４―（５，６―디하이드로―４ｈ―［１，２，４］트리아진―１―일）페닐］―１，３―옥사졸리딘―５―일｝메틸）티오펜―２―카르복사미드 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN107556237B (zh) 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法
CN112979643A (zh) 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
CN116496239A (zh) 一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法
CN102731498B (zh) 一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法
KR101421032B1 (ko) (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
CN116023364A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
Satyanarayana et al. Synthesis and characterization of irbesartan impurities
EP0454871A1 (en) Alpha, beta-unsaturated ketone and ketoxime derivative
KR20070117381A (ko) 로사탄의 새로운 제조방법
WO2014158641A1 (en) Preparation of haloalkoxyarylhydrazines and intermediates therefrom