KR100686695B1 - 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법 및 그의 합성중간체 - Google Patents

프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법 및 그의 합성중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 화합물과 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염을 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 프란루카스트(Pranlukast) 또는 그의 수화물의 제조방법에 관한 것이다:
<화학식 2>
Figure 112005030921060-pat00001
식 중, n은 0 내지 4의 정수이며; n이 0일 경우, R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1∼C5 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고; n이 1 내지 4의 정수일 경우, A는 방향족 또는 지방족 탄화수소환을 나타내고, ---(점선)은 결합 또는 비결합을 나타내고, R1 및 R2 는 독립적으로 CH 또는 CH2 이며, R3 및 R4 는 독립적으로 수소, C1∼C5 알킬, 할로겐, 또는 니트로이다. 또한, 본 발명은 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조에 유용한 화학식 2의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
프란루카스트

Description

프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법 및 그의 합성 중간체{A process for preparing pranlukast or its hydrate and a synthetic intermediate thereof}
본 발명은 프란루카스트(Pranlukast) 또는 그의 수화물의 제조방법 및 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
프란루카스트(Pranlukast) 또는 그의 수화물은 류코트리엔 길항작용을 갖는 화합물로서, 천식, 알레르기성 폐질환, 비염등의 치료에 우수한 효과를 갖는다. 프란루카스트의 화학명은 N-[4-옥소-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-8-일]-4-(4-페닐부톡시)벤즈아미드(N-[4-oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamide)이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 112005030921060-pat00002
프란루카스트의 종래의 제조방법은 국제특허 공개 제WO94/12492호에 개시되어 있으며, 이를 요약하면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112005030921060-pat00003
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 국제특허 공개 제WO94/12492호는 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 테트라졸 화합물과 반응시켜 테트라졸기를 도입시킨 후, 벤조피란 고리를 형성하여 프란루카스트를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 반응식 1에 따른 제조방법은 프란루카스트를 제조한 후, 생성된 불순물의 제거를 위해 프란루카스트를 나트륨 염 형태로 변형시킨 후, 다시 산성화시켜 목적화합물을 수득하여야 하므로, 별도의 까다로운 정제과정이 수반되어, 산업적 규모의 대량생산에 적합하지 않다.
한편, 유럽특허 제711,762호에는, 국제특허 공개 제WO94/12492호와 달리, 먼저 벤조피란고리를 형성시키고, 테트라졸기를 나중에 도입하는 제조방법을 개시하고 있다. 즉, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 8의 니트릴 화합물과 히드라진을 반응시켜 화학식 9a,9b의 아미드라존 화합물을 제조한 후, 아질산을 사용하여 테트라졸 고리화 반응을 수행함으로써, 트란루카스트를 제조한다.
Figure 112005030921060-pat00004
상기 반응식 2의 제조방법은 인체에 유독한 다량의 히드라진 및 환경에 악영향을 끼치는 질소 산화물의 발생을 유발시키는 아질산을 사용함으로써, 공정이 매우 위험하며, 인체에 유해산 폐액의 다량 배출 등으로 인하여, 산업적 규모의 대량생산에 적합하지 않다.
또한, 일본 특허공개 소61-050977호 및 대한민국 특허공개 제1987-2129호는 화학식 10의 벤조산 유도체를 옥살릴 클로라이드와 화학식 11의 아미노 테트라졸 유도체로 반응시켜 트란루카스트를 포함한 다양한 유도체의 제조방법을 개시한 바 있으며, 이를 반응식을 표시하면 반응식 3과 같다.
Figure 112005030921060-pat00005
반응식 3에서, R1 은 알킬 또는 알릴기이고, n은 1 내지 10의 정수이다.
상기 반응식 3에 따른 제조방법은 유해하고 흡습 분해성이 강할 뿐 아니라, 매우 고가인 옥살릴 클로라이드를 다량으로 사용해야 하며, 무수 및 불활성 기체하에서 반응을 수행하여야 하므로, 산업적 대량생산에 적용하기 곤란하다. 더욱이 목적 화합물의 합성 후 정제 과정에서 매우 유독한 벤젠을 재결정 용매로 사용해야 한다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 극복할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 새로운 중간체를 경유하여 프란루카스트 또는 그의 수화물을 제조할 경우, 불순물의 생성 및 이로 인한 번거로운 정제과정을 줄일 수 있고, 취급이 곤란한 유독성 용매나 시약을 사용할 필요가 없어, 실제 생산현장에서 유리하게 적용할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조에 유용한 합성 중간체를 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 2의 화합물과 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염을 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법이 제공된다:
Figure 112005030921060-pat00006
식 중, n은 0 내지 4의 정수이며; n이 0일 경우, R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1∼C5 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고; n이 1 내지 4의 정수일 경우, A는 방향족 또는 지방족 탄화수소환을 나타내고, ---(점선)은 결합 또는 비결합을 나타내고, R1 및 R2 는 독립적으로 CH 또는 CH2 이며, R3 및 R4 는 독립적으로 수소, C1∼C5 알킬, 할로겐, 또는 니트로이다.
화학식 2의 화합물에 있어서, n이 1 내지 4의 정수일 경우, 인접한 R1 및 R2 와 함께 A는 방향족 또는 지방족 탄화수소환을 형성한다. 예를 들어, n이 2인 경우,
Figure 112005030921060-pat00007
는 인접한 R1 및 R2 와 함께 벤젠 (방향족 환)을 형성할 수 있으며, 이때
Figure 112005030921060-pat00008
는 =CH-CH=, R1 및 R2 는 각각 CH 를 나타낸다.
8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염은 일본 특허공개 제소61-050977호에 개시된 바에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화합물의 염은 통상의 산 부가염일 수 있으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산 인산 등의 무기산, 또는 아세트산, 시트르산, 옥살산 등의 유기산과의 염일 수 있다. 이중, 안정적인 염의 형태를 이루는 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 염산염 형태가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 염기로는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 3급 유기 아민을 사용할 수 있다. 상기 3급 유기 아민은 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1-메틸이미다졸, 이미다졸, 3급 C1∼C5 알킬아민 등을 포함한다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 염기의 사용량은 특별히 제한된 것은 아니나, 1 ∼ 10 당량의 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 2 당량 의 범위이다. 또한, 피리딘 등의 액상 염기를 과량으로 사용하는 경우, 용매로서도 기능할 수 있으므로, 별도의 용매 사용을 피할 수 있게 되어 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염과의 반응은 비양자성 극성 유기 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있으며, 상기 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸피롤리디논, 피리딘, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이 중, 반응물들의 용해도차이로 인한 반응속도 및 불순물의 생성정도 등을 고려할 때, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 메틸피롤리디논 등의 아미드계 유기 용매가 더욱 바람직하다.
상기 화학식 2의 화합물과 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염의 반응비는 상기 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량일 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 1.5 당량의 반응비로 반응시킬 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염과의 반응에 있어서, 반응온도는 사용되는 유기용매 또는 염기의 종류에 따라 상이하지만, 약 20 ℃ ∼ 100 ℃의 범위일 수 있다. 즉, 실온에서 반응을 수행할 수도 있으며, 가온하여 반응을 수행할 수도 있다. 반응시간도 사용되는 유기용매 또는 염기의 종류에 따라 상이하지만, 약 2 ∼ 7 시간의 범위일 수 있다. 물론, 상기 반응온도 및 반응시간은 상기 범위에 한정되는 것은 아니며, 조건에 따라 변경시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기와 같이 반응을 수행한 후, 얻어지는 생성물은 C1∼C4 알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 가함으로써, 침전물 형태로 분리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 상기 용매의 첨가만으로 침전물을 분리하여, 단순히 여과하고 세척함으로써 고순도의 목적화합물(즉, 프란루카스트)를 수득할 수 있다. 상기 침전물 형성을 위해 사용되는 용매 중, 이소프로필 알콜, 아세톤, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 필요할 경우, 상기와 같이 얻어진 침전물에 C1∼C4 알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물과의 혼합용매를 가하여, 가온 환류시킴으로써, 더욱 순수하게 정제할 수 있다.
프란루카스트는 그 자체가 공기 중의 수분을 흡수하여 반수화물((1/2 수화물) 형태를 취하는 성질을 가지고 있으므로, 상기와 같이 제조된 프란루카스트를 실온에서 약 1 - 10 시간, 바람직하게는 약 3 - 5 시간 동안 방치함으로써 프란루카스트 반수화물(1/2 수화물) 형태로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 화합물은 4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 포스핀 화합물 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005030921060-pat00009
Figure 112005030921060-pat00010
식 중, n, A, ---(점선), R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하며,
Y1, Y2, 및 Y3 는 독립적으로 C1∼C5 알킬, 페닐, 벤질, 톨루일, 또는 알릴이다.
4-(4-페닐부톡시)벤조산은 일본 특허공개 제소61-050977호에 개시된 바에 따라 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 2-머캅토벤조티아졸(2-mercaptobenzothiazole)을 산화시켜 제조할 수 있으며(미국특허 제3,463,783호), 화학식 4의 포스핀 화합물은 삼염화인으로부터 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다(Ber. 37, 4621, (1904)).
상기 화학식 4의 포스핀 화합물은 4-(4-페닐부톡시)벤조산 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량의 범위로 사용할 수 있으며, 수율 및 정제효율을 감안할 때, 4-(4-페닐부톡시)벤조산 1 당량에 대하여 1 ∼ 1.5 당량을 바람직하게 사용할 수 있다.
4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물과의 반응은 바람직하게는 유 기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 염기, 예를 들어 3급 유기 아민 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 3급 유기 아민은 피리딘, 이미다졸, 3급 C1∼C5 알킬아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1-메틸이미다졸 등을 포함하며, 바람직하게는 가격이 저렴한 피리딘, 이미다졸, 3급 C1∼C5 알킬아민이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이다. 상기 염기는 4-(4-페닐부톡시)벤조산 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량의 범위로 사용할 수 있으며, 수율 및 정제효율을 감안할 때, 4-(4-페닐부톡시)벤조산 1 당량에 대하여 1 ∼ 1.5 당량을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물과의 반응은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디부틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있으며, 정제 효율을 감안할 때, 톨루엔 또는 크실렌이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물과의 반응비는 상기 4-(4-페닐부톡시)벤조산 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량일 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 1.5 당량 의 반응비로 반응시킬 수 있다.
4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물과의 반응에 있어서, 반응온도 및 반응시간은 사용되는 유기용매 또는 염기의 종류에 따라 상이하지만, 약 0 ℃ ∼ 50 ℃의 온도에서 약 2 ∼ 5 시간 동안 수행할 수 있다. 물론, 상기 반응온도 및 반응시간은 상기 범위에 한정되는 것은 아니며, 조건에 따라 변경시켜 사용할 수 있다.
4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물과의 반응종결 후 간단한 여과 및 세척만으로 백색의 고체상태로 화학식 2의 화합물을 정제 및 수득할 수 있으며, 얻어진 화학식 2의 화합물은 공기 중에서 수분이나 가온에 대해서도 안정하여 장시간 저장 방치해도 순도의 저하가 없는 안정한 화합물이므로, 산업적 대량생산에 유용한 중간체로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조 중간체로서 유용한, 화학식 2의 화합물을 포함한다:
<화학식 2>
Figure 112005030921060-pat00011
식 중, n, A, ---(점선), R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 본 발명의 제조방법에 따라, 4-(4-페닐부톡시)벤조산을 출발물질로 하여, 프란루카스트 또는 그의 수화물을 제조하는 과정을 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 4와 같다.
Figure 112005030921060-pat00012
상기 반응식 4에서, n, A, ---(점선), R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, 및 Y3 는 상기에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: S-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-(4-페닐부톡시)벤젠카르보티오에이트(화학식 2의 화합물: n=2, A는 방향족 탄화수소 환,
Figure 112005030921060-pat00013
는 =CH-CH=, R1= -CH-, R2= -CH-, R3=수소, R4=수소)의 제조
4-(4-페닐부톡시)벤조산(100 g, 0.37 mol)과 2,2'-디벤조티아졸릴 디설파이 드(185 g, 0.56 mol)에 톨루엔 3.2 L를 가하고 실온에서 10분간 교반한 다음, 트리페닐포스핀(146 g, 0.56 mol)을 가하였다. 반응혼합물에 트리에틸아민 (56.2 g, 0.56 mol)을 톨루엔 200 mL에 녹인 용액을 적가한 후, 2시간 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 90% 이소프로판올 수용액 2.3 L로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 149 g (수율: 96 %)를 제조하였다.
녹는점 124 ℃;
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.8(m, 4H), 2.7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 6.9(s, 2H), 7.2-7.3(m, 3H)), 7.5(t, 2H), 7.9-8.0(m, 4H)
실시예 2: 프란루카스트 1/2수화물의 제조
8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 염산염 (8.7 g, 32.8 mmol)과 상기 실시예 1에서 제조한 S-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-(4-페닐부톡시)벤젠카르보티오에이트(13.7 g, 32.8 mmol)에 디메틸포름아미드 87 ㎖를 가하고, 4-(디메틸아미노)피리딘(12.0 g, 98.4 mmol)를 가한 다음, 가온하여 40∼50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 톨루엔 217 ㎖를 가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하여 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 얻어진 고체에 50% 아세톤 수용액 111 ㎖를 가하고 1시간 동안 가온 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하고 건조한 다음, 실온에서 5시간 동안 공기 중에 방치하여 표제화합물 13.5 g(수율: 83 %)를 제조하였다.
녹는점 231∼233 ℃(분해);
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9(m, 4H), 2.7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 7.0(s, 2H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.6(t, 1H), 7.9(t, 1H), 8.0(m, 2H), 8.3(t, 1H), 10.0(s, 1H)
실시예 3: 프란루카스트 1/2수화물의 제조
8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 염산염 (8.7 g, 32.8 mmol)과 상기 실시예 1에서 제조한 S-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-(4-페닐부톡시)벤젠카르보티오에이트(13.7 g, 32.8 mmol)에 디메틸포름아미드 43.5 ㎖를 가하고, 피리딘 43.50 ㎖를 가한 다음, 가온하여 70∼75 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 톨루엔 130.5 ㎖를 가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하여 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 얻어진 고체에 50% 아세톤 수용액 111 ㎖를 가하고 1시간 동안 가온 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하고 건조한 다음, 실온에서 5시간 동안 공기 중에 방치하여 표제화합물 14.9 g(수율: 91 %)를 제조하였다.
실시예 4: 프란루카스트 1/2수화물의 제조
8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 염산염 (8.7 g, 32.8 mmol)과 상기 실시예 1에서 제조한 S-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-(4-페닐부톡시)벤젠카르보티오에이트(13.7 g, 32.8 mmol)에 디메틸포름아미드 87 ㎖를 가하고, 1-메틸이미다졸(5.4 g, 65.6 mmol)를 가한 다음, 가온하여 50∼60 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 톨루엔 217 ㎖를 가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 더 교반 하였다. 반응혼합물을 냉각하여 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 얻어진 고체에 50% 아세톤 수용액 111 ㎖를 가하고 1시간 동안 가온 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하고 건조한 다음, 실온에서 5시간 동안 공기 중에 방치하여 표제화합물 14.1 g(수율: 86 %)를 제조하였다.
본 발명의 제조방법은 새로운 중간체를 경유하여 프란루카스트 또는 그의 수화물을 제조하므로, 불순물의 생성 및 이로 인한 번거로운 정제과정을 줄일 수 있고, 취급이 곤란한 유독성 용매나 시약을 사용할 필요가 없어, 실제 생산현장에서 유리하게 적용할 수 있다. 또한, 작업이 용이하고 경제성이 있으며, 특히, 반응종결 후 비용해 용매의 첨가로 생성된 고체를 간단한 여과 및 세척 과정만으로도 고순도로 프란루카스트 또는 그의 수화물를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물은 프란루카스트 또는 그의 수화물 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 2의 화합물과 8-아미노-4-옥소-2-테트라졸-5-일-4H-1-벤조피란 또는 그의 염을 3급 유기 아민 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 프란루카스트(Pranlukast) 또는 그의 수화물의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112006086455367-pat00014
    식 중, n은 0 내지 4의 정수이며;
    n이 0일 경우, R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1∼C5 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고;
    n이 1 내지 4의 정수일 경우, A는 방향족 또는 지방족 탄화수소환을 나타내고, ---(점선)은 결합 또는 비결합을 나타내고, R1 및 R2 는 독립적으로 CH 또는 CH2 이며, R3 및 R4 는 독립적으로 수소, C1∼C5 알킬, 할로겐, 또는 니트로이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸피롤리디논, 피리딘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 반응 수행후, C1∼C4 알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 가하여 침전물을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 얻어진 침전물에 C1∼C4 알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물과의 혼합용매를 가하여, 가온 환류시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 얻어진 프란루카스트를 실온에서 1 - 10 시간 동안 방치함으로써, 프란루카스트 반수화물(1/2 수화물) 형태로 전환시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항, 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 4-(4-페닐부톡시)벤조산 및 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 포스핀 화합물 존재하에서 반응시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 3>
    Figure 112006086455367-pat00015
    <화학식 4>
    Figure 112006086455367-pat00016
    식 중, n, A, ---(점선), R1, R2, R3, 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일하며,
    Y1, Y2, 및 Y3 는 독립적으로 C1∼C5 알킬, 페닐, 벤질, 톨루일, 또는 알릴이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 4-(4-페닐부톡시)벤조산과 화학식 3의 화합물과의 반응이 3급 유기 아민 존재하에서 수행되는 것은 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 4-(4-페닐부톡시)벤조산과 화학식 3의 화합물과의 반 응이 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디부틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 화학식 2의 화합물:
    <화학식 2>
    Figure 112005030921060-pat00017
    식 중, n, A, ---(점선), R1, R2, R3, 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
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