JPS61126061A

JPS61126061A - アリールカルバモイル化合物

Info

Publication number: JPS61126061A
Application number: JP59246363A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Toda; 正明戸田; Tsumoru Miyamoto; 宮本　積; Yoshinobu Arai; 義信新井
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-11-22
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1986-06-13
Also published as: JPH0247989B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用〕本発明は新規な縮合ベンズ（チオ）アミドに関する。

さらに詳しく言えば、ロイコトリエンに対する拮抗作用
を有する新規な縮合ベンズ（チオ）アミｒ１その製造方
法およびそれらを有効成分として含有する医薬品に関す
る。

〔従来の技術〕

プロスタグランジｙ　（Ｐｒｏｓｔａｇ’１ａｎｄｉｎ
　、以下ＰＧと略記する。）研究の領域において、ここ
数年の間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれた
。

そのためＰＧ研究開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または訴たに構造決定されたＰ
Ｇソファリーの中で、特に強力かつユニークな生物活性
をもったものとしてＰＧエンドパーオキサイド（ＰＧ　
　ｅｎｄｏｐａｒｏｘｉｄｅｓ、すなわちＰｃｏ２及び
ＰＧＥ１）、トロンボキサｙＡ２（Ｔｈｒｏ−ｍｂＯｘ
ａｎｅ　Ａ２、以下ＴＸＡ　２と略記する。）、プロス
タサイクリｙ　（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ、すなわち
ＰＧ工２）およびロイコトリエンＣ，ＤおよびＥ（以下
、それぞれをＬＴＣ，１ＬＴＤおよびＬＴＥと略記する
。）などがあげられる。これらの化合物に加え、これま
でにすでによく知られていた各種ＰＧを含むＰＧソファ
リーのすべては、アラキト９ン酸を共通の母体として生
体内で生合成されるため、アラキドン酸に始まる代謝経
路の全体はアラキドン酸カスケ−）”　（Ａｒａｃｈｌ
ｄｏｎａｔｅ　ｃａｓｃａｄｅ　）と呼ばれている。

各経路の詳しい説明や各生成物の薬理的性質については
医学のあゆみ、＋ｘｔ　３７８（１９８０）、同、ユニ
４，４６２（１９８０）、同、１１４，８６６（１９８
０）、同Ｉ　　１１４，９２９（１９８０）、現代医療
、１２，９０９（１９８０）、同、要、１０２９（１９
８０）、同、昼。

１０６５（１９８０）及び同、ｌ　１１０５（１９８０
）などに記載されている。

アラキドン酸カスケードは、アラキドン酸にシクロオキ
シゲナーゼが作用してＰｃｏ２、さらにＰＧＥ１を経て
各種ＰＧ、例えばプロスタ〆、７／：）ン’２ａ　（以
下ＰＧＦ’２ａと略記する。）、プロスタグランジ／Ｅ
２（以下Ｐ（Ｊ　２と略記する。）　、ＰＧ工。

ＴＸＡ　２等に至る経路とアラキドン酸にリポキシゲナ
ーゼが作用してハイドロパーオキシエイコサテトラエノ
イツクアシット”　（ｈｙｄｒｏｐｓｒｏｘｙｅｉｃｏ
ｅａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃａｃｉｄ、以下ＨＰＩｉｌ：
ＴＩと略記する。）を経てハイドロキシエイコサテトラ
エノイツクアシット９（ｈｙｄｒｏｇｅｉｃｏｓａｔｅ
ｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ、以下ＨＥＴＥと略記する
。）あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別される
。

前者の経路については、すでによく知られているのでこ
こで詳細に述べることは避ける。詳細については鹿取信
ら編、プロズタグランジン（１９７８）、講談社発行を
参照されたい。

後者の経路については反応工程式ＩＫ示される経路によ
り各種化合物が生成されることが知られている。

アラキドン酸は良く知られている経路、すなわちＰＧエ
ンドパーオキサイドを経る経路で代謝されるほか、リポ
キシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝される
。すなわちアラキト９ン酸にリポキシゲナーゼ、例えば
５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼあるい
は１５−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ５−、
ＨＰＥＴＥ、１２−ＨＰＩＴＥあるいは１５−ＨＰＥＴ
Ｅが生成される。

これらのＨＰＥＴＥはノぞ一オキシダーゼによ）、過酸
化水素基が水酸基に変換されて５−　ＨＩＴＩ。

１２−ＨＥＴＩあるいはｘｓ−ＥＥＴＥに変換される。

また、これらの）ＨＰＥＴＥ２のうち５−ＨＰＥＴＥは
脱水されることＫよってＬＴＡに変換される。

さらにＬＴＡ４は酸素的にロイコトリエンＢ４（以下、
ＬＴＥ４と略記する。）またはＬＴＣ４に変換される。

そして、ＬＴＣ４はγ−グルタミルトランス纜ブチダー
ゼによ５　ＬＴＥ４に変換される。ＬＴＥ４はさらにＬ
ＴＥ　、に代謝されることが最近明らかとなっている（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕ
ｎ　、　、　９１．１２６６（１９７９）及びＰｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　、　１９（５）、　６４５（１
９８０）参照〕。

一方、ＳＲ８について述べると、ＳＲ８とはＳｌｏｗ　
Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅの省略であシ、
この名称はＦ’ｅｌｄｂｅｒｇらがコプラ毒の肺潅流ま
たはコプラ毒を卵黄とインキュベーションした時に遊離
する物質に対して用いたもので、この物質は摘出モルモ
ット回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続するこ
とが報告されている（　Ｊ　、Ｐｈｙｓｉｏｌ　、　。

旦１８７（１９３８）参照〕。

さらにＫｅｌｌａｗａｙらは感作モルモット肺の潅流時
に抗原を感作させるとＳ　ＲＳ　−Ａ　（Ｓｌｏｗ　Ｒ
ｅａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎａｐｈ
ｌａｘｉｓ）が遊離することを示し、５Ｒ８−Ａとアレ
ルギー反応との関係をはじめて示した（Ｑｕａｎｔ、Ｊ
、Ｅ：ｐ、Ｐｈｙｓｉｏｌ　、　、　３０　、１２１（
１９４０）参照〕。またＢｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔは特
異抗原のわかっている気管支喘息患者の手術によって摘
出した締切片に抗原を作用させるとヒスタミンと５Ｒ８
−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、この収縮は抗ヒ
スタミン剤によって緩解されないので５Ｒ３−Ａは喘息
発作時における重要な気管支収縮物質（ｂｒｏｎｃｈｏ
ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ　）であることを示唆した（Ｐ
ｒｏｇｒ、Ａｌｌｅｒｇｙ、　６．５３９　（１９６２
）参照〕。

その後、人の肺組織片から得られた５Ｒ８−Ａは正常な
人の気管支筋輪を収縮させる（　Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ。

Ａｌｌｅｒｇｙ、Ａｐｐｌ、工ｍｍｕｎｏ１　、　、旦
、２１７　　（１９７０）参照〕、ラットの５Ｒ３−Ａ
をモルモットに静注すると肺気直抵抗の増強が認められ
る（　Ｊ、Ｃ１１ｎ。

工ｎｖｅｓｔ、、１ｂ１６７９（１９７４）参照〕、５
Ｒ８−Ａをモルモット、ラット、サルの皮内に注射する
と血管の透過性を元通させる（　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉ
ｎ　工ｍｍｕ−ｎ０１０ｇ７　を旦、　１０５（１９６
９）、Ｊ、ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｌｎ。

工ｍｍｕｎｏ１．．６２１，３７１（１９７８）、Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。

坦（５）、７７９（１９８０）等参照〕など多くの報告
がある。

上記のように、ＳＲ８は、免疫反応が関与して遊離して
くるものを５Ｒ８−Ａ、カルシウムイオノファ（ｃａｌ
ｃｉｕｍ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをＳＲ８と２種類に区別され
ているが、両者の間には多くの類似点かあシ同一の物質
である可能性が強いと考えられている。

また、さらにＬＴＣ４およびＬＴＥ４はＳＲ８あるいは
５Ｒ８−Ａと同一の物質であることが明らかとなり、そ
のためこれらロイコトリエンの薬理性質はＳＲ８または
５Ｒ８−Ａの薬理的性質と置き換えて考えることができ
る（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａａ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ
。

７６．４２７５（１９７９）、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ　、ＲｅξＣｏｍｍｕｎ　、　、旦１．１２６
６（１９７９）、Ｐｒｏｃ　、Ｎａｔｌ　、Ａｃａｄ　
。

Ｓａｌ、ＵＳＡ　　７エ、２０１４（１９８０）、Ｎａ
ｔｕｒｅ　、　２８５１０４（１９８０）参照〕。

このような多くの研究結果に基づいて、現在ではアラキ
ト９ン酸からＬＴＡ４を経て生合成される各種ロイコト
リエン（ＬＴＣ４、ＬＴＥ４やＬＴＥ　４および今後さ
らに新しく構造決定されるかも知れないロイコトリエン
）は、アレルギー性の気管および気管支または肺の疾患
、アレルギー性ショックあるいはアレルギー性の各種炎
症の発現に関与する重要な因子と考えられている。

従って、これらのロイコトリエンを抑制することＫよシ
人間を含めた哺乳動物、特に人間におけるアレルギー性
の気管、気管支の疾患、例えば喘息、アレルギー性のシ
ョック、アレルギー性の各種疾患の予防および／または
治療に有効である。

また、アラキドン酸はホスホリパーゼ（ｐｈ０８ｐｈ−
ｏｌｌｐａｓｅ）の作用によって、リン脂質よシ遊離さ
れるが、詳しく見ると２つの経路、すなわち（１）ホス
ファチジル　コリン（ｐｈｏ８ｐｈａｔｉｄｙｌ　ｃｈ
ｏｒｉｎｅ）にホスホリパーゼＡ２が作用する経路と（
２）ホスファチジル　イノシトール（ｐｈｏａｐｈａｔ
ｌｄｙｌ　１ｎｏｓｉｔｏｌ）にホスホリパーゼＣが作
用して１，２−ジグリセライド（Ｌ２−　ｄｉｇｌｙｃ
ｅｒｉｄｅ）　　が生成され、これにさらにジグリセラ
イ１リノソーゼ（ａｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉ　−ｐａ
ｇｅ）、次いでモノグリセライドリパーゼ（ｍｏｎＯ−
ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａｓｅ　）が作用し遊離され
る経路が一般的に考えられている〔化学と生物、ヱエ、
１５４（１９８３）参照〕。

遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路すなわち
（１）シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎ
ａｓθ）代謝経路によ）、プロスタグランジン（ＰＧ）
やトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）などの生理活性物質
に代謝されるか―または（２）リポキシゲナーゼ（ｌｉ
ｐｏｘ−ｙｇｅｎａｓｅ）代謝経路によシ、ＳＲ８−Ａ
　（Ｓｘｏｗ　Ｒｅａｃｔ−ｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ　ｏｆ　Ａｎａｐｈｙｘａｘｉｓ　）、ヒビロキシ
エイコテテトラエン酸（ＨＥＴＥ）やロイコトリエンＢ
４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｂ、）などの生理活性物
質に代謝されることが知られている〔化学と生物１１５
４（１９８３）参照〕。

これらの代謝物は、例えばＴＸＡ　２は強力な血小板凝
集および血管収縮作用を持つ物質であること、５Ｒ３−
Ａは喘息のケミカルメディエータ（ｃｈｅｍｉｃａｌｍ
ｅｄｉａｔｏｒ）であること、ＬＴＥ４は痛風などの炎
症のケミカルメディエータであること、またＰＧは炎症
における血管拡張作用、発癌作用、発熱作用、白血球遊
走作用を持つケミカルメディエータであることが知られ
ている〔代謝２０，３１７（１９８３）、Ｔｈｅ　Ｌａ
ｎｃｅｔ１１２２（１９８２）、鹿取信ら編プロスタグ
ラノジン（１９７８）講談社参照〕。

このようにしてアラキドン酸は生体内で生理的に重要な
役割を果たすケミカルメディエータに変換代謝されるが
、これらメディエータのバランスが崩れることによ）数
々の症病が引き起こされることが知られている。

また、これらＳＲ８の拮抗剤としてはＦ’１ＳＯＮＳ社
によって、一般式〔式中、Ｒ−ＲおよびＲは水素原子、水酸基、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミ
ノ基、アシル基、炭素数２〜６のアシルアミノ基、炭素
数２〜６のアルケニル基、ハロゲン原子またはフェニル
−（炭素数１〜６の）アルコキシ基を茨わし、Ｘは水酸
基で置換されていてもよい炭素数１〜ｌＯのノーイト９
０カルビル基を表わし、Ａは酸素原子を表わすか存在せ
ず、Ｑは炭素数２〜６の分枝していてもよいアルキレン
、アルケニレンまたはアルキニレン基を衆わし、Ｄはカ
ルボキシ基、５−テトラゾリル、カルバミド−５−テト
ラゾリル基を表わす。〕で示される一群の化合物の特許
出願がなされている〔特開昭５５−１２７３８４号明細
書〕。

ま念、本発明者らによっても（チオ）アミド化合物の特
許出願がなされている。概略を述べると、１）本願一般
式（］）で示される記号Ｂが開環し、Ｒが式−０ＣＲ２
ＧＯＯＲで示される基である化合物群〔特願昭５８−２
０３６３２号、同５８−２２４０６７号、同５８−２４
５５３１号、および同５９−１８５５号明細書参照〕。

２）下記一般式（Ａ）で示される化合物群〔特願昭５９
−１７２５７０号明細書参照〕。

すなわち、一般式〔式中、Ｒｌａは一般式で衆わされる基、または（１埴　　炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす。

Ｃ式中ｏＲ”およびＲ６“はおのおの独立して、水素原
子または〕・ロゲン原子、または任意の１つ、２つまた
は３つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子
、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、炭素数４〜７
の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基
、カルボキシ基、アジド９基、ニトロ基で置き換えられ
ていてもよい炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす。）Ｒｌａは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を聚わす。

Ｒ３“は水素原子、・・ロゲン原子、水酸基、ニトロ基
、一般式−ＣＸ）ＯＲ（式中、Ｒは水素原子または炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）
で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
キル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。

Ｒ”バ一般式−ＣＯＯＲ”　ｔ　７’ｃバーＣＨ２Ｃ０
０Ｒ８ａ（式中、Ｒｊａは水素原子または炭素数１〜６
の直＠または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示され
る基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリルメチ
ル基を宍わす。

記号Ａ′は単結合または炭素数１〜１０の直鎖または分
枝鎖のアルキル基もしくはフェニル基で置換されていて
もよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ヒニレン、フロベニレン、ブテニレン、ブタジエ
ニレ／またはエチニレン基を表わす。

記号Ｔ′は酸素原子または硫黄原子を表わす。〕で示さ
れる新規な縮合ベンズ（チオ）アミドおよびその非毒性
塩である。

この２）に挙げた出願においては、多数の化合物が合成
され、薬理活性試験も行なわれているが、これらの各置
換基（特に左端のＲ基）はいずれの基であっても十分医
薬として使用できる活性を環上ある化合物も十分な薬理
活性を有していることも述べられている〔該出願明細書
、１２２−１２９頁〕。

〔発明の開示〕

今回、本発明者らは式（Ａ）で示される縮合ベンズ（チ
オ）アミド９の環部分の変換を試み、これらの化合物を
合成し、薬理活性の測定を行なった結果、下記一般式（
］）で示される化合物群が後述するようにロイコトリエ
ン（ＳＲ３）拮抗剤として非常に有用であることを見出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式〔式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフェニル基で置換さ
れていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ビニレ／、プロはニレン、フテニレン、
ブタジェニレンまたはエチニレ／基を表わす。

記号Ｂは（１）１つ、２つまたは３つの炭素原子が、酸
素原子、窒素原子、硫黄原子でおきかえられていてもよ
い４〜８員環の炭化水素環（この環は、さらにオキソ、
チオキソ、水酸基で置換されていで示される環をのぞく
。）、または（Ｉｔ）式ｏＸ／またはｓ、Ｖ／で示され
る二価の基を衆わす。

記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。

Ｒは一般式で表わされる基、または（１ｖ）炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基を表わす（式中のＲお
よびＲはおのおの独立して、水素原子またはハロゲン原
子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの
炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原
子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数
４〜７の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、
水酸基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で置き換見
られていてもよい炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルケニルまたはアル中ニル基を聚わす。）
。

Ｒは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基を表わす。

Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、一般
式−〇〇ＯＲ（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示され
る基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
ルコキシまたはアル。

キルチオ基を表わす。

Ｒは（１）記号Ｂが環を宍わす場合、一般式Ｈ（式中、記号Ｕは酸素原子または硫黄原子を衆わし、Ｒ
は水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を表わす。

で示される基を表わすか、または（１）　　記号Ｂが環を謄わさない場合、一般式〔式中
、Ｒｌｐおよびｑは前記と同じ意味を表わすが、記号Ｂ
が式計７で示される基ｔ−表わす場合、ｐはＯでないも
のとする。）で示される基を表わす。〕で示される新規な縮合ベンズ（チオ）アミド９およびそ
の非毒性塩、さらにそれらの製造方法およびそれらを有
効成分として含有する薬剤に関する。

また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害し、す／脂
質からアラキドン酸の遊離を抑制するため人間を含めた
哺乳動物、特に人間におけるアラキト３／酸代謝物、例
えばＴｘＡ２、ＰＧ１０イコトリエンに起因する症病の
予防および／または治療に有効である。

対象となる症病の例としては、前記したロイコトリエン
に起因するアレルギー性の各種疾患および血栓症、例え
ば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷に起因する血栓症、炎
症、例えば関節炎、リウマチなどが挙げられる〔循環科
学３，４８４（１９８３）および薬局３４，１６７（１
９８３）参照〕。

さらに本発明化合物には前述したロイコトリエン拮抗剤
、ホスホリパーゼ阻害剤としての用途の他に、下記のよ
うな５α−リダクターゼ阻害作用も見出されている。

５α−リダクターゼは小抱体および核酸中に存在し、標
的組織に摂取されたテストステロンを活性型の５α−ジ
ヒドロテストステロンに変換する作用を有するが、この
活性型の５α−ジヒドロテストステロンは細胞内の受容
体を結合することによ多細胞増殖を引き起こし、この作
用が元通すると、前立腺肥大症、脱毛症あるいは座癒の
発病をもたらすとされている。

本発明化合物はもちろんホルモン４？有の作用を有さず
、しかも５α−リダクターゼを阻害し、５α−ジヒドロ
テストステロンの増加を抑えて、細胞増殖を抑制するた
め、人間を含めた哺乳動物、特に人間の前立腺肥大症、
脱毛症および座癒を有効に予防および／または治療しう
るものである。

さらに、本発明化合物には下記のようなアルドース還元
酵素阻害作用も見出されている。

アルピース還元酵素は、人間その他の動物におけるアル
ドース（グルコース、ガラクトース等）を対応するポリ
オール（ソルビトール、ガラクチトール等）に還元する
酵素であ夛、この酵素の働きによシ生じたソルビトール
やガラクチトールが、糖尿病患者（ガラクトース血症患
者を含む）の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、そ
の結果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白内障
、神経障害、腎障害を引起すことが知らｎている（ａＴ
ａｐ、Ｊ、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、、　２０．３９９　（
１９７６）、工ｎｔ　。

Ｃｏｎｇ７−ｒ、Ｓｅｒ　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍａｄ　
、　、土０３，５９４（１９７７）およびＭｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ、　２３　４５６（１９７９）参照〕。

本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害するため、
人間を含めた哺乳動物、特に人間における前述のような
糖尿病合併症の予防および／または治療に有効である。

一般式（］）中、ＲおよびＲが表わす基としては、例え
ば、以下に示されるものが挙げられる。

Ｏ水素原子、ハロゲン原子、Ｏ炭素数１〜２０のアルキル基、Ｏ炭素数２〜２０のアルケニル、アルキニル基、Ｏ炭素
数１〜１９のアルコキシ、アルキルチオ基、Ｏ炭素数３
〜１９のアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニ
ルオキシ、アル゛キニルチオ基、Ｏ炭素数１〜１９のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルキル基、Ｑ炭素数２〜１９のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルケニル、アルキニル基、゛Ｏ炭素数１〜１８のハロゲン原子または水酸基で置換
されたアルコキシ、アルキルチオ基、Ｏ炭素数３〜１８のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、Ｏ炭素数２〜１９のアルキルオキシアルキル、アルケニ
ルオキシアルキル、アルキルオキジアルケニル基、Ｏ炭Ｘａ４〜７のシクロアルキル、シクロアルキルオキ
シ、シクロアルキルチオ基、Ｏフェニル、フェノキシ、フェニルチオ基、Ｏ炭素数４
〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナフタレン環またはチ
オフェン環を中間または末端に有する炭素数１〜１９０フルキル、アルケニル、アルキニル基、Ｏ炭素数４〜７の炭化水素環、ベンゼン環、ナフタレン
環またはチオフェン環を中間または末端に有する炭素数１〜１８のアルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ基、Ｏフェニルチオアルコキシまたはフェニルオキシアルキ
ルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜１７）基、Ｏ炭素数２〜１９のカルボキシアルキルオキシ、アルコ
キシカルボニルアルキルオキシ基、Ｏ炭素数３〜１９のアルキルカルボニルオキシアルキル
オキシ基、０炭素数３〜２０のアルケニルカルボニルオキシ基、Ｏ
炭素数２〜２０のアルキルカルボニル基、０炭素数１〜
１９のアジドアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル基、Ｏ炭素数１〜１８のアジドアルキルオキシ、ニトロアル
キルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ基、Ｏ炭素数３〜１９のアルケニルカルボニルアミノ基、Ｏ
炭素数１〜１９のアルキルアミノ基。

これらのうち、ＲおよびＲとして好ましい基としては、
以下に示される基が挙げられる。

０水素原子、Ｏハロゲン原子、Ｏ炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｏ
炭素数１〜１９の直＠または分枝鎖のアルコキシ基、Ｏ炭素数３〜１９の直鎖または分枝鎖のアルケニルオキ
シ基、０炭素数３〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキニルオキ
シ基、Ｏ炭素数１〜１９の直Ｓまたは分枝鎖のアルキルチオ基
、Ｏハロゲン原子で置換されている炭素数１〜１８の直鎖
または分枝鎖のアルキルオキシ基、Ｏ炭素数２〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキルオキシ
アルキル基、Ｏ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数４〜７のシクロアルキル、シフロアルキルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、シクロアルキルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）基、Ｏ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基または
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、フェニルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）、フェニルアルケニルオキシ（アルケニル部分は炭素数２〜８）基、Ｏ炭素数１〜８の直＠または分枝鎖のアルキル基ま之は
ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチル、ナフチルアルキル（アルキル部分は炭素数１〜８）、ナフチルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜８）、ナフチルアルキニルオキシ（アルケニル部分は炭素ａ２〜８）基、Ｏカルボニル基、カルボニルオキシ基または水酸基で置
き二換えられている炭素数１〜１８の直鎖または分枝鎖のアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ基、０フエノキシまたはフェニルチオ基で置換されている炭
素数１〜１７の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、Ｏチオフェン環で置換されている炭素数１〜１８の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ基、０アジビ基、ニトロ基または炭素数１〜６のアルキルで
置換されていてもよいアミノ（ジアルキルアミノも含む）基で置換されている炭素数１〜１８の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルコキンまたはアルケニルオキシ基、Ｏカルボニル基およびアミノ基の２つの基で置き換えら
れている炭素数１〜１８の直鎖または分枝鎖のアルキル。

アルケニル、アルコキ７またけアルケニルオキシ基。

本発明でいう炭素数１〜２０のアルキル基とは、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｋメチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシルｉ、ｒデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、はノナデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基
およびこれらの異性体をさし、また炭素数１〜２ｏのア
ルケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基をさ
す。

本発明でいう炭素数１〜６のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、インチル、ヘキシル基
およびその異性体が挙げられる。

本発明でいう炭素数４〜７の７クロアルキル基としては
、シクロブチル、シクロはメチル、シクロヘキシルおよ
びシクロヘプチル基が挙げられる。

本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素またはフッ素原子が挙げられる。

一般式（１）中、記号Ｂが表わす（１）１つ、２つまた
は３つの炭素原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子でお
きかえられていてもよい４〜８員環の炭化水素環（この
環は、さらにオキシ、チオキソ、水酸基で置換されてい
てもよい）とは、例えば以下の式で示されるものが挙げ
られる。

〔これらの環は、水酸基で置換されていてもよい。〕こ
こでいう、炭化水素環とは飽和であっても不飽和のもの
であってもよく、また芳香環であってもなくてもよい。

これらの環はいずれも　好ましいが、ベンゼン環と一緒
になった場合、特に以下に示される縮合ベンゼン環が好
ましい。すなわち、一般式で示される環である。

また本発明中、「炭素原子が他の原子、環または基にお
きかわる」とは、化学的、物理的に許容されるならばい
ずれの炭素原子であってもよｈ。

例えば、イソブチル基が中間または末端にベンゼン環ｔ
−有するとは、イソプロピルフェニル、ジメチルフェニ
ルメチル、２−フェニルプロピル基ヲ表わすものである
。ただし、おきかえにあたっては、水素原子は適当に加
除されるものとする。たとえば４ンチル基の２位を窒素
原子でおきかえるとｄ、Ｎ−プロピルアミノメチル基を
表わすものとする。

〔本発明化合物の製造方法Ｃ１）〕本発明は、化合物自体、その非毒性塩、その用途、用法
のみＫかかるものではなく、化合物の製造方法をも包含
する。

本発Ｆ！ＡＫ従えば、一般式（］）で示される本発明化
合物は、一般式％式％（）〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示されるカルボン酸ま九は相当するジチオン版と一般式〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕で示されるアミンを反応させてアミド結合を形成させ、
必要によシケン化反応、エステル化反応に付すことによ
シ得ることができる。

酸とアミンからアミド９結合を形成させる反応は公知で
あシ、例えば、（Ａ）　　７１？１合酸無水物を用いる方法、（′ＥＩ
　　酸ハライドを用いる方法、（ＣＩＤＣＣを用いる方
法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ）混合酸無水
物を用いる方法は、例えば一般式（ＩＩ）で示される酸
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、ＴＲＩ’等）中または無溶媒で、三級ア
ミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の存
在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、チオニルク
ロライド９、トシルクロライＰ１メシルクロライド、オ
キサリルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸
エチル、クロロギ酸イノブチル等）と、０℃〜４０’Ｃ
で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（２）で示
されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃
〜４０℃で反応させることによシ行なわれる。

ｍ　酸ハ、ライドを用いる方法は、例えば一般式（１１
）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、ま
たは無溶媒で、酸ノ・ライド（上記と同じ）と−加℃〜
還流温度で反応させ、得られた酸ハライト９を三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存在下、一般式
（至）で示されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ
）中、ｏ℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる
。

（Ｃ）ＤＣＣを用いる方法は、例えば、一般式（川で示
される酸と一般式（（２）で示されるアミンを、不活性
有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミン
（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ（ジ
シクロへキシルカルボジイミＫ）を用いて、０℃〜４０
’Ｃで反応させることによシ行なわれる。

これら（Ａ）、（Ｅｌおよび（ｑの反応は、いずれも不
活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行
なうことが好ましい。

〔本発明化合物の製造方法（２）〕本発明化合物のうち、一般式〔式中、Ｒは一般式−Ｕ−（ＣＨ２）Ｉｌｌｌ−または
−（ＣＨ２）、−（式中、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物は、一般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味ｔｉわす。〕で
示される化合物をアジドと反応させることによシ得るこ
とができる。

シアノ基をア：）Ｐと反応させ、２−テトラゾリル基に
誘導する反応は公知であり、例えば無水条件下、不活性
有機溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
９ン等）中、弱酸（ピリジウムクロライド、塩化アンモ
ニウム、ジメチルアニリンの塩酸塩等）の存在下、ア：
））＃（アジ化す）　ＩＪウム、アジ化リチウム、アジ
化カリウム等）を用いて加熱することによシ行なわれる
。

〔本発明化合物の製造方法（３）〕本発明化合物のうち、一般式〔式中、Ｒ２１は一般式−（ＣＨ，）ｒ−（式中、ｒは
〇または１〜９の整数を表わす。）で示される基を表わ
し、Ｒは一般式−〇〇０Ｒ（Ｒは前記と同じ意味を表わ
す。または式前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物は、一般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を貴わす。〕で
示される化合物と一般式％式％（）〔式中、ｘｉ　Ｏは・・ロゲン原子を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物を反応させ、必要によシ、ケン化また
はエステル化反応に付すことによシ得ることができる。

このＯ−アルキル化反応は公知であシ、例えば非プロト
ン性極性溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒト９０フラ
ン、アセト／等）中、無水条件で、塩基（水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下、θ
℃〜１００℃の温度で反応させることＫより行なわれる
。

〔本発明化合物の製造方ａ（４））さらに、一般式（］）で示される本発明化合物のうち、
特定の化合物は和尚する本発明化合物から導ひき出すこ
とができる。

例えば、下記の反応式および反応工程式（Ａ）を挙げる
ことができる。

（ＩＣ）（１ｄ）Ｒ％〔おのおののロコは置換基Ｒ全体を表わし、その中の記
号はおのおのＲに含まれ、反応によシ変換されたことｔ
−表わす。次の工程式においても同様である。Ｒ３０は
炭素数１〜１８のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わす。〕前に一ジの反応工程式（Ａ）中の各記
号は以下のとおシの意味を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。

Ｒ，Ｒ−炭素数１〜１８のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基、Ｒ−、水素原子または炭素数１〜１８のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基、Ｔ１０　　−酸素または硫黄原子またはイミド基、Ｘ　
１１　　−ノ・ロゲン原子、Ｍ　１０　　−リチウム、カリウムまたはナトリウム原
子。

本発明化合物の製造方法において、エステルｆヒ１、ケ
ン化の反応は次のようにして行なわれる。

酸をエステルに変換する反応（エステル化）は公知であ
シ、例えば、（１）ジアゾアルカンを用いる方法、（２）アルキルハライドを用いる方法、（３）ＤＭＦ−
ジアルキルアセクールを用いる方法、（４）相当するア
ルカノールと反応させる方法等が挙げられる。

これらの反応を具体的に説明すると、（１）ジアゾアル
カンを用いる方法は１例えば不活性有機溶媒（ジエチル
エーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メタ
ノール、エタノール等）中、相当す・るジアゾアルカン
を用いて行なわれる。

（２）アルキルハライドを用いる方法は、例えば有機溶
媒（アセトン、ＤＭＦ％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ）
”、ＤＭＳＯ等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素／Ｊカリウム、酸
化カルシウム等）の存在下、相当するアルキルハライド
を用いて行なわれる。

（３１ＤＭＦ”−ジアルキルアセタールを用いる方法は
、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン等）中、
相当するＤＭＦ−ジアルキルアセタートを用いて行なわ
れる。

（４）相当するアルカノールと反応させる方法は、　　
　　□例えば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮
合剤（ＤＣＣ，ピバロイルハライド、アリールスルホニ
ルバー＞イ）’、フルキルスルホニルハツイｒ等）を用
いて行なわれる。

これらの反応は通常−１０℃〜１００℃の温度で行なわ
れ、また、さらに、反応に関与しない不活性有機溶媒（
ＴＨＦ、塩化メチレン等）を加えて行なってもよい。

エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知であシ、
例えば　（１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＥ’、　
：）オキサ／、エタノール、メタノール等）中、アルカ
リ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用い
るか、（２）アルカノール（メタノール、エタノール等
）中、上記のブルカＩＪ　を用いて無水条件で行なわれ
る。

これらの反応は通常−１０℃〜１００℃の温度で行なわ
れる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネ／ク
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終
了後行なってもよい。

〔中間体の製造方法〕

先に述べた一般式（１）　　および閏で示されろ化合物
は、次の反応工程式（Ｂ）に従がって合成することがで
きる。なお反応工程式中の各記号はおのおの下記の意味
を表わす。

Ｒ２２Ｒ８Ｃ１−炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、８匹、−一般式一〇−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２
）、で示される基（式中、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす。）、Ｒ５０−ト’）フルオロアセチル基、ｘ２０炉Ｘ４０Ｘ５０−ハロゲン原子。

なお、記号Ｂがイミノ基を含む場合、トリフルオロアセ
チル基等で保護し、適当な段階で保護基をはずすことが
好ましい。

また、一般式（Ｉｄ）で示される化合物は一般式（ｆｆ
ｌａ）で示される化合物から一般式（ｍｂ）で示される
化合物を合成する方法と同様の操作により得ることがで
きる。

〔出発物質〕

本発明に用いられている各出発物質および各試薬は、す
べてそれ自身公知であるかまたは公知の方法により合成
することができる。

願昭５８−２０３６３２号、同５８−２２４０６７号、
同５８−２４５５３１号、同５８−２４５５３２号また
は同５９−１８５５号等明細書記載の方法によシ、合成
することができる。

一般式（ｌで示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物よシ、合成することができる。

一般式（Ｖｌ、）　、　ＣＶＩＩ）あｊム“α１）で示
される化合物はそれ自身公知であるかまたは公知の方法
によシ合成することができる。例えば、記号Ｂがそルホ
リン環である化合物は、Ｊ、Ｏ，Ｃｈｅｍ、、　　３２
ｓ４１５５（１９６７）、２４４５−ナト２ヒビロアラ
ン環である化合物は、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ、　９８．１
７９３５２ｑ（１９８３χヒＰロキシピリジン環である
化合物は、Ｊ、Ｏ，Ｃｈｅｍ、、　　３２．４１５５（
１９６７）、しｉ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環で
ある化合物は、　　　　　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ、、８４
　５８７４７Ｚ記載の方法または・それらの自明な類似
の方法によシ製造することができる。

〔本発明化合物における塩〕

一般式（］）で示される本発明化合物は、テトラゾリル
またはカルボン酸部分において塩を形成することができ
る。

塩に変換することにより本発明化合物の水に対する溶解
性が上がるため、医薬品として投与する際に有用である
。

本発明化合物は後述する公知の方法等によシ容易に塩に
変換することができる。

本発明における塩は非毒性であることが好ましい。ここ
でいう非毒性の塩とは、動物の組織に対して比較的無害
であシ、しかも治療に必要な量を用いたとき、一般式（
］）で示される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオ
ンにより生じた副作用によって損なわれないようなカチ
オンからなる塩を意味する。また、塩は水溶性であるこ
とが好ましい。

適当な塩としては、例えばナトリウム又はカリウムの如
きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウムの如
きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩及び薬学的に
許容される（非毒性の）アミン塩が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミンはよく知られ
ておシ、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以
上の水素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換されている
ときは同じでも異なってもよいが、例えば炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基か
ら選ばれる。適当な非毒性アミン塩としては、テトラメ
チルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの
塩、及びメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペ
ンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン
塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジェタノ
ールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き有機アミ
ン塩が挙げられる。

本発明化合物の塩は、一般式（］）で示される本発明化
合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中で適当な塩基、
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
あるいは炭酸塩または有機アミンと反応させることによ
シ得られる。

塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあるいは反
応溶液に充分不溶ならばろ過するか、おるいは必要なら
ば溶媒を一部除去したのちろ過することＫよ）単離され
る。

〔本発明化合物の薬理活性〕

一般式（］）で示される本発明化合物は、前述したよう
にロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害作用、
５α−リダクターゼ阻害作用およびアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を有し、例えば実験室の実験では、次に示
されるような結果を得た。

（１）　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系におけるＬＴＤ４拮抗
作用本発明化合物はＬＴＤ４に対し、ｉｎ　ＶｉｔｒＯ
Ｏ系（後述）において次表に示されるような拮抗作用を
示し念。

災　　１ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　における本発明化合物のＬＴＤ４
に対する拮抗作用の工Ｃ３ｏ１直は、以下の実験系を用
い・て求めた。

体重３００〜４００ｇの雄性モルモットよυ摘出した回
腸（２，５ｃｍ）を３７℃のＴｙｒｏｄｅ　液中、酸素
（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグ
ヌス管に懸垂し、約３０分間安定させたのち、ＬＴＤ　
４を１０　１／ｙｔｌの濃度で加え、この時の収縮に対
しして、本発明化合物１：濃度を変えて加えた際の収縮
長を測定し、これより工Ｃ５ｏ値を算出した。

（２１ｆｎ　ｖｉｔｒｏの系における５α−リダクター
ゼ阻害作用本発明化合物は５α−リダクターゼに対し、ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏの系（後述）において、次表に示されるような阻
害作用を示した。

表　■ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　の系における本発明化合物の５α
−リダクターゼ阻害作用の工Ｃ５ｏ値は、以下の実験系
を用いて求めた。

０．０９Ｍ　Ｈｅｐｅｓ　（ｐＨ７，４）　　０．２２
Ｍショ糖、５　Ｘ　１０−”Ｍ　ＮＡＤＰＨ，５７４Ｍ
（４−Ｃ）　７ストステロン、５α−リダクターゼおよ
び本発明化合物の混合液を用いて反応を３７℃で父分間
行ない、反応停止にはクロロホルム−メタ／−ル（１：
２）を用いた。反応液を遠心分離し、上清をシリカゲル
薄層プレート（クロロホルム：メタノール：酢酸−９９
，２：　０．６　：　０．２）を用いて分離し、生成し
九ジヒドロテストステロンの放射活性をＴＬＣスーヤナ
ーを用いて測定して得た酵素活性阻害率よシエご、。

１直を算出した（　Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ、　Ｊａｐａ
ｎ、、　１８，１７９（１９７１）参照〕。

〔医薬品への適応〕

人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロイコトリ
エンを抑制するととくよシ、アレルギー性の気管・気管
支の疾患、例えば喘息、アレルギー性の肺の疾患、アレ
ルギー性のショック、アレルギー性の各種疾患の予防お
よび／ま念は治療に有効であり、またホスホリパゼーゼ
（ホスホリノ瘤−ゼＡ２および／ｌたはホスホリパーゼ
Ｃ）を阻害することによシ、上記ロイコトリエンも含め
たアラキドン酸代謝物に起因する疾患、例えば血栓症、
例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による血栓症、各
種の炎症、例えば関節炎、リフマチの予防および／また
は治療に有効である。さらに５α−リダクターゼを阻害
することは、前立腺肥大症、脱毛症、座債の予防および
／または治療に有効である。

また、アルドース変換酵素を阻害するととくよシ、糖尿
病合併症、例えば網膜症、白内障、神経障害、腎障害の
予防または治療に有効である。

一般式（１）で示される本発明化合物、ま九はその非毒
性塩を上記の目的で用いるＫは、おのおのにつき、通常
全身的あるいは局所的に、経口ｔｅは非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人ひとｇ当シ、各々
につき１回に０．１η〜１００〜、好ましくは２■〜２
０１Ｎｉの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか
、または成人ひとｐ当シ、各々につき１回に１０Ｍｇ〜
１角、好ましくは０．１〜〜１■の範囲で、１日１回か
ら数回非経口投与される。もちろん前記したように投与
量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与する
必要のある場合もある。

本発明による経口投与の念めの固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとっま几はそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブトつ塘、ヒト０ｃ２キシプロピルセルロース、
　微Ｍ！セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン
、メタケイ酸アルミ／ｅマグネシウムと混合される。組
成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシクムのような潤滑剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要にょシ。

白糖、セラチン、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロ
キシプロピルメチルセルロース７タレートなどの胃溶性
あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、ま
た２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのよう
な吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては−、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
よプ処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
クリコール、ポリエチレンクリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリノ
ルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
もよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通
す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
。これらはｔｅ無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することも
できる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつマ
九はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
よシ処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、坐剤
及びはツサリー等が含まれる。

〔命名法および除外化合物〕

特許請求の範囲を含む本明細書中において、本発明化合
物は、下記のように各種の縮合ベンゼン環またはベンゼ
ン環を母核として命名されている。

ま友、特許請求の範囲を含む本明細書中において、特に
限定されない立体配置（不斉炭素、二重結合等）Ｋよシ
生じる異性体はすべて含まれる。

九だし、本発明において、化学的または物理的に存在し
えない化合物（例えば、酸素、窒素、硫黄原・、子に隣
接しての炭素−炭素の多電結合を有すするが、もちろん
これによシ発明を限定するものではない。

ナオ、実施例中の「ＴＬＣ」、ｊｌＲＪ、ｒ’ＮＭＲＪ
　オよび「ＭａｓｓＪは、おのおの「薄層クロマトグラ
フィ」、「赤外吸収スイクトル」、「核磁気共鳴スはク
トル」および「質量分析」を表わす。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている溶
媒の割合は体積比を表わし、キノコ内の溶媒は使用され
た展開溶媒または溶出溶媒を示している。

また、特別の記載がない場合には、赤外吸収スはクトル
はＫＢｒ錠剤法で、核磁気共鳴ス纜りトルハ重クロロホ
ルムと重メタノールの混合溶液中でおのおの測定してい
る。

実施例１ｌ−（ｐ−（ｓ−クロロヘキシルオキシ）ペンソイルア
ミノ）−７−（５−テトラゾリル）ナフタレンの合成ｐ
−（６−クロロヘキシルオキシ）安息香酸（１２８１ｑ
）にオキナリルクロライド（０，５ｓＥ７？）を加え、
室温で１時間かくはんしたのち、減圧により過剰のオキ
ナリルクロライドで除去した４、１−アミノー７−（５
−テトラゾリル）ナフタレン（１２４岬）の無水塩化メ
チレン（５１Ｌｌ）とピリジン（０，５Ｍ１）の混合溶
液に、上記の酸クロライドの無水塩化メチンｙ（３ａＥ
／）溶液を一２０’Ｃでゆつくシ加え、同温度で４０分
間、さらＫＯ℃で３０分間かくはんし九。反応後、溶媒
を減圧下で除去した。

残留物に２Ｎ塩ｒＪｃ３０ｙｄ）ｆ、加えたのち、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ＴＬＣ（メタノール：塩化
メチレン＝１：５）により精製し、下記の物性ｍｔ−有
する標題化合物（５８■）を得比。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｑ、４０（塩化メチレン：メタノール−
５：１）；工Ｒニジ　　　３４０Ｑ　２９２Ｑ　１６１
５１６０’ｉ　１４８Ｑ−１。

１３０Ｑ　１２Ｑ　１１７Ｑ　　８３Ｑ　　７５０信　
。

ＮＭＲ：δ　　８．３１（ＩＨ，ｅ）、７．９４（２Ｌ
（１入７．８６（ＩＨ。

ｄ）、７．７２（ＩＨｄ）、７．６８（ＩＨ（Ｌ）、７
．５７（ｘＨ，ａ）、７．４１（ＩＨ，ｔ）、６．９０
　（２Ｂ　、ｄ　）３．９６（２Ｈ，ｔ）、３．５５（
２Ｈ，ｔ）；Ｍａｓｓ：ｍ／Ｚ　　　２３９；形状　：　黄色粉末。

実施例１（αｌ−１（ｙ）実施例１と同様の操作によシ、相当するカルボン酸と相
当するアミンを用いて、次ｆｉ　（ｍ）に示される化合
物を合成した。

実施例２８−［ｐ−（２１，７−オクタジニニルオキシ）ベンゾ
イルアミノコ−４−ヒビロキシキノリン−２−カルボン
酸の合成一アルゴン雰囲気下、ｐ−（２Ｅ＊７−オクタジニニル
オキシ）安息香酸（５４０■）にオキサリ、ルクロライ
ド（４，９ｄ）ｔ−加え、室温で（９）分間力為＜はん
し友。減圧濃縮し、過剰のオキサリルクロジイドを除去
し、残留物をメチレンクロライド（１５ｉｄ　”）Ｋ溶
かした。アルゴン雰囲気下、この溶液に８−アミノ−４
−ヒｒロキシキノリンー２−カルボ／酸メチルエステル
塩酸塩（２２５１Ｎりの塩イヒメチレンーピリジン溶ｆ
ｉ（１０ｄ：　　３．５ｍ４）を０℃でゆつくシ加え、
同温度で１時間（９）分間、さらに室温で１時間かくは
んした。反応後、２Ｎ塩［（５０ｄ）ｔ−加、ｔたのち
、クロロホルム＜６０ｍ１）で抽出した。

抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）で精製し、
黄色粉末を得た。これをメタノール−テトラヒドロフラ
ン（４１１１；１０ｍ）の混合溶媒に′ｍかし、ｌＮＮ
水化化ナトリウム水溶液　２−０ｗ１＞を加え、０℃で
３時間かくはんした。

反応後、大部分の溶媒を減圧下除去し、ｌＮ塩酸（１５
ｍ）を加え念。析出した固体をろ別によシ集め、水およ
びエタノールで順次洗浄し、乾燥して、下記の物性値を
有する標題化合物（１００１１９）を得九。

ＴＬＣ：Ｒｆ　ａ０５（クロロホルム：メタノール■４
：１）；工Ｒニジ　　　３２８Ｑ　２９５Ｑ　１６４Ｑ
　　１６０５，１５９０゜１５０Ｑ　１２６Ｑ　１１８
Ｑ　１００Ｑ　７６０Ｉｌｆｆ−”。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３＋ＤＭ８０−４６）：’ｊ：＞　１
０．７０（ＬＨ，θ）、８．５０　（ＩＨｄｄ）、８．
００（３Ｈ。

ｍ）、７．５０Ｃ２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ａ）、
５．６０−６．００（３Ｈ，ｍ）、４Ｂ５−５．１０（
２Ｈ，ｍ）、４５８（２Ｌｄ）、２ｉｏ（４Ｈ，ｍ）、
１．５０（２Ｂ、ｍ）；形状：　　淡黄色粉末。

実施例２（α）−２（ダ）実施例２と同様の操作により、相当するカルボン酸と相
当するアミンを用いて、次表（ＩＶ）に示される化合物
を合成した。

実施例３８−（ｐ−（４−フェニルブトキシ）−？ンゾイルアミ
ン〕−２−（５−テトラゾリル）−″２．３−ジヒドロ
ベンゾオキ？ジンアルゴン雰囲気下、５−（ｐ−（４−フェニルブトキシ
）ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ト！Ｊフルオロアセチル−
２３−：）ヒドロベンゾオキサジン−２−二トリル（３
１６１ｎｙ）、アジ化ナトリウム（１９６■）、塩化ア
ンモニウム（１６１■）およびジメチルホルムアミドＣ
２，５ｙｄ）の混合物Ｑ　１００℃で１時間かくはんし
た。反応後、反応液を氷−希塩酸中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をアンモニア飽和のメタ
ノール（５０ｄ）に溶かし、室温で２０時間かくはんし
たのち、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（り０ロホルム：メタノール＝３：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２０７■）
を得念。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｑ。３６（クロロホルム：メタノール−
３：１）；工Ｒニジ　　　３６００−２３００．１６３
Ｑ　　１６０Ｑ　　１５０Ｑ。

−１゜１４６！ｌ＞　　１２５Ｑ　　１１７０ｃｒｒＬ　。

Ｍａｓｓ：ｍ／Ｚ　　　４７０（ｍ　　）、３７６．３
５８．２５３　；形状　：　茶色粉末。

実施例３（ｃＬｌ−３（牙）実施例３と同様にして、相当するニトリルを用いて次表
（Ｖ）に示される化合物を合成した。

′１゜実施例４４−　（２−（ｐ−はフチルー２−メチルシ／ナモイル
）アミノフェノキシコブタン酸およびそのエチルエステ
ルの合成２−（ｐ−にフチルー２−メチルシンナモイル）アミノ
フェノール（２６７■）、４−ブロモブタｙｆｌｉエチ
ルエステル（３２２７ＦＷり、炭酸カリウム（１３５■
）およびアセトン（２ｄ）の混合物を、−夜加熱還流し
た。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、沈澱をろ過
によシ除去した。ろ液を減圧濃縮し、下記の物性値を有
する標題化合物（エステル）ｆ。

得た。

ＴＬｃ：Ｒ７ｏ、６６ｏルエン：酢酸エチル＝１ｏ：　
１））Ｍａｓｓ：ｍ／Ｚ　　４３７（ｍ　）。

得られたエステルをメタノール（３，２ｄ）に溶かし、
これに２Ｎ水酸化、す）　ＩＪウム水溶ｉ（１，６４ｄ
）ｔ−加え、４０’Ｃで１時間半かくはんした。反応後
金塩酸で酸性に調整し九〇ち、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥し、減圧ｍｋｉ（、て下記の物性値
を有する標題化合物（２８５〜）を得意。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６０　（＜Ｊ２ＣＩ１２：　ＣＨ３
０Ｈ−５：　１　）　；ＩＲ：υ３４７Ｑ　３２００−
２３０Ｑ　１７１Ｑ　１６７Ｑ１６２Ｑ　１６０Ｑ　１
５３Ｑ　１４５Ｑ　７５０ＣｒｒＬ−１；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ／、）　：３　８．４４（ｌＨ，ａａ）、８．２８（ＩＪｓ入γ４
５（ＬＥＥ、ｓ）７．３０（２Ｈ，ｄ）、７．１８（２
Ｈ，ｃｌ）、７．１０−６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．８
５　（ｉｆｌ、ａａ）、４．１１（２［、ｔ）；Ｍａｓ
ｓ：ａ／Ｚ　　４０９（ｍ”）、２１５、ｉｓ７；形状
　：　白色粉末。

実施例４（α）実施例４と同様の操作にょ）、相当するフェノールを用
いて下記の化合物を段た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４８（酢酸エチル）：工Ｒニジ　
　３３２Ｑ　３２００−２３０Ｑ　１７０Ｑ　１６６Ｑ
す。

１６３Ｑ　　１６１Ｑ　　１５４０ス　　。

ＮＭＲ（ＣＩＸＪ３）　：８　　ａ、４ｏｏＨ，ａ）、ａ２２（ＩＨ，８）、７．
６０（ＩＨ。

と）、７．３４（２Ｈ，ｓ）、７．０４　（２Ｅ、　ａ
　）、６．８５ＱＨｓａａ）、６．７６（ＩＨ，改）、
６．６９　（Ｉ　Ｈ、改ｄ）：Ｍａｓｓ：ｍ／！：　　
３９５（ｍ　）、２０１．１９５；−形状：　　白色粉
末。

実施例５８−（ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミ
ノ−２−（５−？トラシリ＃）−３４−ジヒＫｏ−１−
１−ベンゾビラン　ナトリウム塩の合成Ｎ＝Ｎ８−（ｐ−（４−フェニルシトキシ）ベンゾイルコアミ
ノ−２−（５−テトラゾリル）−ａ４−ジヒト９０−２
Ｈ−１−ベンゾピラン（４０１ｎ９ｐ実施例ＩＭで合成
。）をメタノール（０，５ｄ）Ｋ溶かし、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液当量を加え、かくはんしたのち、減圧乾
固して標題化合物（４１〜）を得た。

実施例５（α）実施例４と同様の操作によシ、実施例１．１　（ｃＬ）
−１（ｕ）、１（Ｗ）−１（７）、２．２　（ｇ）　−
２（ｇ）および３の化合物についても、相当するナトリ
ウム塩を合成した。

実施例６８−（ｐ−（４−（２−チオフェニル）ブトキシ〕ヘン
ゾイル〕アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボ
ン＃０．５．９，１１維！／ルコン酸カルシウム（崩壊
剤）２００２ＱＦ、ステアリン酸マグネシウム（＃４滑
剤）１００〜および微結晶セルロース９、２　ｆ　ｔ−
常法によシ混合し、打錠して、−錠中に５岬の活性成分
を含有する錠剤１００錠を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換さ
れていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、
ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わす。記号Ｂは（ｉ）１つ、２つまたは３つの炭素原子が、酸
素原子、窒素原子、硫黄原子でおきかえられていてもよ
い４〜８員環の炭化水素環（この環は、さらにオキソ、
チオキソ、水酸基で置換されていてもよいが、式▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼で示される環をのぞ
く。）、または（ｉｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼または▲
数式、化学式、表等があります▼で示される二価の基を
表わす。記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｒ＾１は一般式（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基、または（ｉｖ）炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基を表わす（式中のＲ＾
５およびＲ＾６はおのおの独立して、水素原子またはハ
ロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つまた
は５つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子
、窒素原子、ベンゼン環、チオフエン環、ナフタレン環
、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カルボニルオ
キシ基、水酸基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で
置き換えられていてもよい炭素数１〜２０の直鎖または
分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表
わす。）。Ｒ＾２は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表わす。Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、
一般式−ＣＯＯＲ＾７（式中、Ｒ＾７は水素原子または
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす
。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。Ｒ＾４は（ｉ）記号Ｂが環を表わす場合、一般式−Ｕ−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾８、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｐ−ＣＯＯＲ＾８または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、記号Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ
＾８は水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基を表わす。ｎおよびｍはそれぞれ０または
１〜１０の整数を表わし、ｐおよびｑは、それぞれ０〜
１０の整数を表わす。）で示される基を表わすか、また
は（ｉｉ）記号Ｂが環を表わさない場合、一般式−（ＣＨ
＿２）＿ｐ−ＣＯＯＲ＾８または▲数式、化学式、表等
があります▼（式中、Ｒ＾８、ｐおよびｑは前記と同じ
意味を表わすが、記号Ｂが式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基を表わす場合、ｐは０でないもの
とする。）で示される基を表わす。〕で示される新規な縮合ベンズ（チオ）アミドまたはその
非毒性塩。６）Ｒ＾５が水素原子であり、Ｒ＾６がハロゲン原子で
置換されていてもよいフエニル基またはチオフエニル基
で置換されている炭素数１〜１０のアルキル、アルコキ
シ、アルケニルまたはアルケニルオキシ基である特許請
求の範囲第１項、第２項または第３項記載の化合物。７）Ｒ＾６が２−フエニルエトキシ、４−フエニルブト
キシ、４−（ｐ−クロロフエニル）ブトキシまたは４−
（２−チオフエニル）ブトキシ基である特許請求の範囲
第６項記載の化合物。８）記号Ｂが式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼〔これらの環は水酸基で置換されてい
てもよい。〕で示される環、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼で示される二価の基である特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれかの
項記載の化合物。９）Ｂが２，３−ジヒドロフラン環（すなわち、▲数式
、化学式、表等があります▼）である特許請求の範囲第
１項から第８項までのいずれかの項記載の化合物。１０）７−（ｐ−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまたはそのナト
リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１）７−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまたはそのナト
リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１２）７−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまたはそのナト
リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１３）７−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−２
−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまたはそのナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１４）７−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフランまた
はそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。１５）７−〔ｐ−（２Ｅ，７−オクタジエニル）ベンゾ
イル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフラン
またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１６）７−〔ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンゾ
イル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフラン
またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１７）７−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−
（５−テトラゾリル）ベンゾフランまたはそのナトリウ
ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１８）Ｂが２，３，４，５−テトラヒドロフラン環（す
なわち、▲数式、化学式、表等があります▼）である特
許請求の範囲第１項から第８項までのいずれかの項記載
の化合物。１９）７−（ｐ−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−２３−ジヒドロ−１−ベン
ゾフランまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。２０）７−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−２３−ジヒドロ−１−ベン
ゾフランまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。２１）７−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−２３−ジヒドロ−１−ベン
ゾフランまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。２２）７−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−２
−（５−テトラゾリル）−２３−ジヒドロ−１−ベンゾ
フランまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。２３）７−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−
（５−テトラゾリル）−２３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ランまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。２４）Ｂが水酸基で置換されていてもよいピリジン環（
すなわち、▲数式、化学式、表等があります▼または▲
数式、化学式、表等があります▼）である特許請求の範
囲第１項から第８項までのいずれかの項記載の化合物。２５）８−〔ｐ−（２Ｅ，７−オクタジエニルオキシ）
ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）キノリ
ンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。２６）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）キノリンまたはそ
のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。２７）８−〔ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンゾ
イル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）キノリンまた
はそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。２８）８−〔ｐ−（２Ｅ，７−オクタジエニルオキシ）
ベンゾイル〕アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カ
ルボン酸またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。２９）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸ま
たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３０）８−〔ｐ−〔４−（２−チエニル）ブトキシ〕ベ
ンゾイル〕アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボン酸またはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３１）８−〔ｐ−（２Ｅ，７−オクタジエニル）ベンゾ
イル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（５−テトラゾリ
ル）キノリンまたはそのナトリウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３２）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−４−ヒドロキシ−２−（５−テトラゾリル）
キノリンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３３）Ｂが４，５−ジヒドロジオキソール環（すなわち
、▲数式、化学式、表等があります▼）である特許請求
の範囲第１項から第８項のいずれかの項記載の化合物。３４）４−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾジオキソー
ルまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３５）４−〔ｐ−ヘキシルオキシベンゾイル〕アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾジオキソー
ルまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３６）４−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾ
ジオキソールまたはそのナトリウム塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３７）４−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−
（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾジオキソールま
たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３８）Ｂがベンゼン環（すなわち、▲数式、化学式、表
等があります▼）である特許請求の範囲第１項から第８
項のいずれかの項記載の化合物。３９）８−〔ｐ−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンゾ
イル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）ナフタレンま
たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。４０）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）ナフタレンまたは
そのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。４１）８−〔ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）メトキシナフタレ
ンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４２）８−〔ｐ−（２−フエニルエトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）メトキシナフタレ
ンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４３）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）メトキシナフタレ
ンまたはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４４）Ｂが２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−１，
４−ジオキセピン環（すなわち、▲数式、化学式、表等
があります▼である特許請求の範囲第１項から第８項の
いずれかの項記載の化合物。４５）９−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピンまたはそのナト
リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４６）９−〔ｐ−（２Ｅ、７−オクタジエニルオキシ）
ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピンまた
はそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４７）９−〔ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピンまたはそのナト
リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４８）Ｂがモルホリン環（すなわち、▲数式、化学式、
表等があります▼）である特許請求の範囲第１項から第
８項までのいずれかの項記載の化合物。４９）８−（ｐ−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−
２−（５−テトラゾリル）−２３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾオキサジンまたはそのナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。５０）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサジンまたはそのナトリウム塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。５１）Ｂが３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン環（すなわち、▲数式、化学式、表等があります▼）
である特許請求の範囲第１項から第８項のいずれかの項
記載の化合物。５２）８−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピランまたはそのナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。５３）８−〔ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾイル
〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピランまたはそのナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。５４）Ｂが開環しており、式▲数式、化学式、表等があ
ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で示
される基を表わす特許請求の範囲第１項から第８項まで
のいずれかの項記載の化合物。５５）Ｎ−〔ｐ−（４−フエニルブトキシ）ベンゾイル
〕−２−（５−テトラゾリル）メトキシアニリドまたは
そのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。５６）Ｎ−〔ｐ−（２Ｅ−オクテニルオキシ）ベンゾイ
ル〕−２−（５−テトラゾリル）メトキシアニリドまた
はそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。５７）４−〔２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエニルチオ〕ブタン酸またはそのナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。５８）４−〔２−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ
フエノキシ〕ブタン酸またはそのナトリウム塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。５９）４−〔２−（ｐ−ペンチル−３−メチルシンナモ
イル）アミノフエニルチオ〕ブタン酸またはそのナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。６０）４−〔２−（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモ
イル）アミノフエノキシ〕ブタン酸またはそのナトリウ
ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。６１）４−〔２−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ
フエニルチオ〕ブタン酸またはそのナトリウム塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。６２）一般式Ｒ＾１−Ａ−ＣＯＯＨ（II）〔式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換さ
れていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、
ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わす。Ｒ＾１は一般式（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基、または（ｉｖ）炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基を表わす（式中のＲ＾
５およびＲ＾６はおのおの独立して、水素原子またはハ
ロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つまた
は５つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子
、窒素原子、ベンゼン環、チオフエン環、ナフタレン環
、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カルボニルオ
キシ基、水酸基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で
置き換えられていてもよい炭素数１〜２０の直鎖または
分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表
わす。）。〕で示されるカルボン酸または相当するジチオン酸と一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、記号Ｂは（ｉ）１つ、２つまたは３つの炭素原
子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子でおきかえられてい
てもよい４〜８員環の炭化水素環（この環は、さらにオ
キソ、チオキソ、水酸基で置換されていてもよいが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示される環をのぞく。）、または（ｉｉ）式▲数式、
化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
があります▼で示される二価の基を表わす。Ｒ＾２は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表わす。Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、
一般式−ＣＯＯＲ＾７（式中、Ｒ＾７は水素原子または
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす
。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。Ｒ＾４は（ｉ）記号Ｂが環を表わす場合、一般式−Ｕ−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾８、▲数式、化学式、表
等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＣＯＯＲ＾８ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、記号Ｕ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ＾８は水素原子
または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わす。ｎおよびｍは、それぞれ１〜１０の整数を表わ
し、ｐおよびｑは、それぞれ０または１〜１０の整数を
表わす。）で示される基を表わすか、または（ｉｉ）記号Ｂが環を表わさない場合、一般式−（ＣＨ
＿２）＿ｐ−ＣＯＯＲ＾８または▲数式、化学式、表等
があります▼（式中、Ｒ＾８、ｐおよびｑは前記と同じ
意味を表わすが、記号Ｂが式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基を表わす場合、ｐは０でないもの
とする。）で示される基を表わす。〕で示されるアミンを反応させてアミド結合を形成させ、
必要によりケン化、エステル化反応に付すことを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｔは、酸素原子または硫黄原子を表わし、その
他のすべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示さ
れる縮合ベンズ（チオ）アミドの製造方法。６３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＾２＾０は一般式−Ｕ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
または−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（式中、すべての記号は特
許請求の範囲第６２項と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他のすべての記号は特許請
求の範囲第６２項記載と同じ意味を表わす。〕で示され
る化合物をアジドと反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される縮合ベンズ（チオ）アミド゛の製造方法。６４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第６２項記載と
同じ意味を表わす。〕で示される化合物と一般式Ｘ＾１＾０−ＣＨ＿２−Ｒ＾２＾１−Ｒ＾４＾０（VI）
〔式中、Ｒ＾２＾１は一般式−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（式
中、ｒは０または１〜９の整数を表わす。）で示される
基を表し、Ｒ＾４＾０は一般式−ＣＯＯＲ＾８（式中Ｒ
＾８は特許請求の範囲第６２項と同じ意味を表わす。）
または式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
基を表わし、Ｘ＾１＾０はハロゲン原子を表わす。〕で
示される化合物を反応させ、必要によりケン化、エステ
ル化反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ）〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される縮合ベンズ（チオ）アミドの製造方法。６５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、記号Ａは単結合、または炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換さ
れていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、
ブタジエニレンまたはエチニレン基を表わす。記号Ｂは（ｉ）１つ、２つまたは３つの炭素原子が、酸
素原子、窒素原子、硫黄原子でおきかえられていてもよ
い４〜８員環の炭化水素環（この環は、さらにオキソ、
チオキソ、水酸基で置換されていてもよいが、式▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼および▲数式、化学式、表等があります▼で
示される環をのぞく。）、または（ｉｉ）式▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼で示される二価の基を表わす。記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｒ＾１は一般式（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基、または（ｉｖ）炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基を表わす（式中のＲ＾
５およびＲ＾６はおのおの独立して、水素原子またはハ
ロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つまた
は５つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子
、窒素原子、ベンゼン環、チオフエン環、ナフタレン環
、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カルボニルオ
キシ基、水酸基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で
置き換えられていてもよい炭素数１〜２０の直鎖または
分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表
わす。）。Ｒ＾２は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表わす。Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、
一般式−ＣＯＯＲ＾７（式中、Ｒ＾７は水素原子または
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす
。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。Ｒ＾４は（ｉ）記号Ｂが環を表わす場合、一般式−Ｕ−
（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾８、▲数式、化学式、表
等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＣＯＯＲ＾８ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、記号Ｕ
は酸素原子または硫黄厚子を表わし、Ｒ＾８は水素原子
または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表わす。ｎおよびｍは、それぞれ１〜１０の整数を表わし、ｐお
よびｑは、それぞれ０または１〜１０の整数を表わす。）で示される基を表わすか、または（ｉｉ）記号Ｂが環を表わさない場合、一般式−（ＣＨ
＿２）＿ｐ−ＣＯＯＲ＾８または▲数式、化学式、表等
があります▼（式中、Ｒ＾８、ｐおよびｑは前記と同じ
意味を表わすが、記号Ｂが式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基を表わす場合ｐは０でないものと
する。）で示される基を表わす。〕で示される新規な縮合ベンズ（チオ）アミドまたはその
非毒性塩を有効成分として含有するロイコトリエン（Ｓ
ＲＳ）拮抗剤。６６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、すベての記号は特許請求の範囲第６５項と同じ
意味を表わす。〕で示される新規な縮合ベンズ（チオ）
アミドまたはその非毒性塩を有効成分として含有する５
α−リダクターゼ阻害剤。