JPH06500328A - ５―リポキシゲナーゼインヒビターとしてのフェノール性チオエーテルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−リポキシゲナーゼインヒビターとしてのフェノール性チオエーテルアミド 発明の背景 １、発明の技術分野 本発明は、フェノール性チオエーテルアミド（ｔｈｉｏｅｔｈｅｒａｍｉｄｅｓ 　）および、さらに詳しく（よ、例えｉｉ′抗炎症剤および抗アレルギー剤とし て有用な特異０１な５−リポキシゲナーゼインヒビターである、式■の新規化合 物に関する。本発明の化合物は関節炎、喘，密、および乾癖の治療に有用である 。スーツくーオキサイド（　ｓｕｐｅｒｏｘ　ｉｄｅ）の産生を刺激または調節 する本発明の化合物は、感染症の補助的治療薬として有用である。スーパーオキ サイド産生を阻害するこれらの化合物（よ、スーパーオキサイドラジカルが関与 する疾患の治療（こ有用である。

２、背景情報と関連技術 必須不飽和脂肪酸であるアラキドン酸は酵素白り（こ酸イヒされて、プロスタグ ランジン、トロンホキサン、５−、＋１−、１２−および１５−ヒドロキシエイ コサテトラエン酸（ＨＥＴＥｓ，ＤＩＨＥＴＥｓ）およびヒト゛ロキシバーオキ シエイコサテトラエン酸（ＨＰＥＴＥｓ）およびロイコトリエン（これらはいず れも強力な生理学白り作用を有する）なとの種々の生成物に変換される。５−リ ポキシゲナーゼ経路を介して産生されるロイコトリエンは喘息症状の発現の主要 な原因物質であり、即時型過敏症反応、炎症および他のアレルギ一応答のメゾイ ータ−である。

ロイコトリエンは炎症滲出液中に見いたされ、炎症中の細胞侵入過程に関係して いる。ｒロイコトリエン」という用語は、喘息や他の過敏性反応の重要なメゾイ ータ−である遅反応性物質（ＳＲＳ）なとのクラスの物質を意味する一般的用語 である。免疫学的に産生されるＳＲＳは通常アナフィラキシ−の遅反応性物質（ ＳＲＳ−Ａ）であると呼ばれる。ＳＲＳ−ＡはＡ．、Ｂ．、Ｃ．、Ｄ４およびＥ ４として知られているロイコトリエン類（ＬＴ）よりなる。ＬＴＣ４は長期に持 続する気管支拡張作用はヒスタミンより少なくとも１００倍強力である。

ロイコトリエンはまた血管透過性を冗進し、心臓血液搏出量を低下させ心室収縮 を障害する。ＬＴＢ４は、炎症性腸疾患のような炎症の重要なメゾイータ−であ る。

走化性とは細胞の移動の方向かその環境中の物質により決定される反応である。

これは、炎症が感染性物質、アレルギー性刺激または他の前炎症性刺激により引 き起こされるものであっても、血液から炎症部位へ白血球を運ぶ主要な工程の１ つである。ＬＴＢ．は好中球や単球に対して走化性を有するか、好酸球の運動の 刺激に対しても高い活性かある。ＬＴＢ．はまたカルシウム流入と多形核白血球 の凝集を刺激し、従って急性および慢性の炎症の仲介に重要な役割を果たす。

リウマチ様腎推炎の特徴は、ＬＴＢ、の濃度上昇に関連した関節中ての急性の好 中球の増加である。ＬＴＢ。

はまた痛風性の滲出液中に存在し、尿酸塩結晶に接触すると好中球によるＬＴＢ 、産生か刺激されることは公知である。従って本発明の５−リポキシゲナーゼイ ンヒビターは関節炎関節中て好中球の誘引と活性化を介して、関節炎疾患におけ る関節破壊を引き起こすと考えられるプロテアーゼや酸化による負担を軽減する はずである。

アスピリンや他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えばインドメタ シン、イブプロフェン、フェノプロフェンなと）は、アラキドン酸代謝のシクロ オキシゲナーセ経路を介してプロスタグランジンの合成を阻害する。これらのプ ロスタグランジン合成酵素インヒビターは一般的に抗炎症性、解熱性および鎮痛 性活性を示し、関節炎の治療に広く使用されている。非ステロイド性抗炎症剤は 、即時型過敏症反応においである役割を示し顕著な炎症作用を示す５−リポキシ ゲナーゼを介して産生される、アラキドン酸の追加曲部炎症誘導体の生成を引き 起こすことかある。Ｎ５ＡＩＤｓの投与たけてアレルギー反応（例えば気管支痙 彎性反応、皮疹、腹痛症候、発熱、寒気、吐き気およびおう吐そしてアナフィラ キシ−）を引き起こすことかある。このためアスピリンや他の非ステロイド性抗 炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）は、一般に喘息患者やこれまでアスピリンまたは他のＮ ５ＡＩＤｓに対してアレルギー反応を示した患者に対しては禁忌である。

アレルギー反応や炎症におけるアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の 意義が認識されるより前に、主にアレルギーや炎症の症状を治療する薬剤に対し て有効な治療薬が探索されてきた。以来これらの症状のメゾイータ−を選択的に 阻止する新しい薬剤開発の努力がなされてきた。本発明は、５−リポキシゲナー ゼおよび／またはシクロオキシゲナーセ経路のインヒビターであり、喘息、リウ マチ様関節炎、乾麿、および他のアレルギー性疾患、過敏症そして炎症の治療に 有用な新しい化学物質を与える。さらにスーパーオキサイド産生を刺激する化合 物は微生物感染の補助療法に有用である。

グツドマンとギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’ｓ）　、治療 薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏ ｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　）　、第７版、６６０−６７３　、ワード（Ｐ、 　Ａ／Ｗａｒｋ）ら、「酸素ラジカル、炎症と組織障害」（”Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒ ａｄｉｃａｌｓ、　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｉ５ｓｕｅＩｎｊｕ ｒｙ−）　、　ＦＲＥＥ　ＲＡＤＩＣＡＬ　ＢＩＯＬＯＧＹ　＆　ＭＥＤＩＣＩ ＮＥ、５　：　４０３−４０８　（１９８８）　：およびクロス（Ｃ，Ｅ、　Ｃ ｒｏｓｓ　）ら、ｒ酸素ラジカルとヒト疾患Ｊ　（”Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒａｄｉｃ ａｌｓ　ａｎｄＨｕｍａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ）　、ＡＮＮ、　［ＮＴ、　ＭＥＤ 、、　１０７　：　５２６−５４５（１９８７）　を参照。

本発明は、５−リポキシゲナーゼ代謝経路を阻止、従ってアレルギーと炎症に関 係するロイコトリエンの生成を阻止する化合物を与え、これはアレルギー反応、 過敏症反応そして炎症の治療に、単独でまたは他のりポキシゲナーゼインヒビタ ーとともにまたは非ステロイド性抗炎症剤のようなシクロオキシゲナーゼインヒ ヒターとともに組合せて使用される薬剤となる。

最近多（の疾患の原因に酸素ラジカルが関与していると言われている。これはこ の問題に関する多くの会議、フリーラジカルと疾患の問題に関する書緒、および 新しい２つの専門雑誌の出現に反映されている：　ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　とＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　。

酸素ラジカルの物理化学的性質については多くか知られているが、ヒトの疾患の 発症や悪化におけるそれらの全体的な重要性についてはあまら知られていない。

酸素ラジカルが関与していると言われているいくつかの臨床症状はクロス（Ｃｒ ｏｓｓ、　Ｃ，Ｅ、　）ら、「酸素ラジカルとヒトの疾患Ｊ　（”Ｏｘｙｇｅｎ 　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ−）（ＡＮＮ、　Ｉ ＮＴ、　ＭＥＤ、、　１０７：５２６−５４５（１９８７）　）（表１．５２７ 頁参照）、およびつオード（Ｗａｒｄ、　Ｐ、　Ａ、　）ら、「酸素ラジカル、 炎症、および組織傷害Ｊ　（”Ｏｃｙｇｅｎ　Ｒａｄｉｃａｌｓ。

Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、　ａｎｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｊｕｒｙ”）　（Ｆ ＲＥＥ　ＲＡＤＩＣＡＬＢＩＯＬＯＧＹ　＆　ＭＥＤ［ＣＩＮＥ、　５：４０３ −４０８（１９８８））で議論されている。酸素ラジカルか関与していると考え られている疾患には、例えば炎症性免疫傷害、自己免疫疾患、虚血還流状態、老 化疾患、癌、タバコの煙の作用、肺気腫、急性呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）　、 動脈硬化症、リウマチ様ｒＭ節炎、老人性痴呆症、白内障、早熟の網膜障および 接触性皮膚炎などがある。

酸素ラジカルはすへての生化学クラスの化合物（核酸、蛋白および遊離のアミノ 酸、脂質やリボ蛋白、炭水化物および結合性組織巨大分子）を可逆的または不可 逆的に傷害することができる。これらの化合物は膜機能、代謝、および遺伝子発 現などの細胞活性に影響する。酸素ラジカルは多くの過程により組織中で生成さ れる（クロス（Ｃｒｏｓｓ　）ら、５２８頁、表２を参照）。これらは、内因性 （例えばミトコンドリア、ミクロソームおよび葉緑体電子輸送鎖：キサンチンオ キシダーゼ、インドールアミンジオキシゲナーゼ、トリプトファンジオキシゲナ ーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼ、 およびモノアミンオキシダーゼなどの酸化体酵素；好中球、単球およびマクロフ ァージ、好酸球、そして内皮細胞などの食細胞：そして抗酸化反応）でもあり、 また外因性（例えば酸化還元サイクル物質、薬剤酸化、タバコの煙、イオン化照 射、日光、熱ショック、およびグルタチオンを酸化する物質）でもあると考えら れている。これらはパラコート、タバコの煙、およびキノン抗癌剤なとの毒物の 作用に関与している。

侵入する生物に対して宿主をうまく防御するには、反応性酸素種の産生は極めて 重要である。細菌性構成成分に傷害を与えるのに、好中球やマクロファージ（ま 種々の酸化剤に依存している（ジェノく一部（５ｈｅｐｈｅｒｄ）　、“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｂｕｒｓｔ　ｏｆ　ｐｈａ ｇｏｃｙｔｅｓ　１ｎｈｏｓｔ　ｄｅｆｅｎｓｅ″ＳＥＭ［Ｎ、　ＲＥＳＰ［Ｒ ，ＩＮＦＥＣＴ、　（米国）、１９８６．６月、１（２）、　９９−１０６）。

これまでに種々のチオエーテルアミド化合物が記載されている。例えば米国特許 ４．７１１．９０３号およびその一部継続出願４．７５５．５２４号は、以下の 式。

（式中、Ｒ１とＲ２は同じであるかまたは異なり、独立に第三アルキルまたはフ ェニルであり：Ａはメチレン、またはアルキル、ジアルキルまたはヒドロキシて 置換されているメチレンであり（ただし八がヒドロキシメチレンを含む時ヒドロ キシメチレン基は異種原子（こ隣接していない）、Ｂはイオウ、スルホキシド、 スルホン、酸素、−ＮＨ−またはアルキル、フェニル、ベンジル（こ置換された 窒素、置換フェニルまたは置換ベンジルであり：Ｃはメチレンまたはアルキルに 置換されたメチレンてあり、Ｒ３はＣｏ２Ｈ，Ｃｏ□−アルキルまたはテトラ゛ ゾール基てあり：ｍはＯであるかまたはｌであり、ｎ（よ２．３または４てあり 、ｐはｌ、２または３である）の（ヒ合物と、薬剤として許容されるその塩を開 示している。この化合物は５−リポキシゲナーゼの特異的インヒビターであり、 局所性および全身性の炎症、アレルギーおよび過敏症反応そして５−リポキシゲ ナーゼ代謝経路で生成される物質が関与している他の疾患の治療に有効である。

ヨーロッパ特許出願第０１３１２２１号は以下の式の化合物を開示している： （式中、Ａｒはフェニル、または１から３個の種々の置換体（例えばアルキル、 アルコキシ、ヒドロキシなど）で置換されたフェニルであり：Ｑは酸素、イ才つ またはＮＨ基であり：Ａは随時置換された直鎖または分岐鎖のアルキレンであり 、Ｒは水素、または随時アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカ ルボニルなどで置換された直鎖または分岐鎖のアルキルであり：ｎは０、ｌまた は２である）。開示された化合物は、規定されていないアナフィラキシ−または アナフィラキシ一様反応の阻害により抗炎症性および抗アレルギー性を有してい ることが示されているが、試験データは示されていない。好適な化合物は、Ｑが 酸素でありｎがＯであるものと記載されているが、ＲまたはＡｒとしての置換フ ェニルの無数の可能な置換体の中てとれが好適であるかについては記載されてい ない。前記の特許に対して、本発明の化合物はすへてＱに対応する位置にイオウ 原子を有し、前記文献の置換Ａｒ基に対応してフェノール部分の上に置換体とし てジ（第三）−アルキル基またはジフェニル基を存し、これは本明細書中に記載 されるようにフェノールを含むかまたは含まない。さらに本発明の化合物は、前 記文献の化合物は有さない重要な性質である５−リポキシゲナーゼの阻害に対す る特異性を有することか見いたされたことは注目すべきである。従って当業者は 本発明の式Ｉの化合物（その驚くへき特異的な５−リポキシゲナーセ阻害性を含 む）は、前記ヨー口・ツノく特許出願第０１３１２２１号では具体的に記載され ていなし）こと力＼理解てきるてあろう。

米国特許第４．０２９．８１２号、４．０７６、８４１号および４、０７８．０ ８４号は、２−（３，５−第三−ブチル−４−ヒトロギシーフェニル）チオカル ボキサミドよりなる式の化合物を開示している。この化合物は、血清コレステロ ールや中性脂肪なとの血漿脂質レベルを下げるのに有用であるとされている。

米国特許第４．１５３．８０３号は、式（式中、Ｙがイオウの時、Ｘは水素、ベ ンジル、ベンジルオキシまたはヘンシルチオまたはこれらの置換誘導体であり、 Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり、ＡＩ　と Ａｔは水素またはアルキルであり、Ｚはアミンまたはアザシクロハイドロカルボ ニルオキシである）のコレステロール低下性のフェノキシアルカン酸エステルを 開示している。

米国特許第４．６６３．３３３号は、式（式中、Ｒ，とＲ２は同しであるかまた は異なり、ハロ、フェニル、置換フェニルおよび 基（ここでｎ、ｍおよびｐは独立に１から８までの整数の１ってあり、ただしｎ 十ｍ＋ｐは１０に等しいかまたは小さい）よりなる群のｌ員てあり：Ｘはチオ、 スルフィニルまたはスルホニルであり＋Ａ１に＋は、炭素原子ｌから６個の直鎖 または分岐鎖の低級アルキレンであり、Ｒ２は低級アルキルであり、Ａ　Ｉ　ｋ 　２は炭素原子ｌから４個の直鎖または分岐鎖のアルキレンであり、Ｒ１は、水 素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルキキシよりなる群から選択 される）の化合物とその薬剤として許容される塩を開示している。この化合物は ５−リポキシゲナーゼを阻害し、炎症、アレルギーおよび過敏症反応や免疫系の 他の疾患の治療に有用である。ヨーロッパ特許出願ＥＰ０３７２４０９号（１９ ９０年、６月１３日公開）は、これらの化合物は腫瘍細胞の侵入活性やその結果 としての転移を阻害するのに有用であることを開示している。

ヨーロッパ特許出願ＥＰＯ１９０６８５号は、式（式中、Ｒ１とＲ２は同じであ るかまたは異なり、ハロ、フェニル、置換フェニルおよび 基（ここてｑ、ｒおよびｔは独立に１から８までの整数の１つであるか、ただし ｑ十ｒ十ｔは１０に等しいかまたは小さい）よりなる群の１員てあり：Ｙはチオ 、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の低級ア ルキレンであり、Ｒ３は（ここてＲ４は、水素、低級アルキル、フェニル、置換 フェニル、ベンジル、置換ベンジル、カルボキシルまたはカルボキシ低級アルキ ルよりなる群から選択され：ＸはＮ　Ｒ４、ＯおよびＣＨ２よりなる群がら選択 され：ｍは２または３てあり：Ｘが０またはＮ−Ｒ，である時ｎは２または３て あり、ＸがＣＨ２である時ｎはｌがら３てあり：ｐは０から２である）で表され る複素環アミンである）で表される複素環アミドと、その薬剤として許容される 塩を開示している。この化合物は５−リポキシゲナーゼを阻害し、抗炎症剤およ び抗アレルギー剤として有用である。ヨーロッパ特許出願ＥＰＯ３７２４１０号 （１９９０年、６月１３日公開）は、これらの化合物は腫瘍細胞の侵入性活性や その結果としての転移を阻害するのに有用であることを開示している。

ヨーロッパ特許出願εＰＯ１９０６８２号は、式（式中、Ｒ１とＲ２は同じであ るがまたは異なり、ハロ、フェニル、置換フェニルおよび 基（ここでｎ、ｍおよびｐは独立に１から８までの整数の１っであるか、たたし １十ｍ＋ｐは１０に等しいかまたは小さい）よりなる群の員てあり：Ｘはチオ、 スルフィニルまたはスルホニルであり：Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖の低級アル キレンであり、Ｒ１は水素または低級アルキルてあり、Ｒ４は、フェニルまたは 置換フェニルである）のアニリドを開示している。この化合物は５−リポキシゲ ナーゼを阻害し、アレルギーおよび過敏症反応や炎症の治療に有用である。

米国第４．８５７．５８８号は、リポキシゲナーゼを阻害する方法を開示し、薬 剤担体と、式 （式中、Ｒ８とＲ２は同しであるかまたは異なり、１゜１−ジメチルエチル、ハ ロ、フェニルおよび置換フェニルよりなる群の貝であり、Ａｌｋは直鎖または分 岐鎖の低級アルキレンであり：Ｒ６は水素または低級アルキルてあり、Ｒ１は水 素または低級アルキルまたは炭素原子３から５個のシクロアルキル基である）の 化合物のりボキシゲナーセ阻害有効量よりなる、薬剤を包含する。開示された化 合物は５−リポキシゲナーゼを阻害し、アレルギーや過敏症反応および炎症の治 療に有用である。

英国特許第１．５５７．６２２号は、式の３，５−ジル第三−プチルーヒドロキ シフェニルピリジン化合物、またはその薬剤として許容される酸付加塩を開示し ている（式中、Ｙは一〇−１−８−または−Ｎ（Ｒ４）　［ここでＲ４は水素原 子、ｌがら４個の炭素原子を有するアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ ルまたはブチル）、アラルキル基（例えばベンジル、メトキシベンジルまたはフ ェネチル）である］であり：Ｒ１とＲ２のそれぞれは水素原子、ヒドロキシ基ま たは１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ ルまたはブチル）であり；Ｒ３は水素原子、ヒドロキシメチル基または式の基・ （式中、ｍは０または１であり：ｎは０．ｌ、２または３である）である）。

式の好適な化合物は、Ｙが一〇−または−Ｎ　（Ｒ４）−（ここでＲ４は上で定 義したものである）であるものである。これらの化合物は、抗動脈硬化性、抗高 脂血症性、脳血管拡張性そして抗血栓活性を存すると言われており、哺乳動物に おける虚血性血管疾患（例えば動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、 腎梗塞、間欠性彼行、一過性脳発作または血栓）の治療用薬剤として有用である 。

ドイツ公開公報第１９３６４６３号は、式（式中、ＸとＹは同しであるかまたは 異なり、水素またはハロゲン原子または低級アルキルラジカルを意味し、Ｒ，は 水素原子または低級アルキルラジカルを意味し、ＣＮのうちの１つを意味し、そ してｎがＯてありＲ３が水素の時Ｒ２はＣ６Ｈ５のみてあり、ｎか１である時Ｒ ７はＯＨてもよく　（ここてＲ１は炭素原子１から５個のアルキルラジカルを意 味し、Ｒ４とＲ６は同しであるかまたは異なり、水素原子、低級アルキルラジカ ルまたは中級アルキルラジカルを意味するか、または窒素原子とともに他の異種 原子を含む環を意味する）、ｎはＯまたはｌを意味する）を存するフェノールを 、対応するフェルレートとともに開示している。フェノールは生物活性を有する と言われているが、これらは生物物質（例えばリン酸エステルやカルバメート） の調製に特に適していると言われている。

発明の要約 本発明は式Ｉ （式中、Ｒ１とＲ２は同じであるがまたは異なり、独立に第三アルキルまたはフ ェニルであり；Ａｌｋ’は炭素原子ｌから１０個の直鎖または分岐鎖のアルキレ ンであり：Ｘはイオウまたは酸素であり；Ａｌｋ’は炭素原子１から４個の直鎖 または分岐鎖のアルキレンであり：ｍは０．１または２てあり：Ｒは （式中、Ｒ３は水素または炭素原子１がら４個のアルキルであり：Ａ１に’は炭 素原子１から４個の直鎖または分岐鎖のアルキレンであり：Ｒ４は水素または炭 素原子ｌから４個のアルキルである）であるか：または（式中、ＹはＣＨ，Ｎ、 ○、またはＳてあり、Ｒ６は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベ ンジル、置換ベンジル、または複素環アミンてあり、Ｒ７は水素または炭素原子 １から４個のアルキルである）である）の化合物、および薬剤として許容される その塩および立体異性体および幾何異性体に関する。

式■の化合物は５−リポキシゲナーゼのインヒビターであり、アレルギー、炎症 、乾磨、急性呼吸逼迫症候群（ＡＲＤＳ）や過敏症反応、そして５−リボキシゲ ナーセ代謝経路で形成される薬理学的に活性のある物質が関与している関連疾患 や症状の治療に有用である。

本発明の化合物はまたスーパーオキサイド産生にも影響する。これらはスーパー オキサイドの産生を刺激し、またはある場合には２相性に作用し、低投与量ては スーパーオキサイド産生を刺激し、高投与量ではスーパーオキサイド産生を阻害 する。すなわちこれらはまたスーパーオキサイド産生を調節するための使用され る。

スーパーオキサイド産生の刺激物質として作用する式Ｉの化合物は、スーパーオ キサイド産生か重要な因子である疾患の症状の治療や予防に有用てあろう。

ある投与量においてはスーパーオキサイド産生のインヒビターである式１の化合 物は、完全にまたは部分的にスーパーオキサイド産生により介在される疾患（例 えば急性呼吸逼迫症候群）の症状、スーパーオキサイドに介在される炎症性また はアレルギー性症状、そしてスーパーオキサイドにより悪化する他の症状の治療 や予防に有用であろう。

５−リポキシゲナーゼはスーパーオキサイド産生に関与していると推測されてい るか、５−リポキシゲナーゼを阻害するこれらの化合物が好中球においてスーパ ーオキサイド産生を刺激する能力があるということは、スーパーオキサイド産生 は５−リポキシゲナーゼに支配されないことを示している。すなわちスーパーオ キサイド産生を刺激する式１の化合物の能力は、５−リポキシゲナーゼを阻害す る能力に関連していない。

本発明はまた、式Ｉの化合物を用いて好中球活性化やスーパーオキサイド陰イオ ンを産生させる方法を提供する。従って本発明は他の薬理学的に活性のある物質 の設計や試験に有用である。

微生物を殺す能力があり、Ｈ２Ｏ２・ＯＨおよび一重項（ｓｉｎｇｌｅｔ　）の 酸素などの有害な酸化体に変換されるスーパーオキサイドを産生ずる能力は、こ れらが、好中球やマクロファージが食作用により細菌や寄生体を殺すことを可能 にする、食細胞性殺菌機構に対して重要である。

従ってスーパーオキサイド産生を刺激する式Ｉの化合物は微生物感染症の補助療 法として有用であろう。これらの化合物はまた、チェディアックーヒガシ症候群 （Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　（ここでは患者のマ クロファージや多形核球の活性が弱く、通常は病原性が弱い微生物による感染を 再発させる）などの症状の治療に有用である。式■の化合物はまた、疾患または 化学療法または放射線療法により免疫系が弱っているかまたは障害されている患 者や、微生物感染を受け易い患者の補助療法に有用であろう。

発明の詳細な説明 本発明の好適な化合物は、式 の化合物と薬剤として許容されるその塩そして立体異性体および幾何異性体であ る（式中、Ｒ８とＲ８は同様であるかまたは異なり、水素または炭素原子１から ４個のアルキルであり；Ｒは前述したものである）。

Ｒ’およびＲ２に関して本明細書中で使用される「第三アルキル」という用語は 、Ｒ１やＲ２に置換されているフェニル環に結合している第三炭素原子を有する 約４から１０個の炭素原子の分岐鎖アルキル部分を意味する。

このような基の例としては、第三ブチル、すなわち１゜！−ジメチルエチル、１ −１−ジメチルプロピル、ｌ−メチル−１−（エチル）ペンチル、１，１−ジエ チルプロピル、１−エチル−１−（プロピル）ブチルなどがある。

「アルキレンツという用語は、約１から１０個の炭素原子を存する直鎖または分 岐鎖アルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、Ｉ、２− ジメチルエチレン、ペンチリン、■−メチリンブチレン、イソペンチリン、ネオ ペンチリンなどがある。

本明細書中て「低級アルキル」という用語は、ｌから６個の炭素原子を有する直 鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、第ニブチル、第三ブチル、ｎ　−ペンチル、２−メ チルブチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシルなどがある。

「置換フェニルＪおよび「Ｉ！換ベンジル」という用語は、ハロ、ヒドロキシ、 低級アルキル、アシル、および低級アルコキシよりなる群から選択される１つま たはそれ以上の置換基を有するフェニルまたはベンジルを意味する。

特に好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１とＲ２がいずれも第三アルキルであるものであ る。

複素環アミンという用語は、１つまたは２つの異種原子を含む５から７員環の複 素環を意味し、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、モルホリンおよびチオモル ホリンなどを含む。

「薬剤として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の化学構造や薬理学 的性質を本質的に変えることなく、本発明の化合物と形成されることができる塩 を包含する。このような塩は、当業者に公知の無機および有機の陽イオンまたは 酸付加塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、 アルキルアンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、リジン塩、塩酸塩、臭化水 素酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）を含むか、これらに限定され るものではない。

前述の塩は、式Ｉの化合物を目的の塩基または酸で中和することにより通常の方 法で調製される。

本発明の化合物は錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、またはシロ ップなとの経口投与型、またはエアゾルのような吸入型で投与される。同様に製 剤分野の通常の技術を有する者に公知の投与型を用いて、静脈、皮下、または筋 肉内に投与される。一般に好適な投与型は経口である。治療においては有効でか つ毒性のない量か使用される。本化合物を用いる投与法は、薬剤の型、弘前の年 齢、体重、性別および症状；治療すべき症状の重傷度、および投与経路などを含 む種々の因子に従って選択される。通常の技術を有する医者は、特定の症状を防 止、治療または症状の進行を防ぐのに必要な薬剤の有効量を即座に決定し処方す ることかできる。スーパーオキサイド産生を調節するために有効な投与量は、ス ーパーオキサイド産生に関与する哺乳動物の好中球が、充分な量の薬剤に接触し てスーパーオキサイド産生を刺激または阻害することかできるような量である。

最初低投与量（例えば０．Ｏ１μｇ／ｋｇ／分）で静脈内注入をして、次に目的 の作用か得られるまで投与量を上げることにより、各患者または動物のための有 効な投与法が決定される。次に固定度の血中薬剤濃度を与えるような経口投与量 か決定される。アレルギーまたは過敏症反応または炎症の患者に投与される場合 、本発明の化合物の投与量の範囲は、一般に約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約ｔｏ ｏｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本発明の化合物はまた経皮的または局所的に投与 することもできる。

１日の投与量は１日１回、または数回分に分けて日に３回または４回投与しても よい。

本発明の薬剤組成物および方法において、本発明の少なくとも１つの活性化合物 またはその薬剤として許容される塩は、典型的には、目的の投与型（すなわち経 口錠剤、カプセル、エリクシル、シロップなと）に関して適切に選択された、適 当な薬剤希釈剤、賦形剤、または担体（ここではまとめて「担体」物質と呼ぶ） との混合物として、そして通常の薬理学的手法に従い投与される。

例えば、錠剤やカプセルの型での経口投与用には、活性薬剤成分は任意の非毒性 の薬剤として許容される不活性の担体（例えば乳糖、デンプン、ショ糖、セルロ ース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、マンニトールなと）と 組合され、液体型の経口投与用には、活性薬剤成分は任意の経口性の非毒性の薬 剤として許容される不活性の担体（例えばエタノールなと）と組合される。

さらに、好ましい場合または必要な場合には、適当な結合剤、潤沢剤、崩壊剤お よび着色剤もまた、混合物中に取り込まれる。適当な結合剤としては、デンプン 、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム（例えばアカシ ア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ コール、および蝋なとがある。これらの投与型に使用される潤沢剤としては、ホ ウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなとかある。崩壊 剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアールガム（ｇ ｕａｒ　ｇｕｍ）などがあるか、これらに限定されるものではない。

生物学的評価 本発明の化合物は以下の方法に従い、５−リポキシゲナーゼ阻害活性に関して評 価される・ インビトロでの５−リポキシゲナーゼの阻害：抗炎症、抗アレルギー活性 ラットの好塩基球性白血病細胞のホモジネートの１０ｏ、ＯＯＯＸｇ上澄液画分 （ＲＢＬ−１）を５−リポキシゲナーゼ酵素源として用いる。酵素を試験化合物 の非存在下または存在下で、［１−１４ｃ］アラキドン酸とＣａ＋十とインキュ ベートする。５−リポキシゲナーゼの生成物である５−ヒドロキシエイコサテト ラエン酸（５−ＨＥＴＥ）を薄層クロマトグラフィーで分離し、放射能を測定す る。５−ＨＥＴＥ合成を３０％以上阻害する化合物をその濃度で活性があると見 なす。最初のスクリーニング濃度はｌＸｌ０−４Ｍである。１０−４Ｍで５−Ｈ ＥＴＥ合成を５０％以上阻害する化合物を、多段階の濃度で試験してＩＣ５０を める（５０％阻害濃度）。

本発明の化合物は以下の方法に従い、スーパーオキサイド調節活性に関して評価 される。

ヒト好中球スーパーオキサイド産生：ホルミルーミチオニルーロイシルーフェニ ルアラニン（ＦＭＬＰ）で刺激した好中球によるスーパーオキサイド産生を、サ イトクロームＣの還元により定量したくパッドウェイ、クルナッテとカルノブス キー（Ｂａｄｗｅｙ、　Ｊ、Ａ、、　Ｃｕｒｎｕｔｔｅ、　Ｊ。

Ｔ、　ａｎｄ　Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ、　Ｍ、Ｌ、）　、ｃｉｓ−ポリ不飽和脂肪 酸はヒト好中球による高レベルのスーパーオキサイド産生を誘導する、Ｊ、　Ｂ ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５６：　１２６４０−１２６４３．１９８１　）。

２．８５ｍ１のタレブスリンゲルリン酸緩衝液、ｐＨ７゜２中の５００万個の好 中球に、５０μｌのインヒビタ＝（１０％のＤＭＳＯ／緩衝液中）と５０μｌの フェリサイトクロームＣ（５ｍＭ、保存液）を加え、３７°Ｃて３分間ブレイン キュベートした。ブレインキュベートの開始時に５５０ｎｍでの吸光度を記録し た。５０μｍ０ＦＭＬＰ（６μＭ、保存液）を加えて反応を開始させた。

３分以内に一定値に達し、この読み一最初の読み（ＦＭＬＰの添加前）を用いて 、モル吸光係数２．ｌＸ１０４ｃｍ−１モル−１を用いて、産生されたスーパー オキサイドのナノモルを計算した。

ヒト好中球の単離：健常ドナーから新たに採取した血液よりヒト好中球を単離し た。食塩水中の２ｍｌの５％デキストラン（分子量２００，０００−３００，０ ００）を、１０ｍ１の血液に加え、混合し、３７°Ｃで４５分間垂直に置いた。

デキストラン沈澱による約８−８−１Ｏの血漿−白血球懸濁液を、１５ｍ１のチ ューブ中の３ｍｌのファイコール−ベーク上に重層し、４００ｇで３０分遠心分 離した。血漿と血小板を含む上澄液を吸引により除去し、主に好中球を含むペレ ットを１ｍｌの食塩水に再懸濁した。懸濁液をきれいなチューブに移し、同様に 処理した他の血液の画分と一緒にプールした。プールした両分を３５０ｇで５分 遠心分離し、上澄液を捨てた。プラスチックのパスツールピペットを用いて５ｍ ｌの０．０５％のＮａＣ１にペレットを再懸濁して、混ざっている赤血球を２５ 秒間溶解させ、次に５ｍｌの１゜７５％のＮａＣｌを加えて再び等張にした。赤 血球溶解操作を繰り返し、細胞を適当な緩衝液（測定法により異なる）に懸濁し 、計測した。

比較のため、米国環４．７５５．５２４号に記載されている５−リポキシゲナー ゼの公知のインヒビターである式■の化合物を使用した。

（±）［２８本−［［３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル メチルブロボキシコ酢酸 本発明のいくつかの化合物に関する結果を以下の表■に示す。

表■ 低濃度でスーパーオキサイド産生を刺激し、高濃度でスーパーオキサイド産生を 阻害するという２泪性に作用する本発明の化合物と異なり、式■の化合物はスー パーオキサイド産生と５−リポキシゲナーゼの両方を阻害した。このデータは、 スーパーオキサイド産生は５−リポキシゲナーゼに依存せず、化合物が５−リポ キシゲナーゼを阻害する能力はスーパーオキサイド産生を刺激する能力に関係が ないことを示している。

以下の非限定例は、本発明の実施において使用される化合物の詳細な調製法をさ らに例示するものである。当業者は以下の調製法の条件や方法において公知の変 更が可能であることは容易に理解できるであろう。温度は特に明記していない場 合は、摂氏温度である。融点はトマスーフーバ−（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ 　）融点測定装置で測定し、補正はしていない。

本発明の化合物は略図Ａに示す対応する酸から調製され、まず酸（ＩＩＩ）を適 当なりロリドと反応させて酸クロリド（Ｉ［［ａ）を得て、次に酸クロリドを適 当なアミンＲＨと反応させて式Ｉのアミドを産生させる。

略図Ａ 例１ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルチオシアネ ート 機械攪拌器、気体取入り口、温度計および気体排出口の付いた５Ｌの３つ首の丸 底フラスコに、２，６−ジー第三−ブチルフェノール（４７４ｇ、２．３０モル ）、アンモニウムチオシアネート（７６，１２ｇ、４．８３モル）およびメタノ ール（１２００ｍｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、氷／塩浴中でＯ″Ｃに冷 却した。温度を０℃から１０″Ｃに維持して、混合物中にクロリドガスを気泡と して約１時間静かに吹き込むと、反応混合物は不均一な黄色になった。次に反応 混合物の温度を０℃から】０°Ｃに維持しながら、反応混合物中にアンモニウム を気泡として約１．５時間吹き込んだ。反応混合物を０°Ｃでさらに１時間攪拌 し、２Ｌの冷蒸留水中に注ぎ、−晩冷蔵した。水層をデカントして固形分をメタ ノール中に溶解し、水を加えて沈澱させ、濾過し、５酸化リン上で２日間乾燥さ せた。得られたガム状の黄色の固体をペンタンで再結晶し、真空下で乾燥して生 成物として白色の粉末を得た。融点６１．５°Ｃ−６３″Ｃ０元素分析。Ｃｌ４ Ｈ２□ＮＳＯ：理論値：Ｃ，６８゜４０；Ｈ，９，０３；Ｎ、５．　３２；Ｓ、 １２．　１７゜実測値：Ｃ，６８，８５、Ｈ，８，０５；Ｎ、５．２９、Ｓ、１ ２．　１２゜ 例２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ３．５−ビス（１，ｌ− ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルチオシアネート（５５ｇ、０．２０ ９モル）を、アルゴン雰囲気下でアセトン（２００ｍｌ）に溶解した。水（７， ６ｇ、０．４２モル）を加え、反応物を０°Ｃに冷却した。トリエチルホスフィ ン（２４，７ｇ、０．２０９モル）を１時間にわたって滴下して加え、次に攪拌 しながら反応物を室温に上昇させた。溶液を濃縮し、溶媒を除去し、得られた油 をシリカ上のクロマトグラフィーで精製した。千オールを含む画分を一緒にして 、溶媒を除去して白色の粉末を得て、これをメタノール／水で再結晶し、乾燥し て４３．３ｇの目的の生成物を得た。ＮＭＲにより生成物であることを確認した 。

例３ ［［２−［［３，５−ビス（１，Ｉ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル］千オコエチル］千才］酢酸、１すｌ・リウム塩 メルカプト酢酸（１，３ｇ、０．０１４４モル）をエチルアルコール（２５ｍｌ ）中のナトリウム（０，６６ｇ、０．０２８８モル）から調製されたナトリウム エチラートの溶液に加えた。１時間攪拌後、■−ブロモー２−クロロエタン（６ ｍ　ｌ、０．０７２モル）を一度に加え、溶液を２時間攪拌した。４時間還流し た後、過剰の１−ブロモ−２−クロロエタンをロータリーエバポレーターで除去 した。残渣にエチルアルコール（５０ｍｌ）を加え、エチルアルコール（２５ｍ ｌ）中のナトリウム（０，３３ｇ、０．０１４４モル）と２，６−ビス（１゜１ −ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（３゜４３ｇ、０．０１４４モ ル）から調製した２、６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ ェノールのナトリウム塩をカニユーレで加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物 を１時間還流し、室温に冷却し、強く攪拌しながら水（５０ｍｌ）を加えた。ロ ータリーエバポレーターでエチルアルコールを除去した。水性の残渣を酢酸エチ ル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、−緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶した。この固体を酢酸エチル／ ヘキサンで再結晶して標題の化合物を得た。

元素分析。Ｃ＋５ＨｚｔＯ＊　Ｓｔ　Ｎａ　（３７８，５４）：理論値：Ｃ＋　 ５７．１１：Ｈ，７，１９；Ｓ、１６．９４゜実測値：Ｃ，５６，７５；Ｈ，７ ，２４，Ｓ、１６゜８４゜ 例４ ［［２、［［３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル］チオ〕エチル］チオ］酢酸、例３の標題の化合物（０，９０ｇ）を、１０％ の塩酸で酸性化した水（４０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル中に抽出した（２Ｘ５ ０ｍｌ）。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリー エノくボレーターで濃縮して油を得た。油をヘキサンから再結晶して標題の化合 物を得た。融点、約８６°Ｃ０元素分析。Ｃ＋ｓＨ＊＊Ｏ＊　Ｓ２　（３５６， ５４）：理論値：Ｃ，ｅｏ、　６４；Ｈ，７，９２；Ｓ、　１７．９８゜実測値 ：Ｃ，６０，９３，Ｈ，７，８７；Ｓ、１７．８１゜ 例５ 例４の標題の化合物はまた、ナトリウム塩を単離することなく、例３の方法によ り調製した。ナトリウム塩を含む酢酸エチル溶液を１０％の塩酸で処理し、３０ 分間攪拌し、層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロ ータリーエバポレーターで濃縮して固体を得、これをヘキサンから再結晶した。

元素分析。Ｃ＋５ＨｔｓＯ３Ｓ２　（３５６，５４）：理論値：Ｃ，ｅｏ、　６ ４　、Ｈ，７，９２；Ｓ、　１７．９８゜実測値：Ｃ，ｅｏ、７３．Ｈ，７，８ ４；Ｓ、１７．９２゜ 例６ ３−　［［２−［［３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ フェニルコチオ］エチル］チオ］プロピオン酸、 例５の方法により、３−メルカプトプロピオン酸（６゜Ｉｇ、０．０５７モル） ：ナトリウム（３，９ｇ、０゜１７モル）；ｌ−ブロモ−２−クロロエタン（１ ２，４ｇ、０．０８６モル）；および２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル） −４−メルカプトフェノール（１３゜７ｇ、０．０５７モル）から、標題の化合 物を調製し、シリカ上のクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサンで 再結晶した。融点的５７．５°Ｃ０元素分析。Ｃ＋ｓＨｓ。Ｏｘ　Ｓ２　（３７ ０，６）：理論値：Ｃ，ｅｌ、　５８．Ｈ，８，１６；Ｓ、　１７．３０゜実測 値：Ｃ，６１，６６４；Ｈ，７，８９，Ｓ、１７゜３２゜ 例７ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（２−ヒドロキシ−１−メチ ルプロピル〕チオ］フェノール２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４− メルカプトフェノール（１８，２ｇ、０．０７６モル）を、エチルアルコール（ １００ｍ１）中のナトリウムから新たに調製したナトリウムエチラートの溶液に 加え、１時間攪拌した。水浴中で５°Ｃに冷却した後、トランス−２゜３−エポ キシブタン（５，０ｇ、０．０６９モル）を加え、水浴を除いた。５．５時間攪 拌した後、反応混合物を１０％の塩酸（５０ｍｌ）中に注いだ。ロータリーエバ ポレーターを用いてエチルアルコールを除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出し た（２ｘ７５ｍｌ）。抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上て乾燥し、濾過し 濃縮してオレンジ色の油を得た。生成物をシリカ上のクロマトグラフィーで精製 して黄色の固体を得、これをヘキサンで再結晶して白色の固体を得た。融点、約 ７３°Ｃ０元素分析。Ｃ１，Ｈ３゜Ｏ□Ｓ　（３１０，５）：理論値：Ｃ，８９ ，６３；Ｈ，９，７１Ｓ、１０．３３゜実測値：Ｃ，６９，７５：Ｈ，９，６０ ；Ｓ、　ｉｏ、　３５゜例８ メチル［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ フェニル］チオ］−１−メチルプロピル］チオコアセテート 例７の標題の化合物（３，５ｇ、０．０１１２モル）をトリフルオロ酢酸（４ｍ ｌ）に加え、１時間攪拌した。

メチルチオグリコレート（ｊｍｌ、０．０１１２モル）を加え、反応物を２．５ 時間攪拌し、次に水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）中に注いだ。１８ 時間後層を分離し、有機層を濃縮して５．６ｇの油分を得た。

生成物をシリカ上のクロマトグラフィーで精製した。

元素分析。Ｃｚ＋Ｈｓ４０ｓ　Ｓｔ　（３９ｓ、ｔ）：理論値：Ｃ，６３，２８ ，Ｈ，８，６０，Ｓ、　１６．０９゜実測値：Ｃ，６３，１７，Ｈ，８，７０； Ｓ、１６．１５゜ 例９ ［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ ル］千オ］−１−メチルプロピル］チオコ酢酸 水素化リチウム−水塩（０，２０ｇ、０．００３５モル）を、メチルアルコール （３５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の例８の標題の化合物（１，１６ｇ、０．００ ２９モル）の溶液に加えた。反応物が清澄になった時、さらに水を添加した。反 応物を１０％の塩酸で酸性化した。

ロータリーエバポレーターを用いてメチルアルコールを除去し、酢酸エチルで抽 出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。生成 物をシリカ上のクロマトグラフィーで精製した。

元素分析。Ｃ２，Ｈ３２０ｓ　Ｓ２　（３８４，６）：理論値：（：、６２．４ ６．Ｈ，８，３９；Ｓ、１６．６７゜実ｊ［＊：Ｃ，６２，３３；Ｈ，８，２２ ：Ｓ、１６．３７゜ 例１Ｏ ２，６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）　−４−［（２−ヒドロキシエチル） 千オ］−フェノールトリエチルアミン（０，４２ｇ５Ｏ，００４２モル）、２− ブロモエタノール（０，５２ｇ、０．００４４モル）および例２の標題の化合物 （１，０ｇ、０．００４２モル）をメチレンクロリド（５０ｍｌ）中で２０時間 、攪拌した。反応物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えた。白色の 固体を濾過した後、濾液を濃縮して、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーで 精製した。

融点、約６６°Ｃ０ 元素分析。Ｃ＋ａＨｚａＯ２Ｓ　（２８２，４）：Ｎｋ値：Ｃ，６８，０４，Ｈ ，９，２８；Ｓ、１１．３５゜実測値：Ｃ，６７、９８；Ｈ，９，２０；Ｓ、　 １１．２４゜例ＩＩ ［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキフェニル］ チオ］エトキシ］酢酸第三ブチルアルコール中の例１０の生成物（５，６４ｇ） の溶液に、クロロ酢酸（１，８８ｇ）を加えた。カリウム第三ブトキシド（８， ９６ｇ）を加え、混合物を２２時間還流した。５％の重炭酸ナトリウムで反応混 合物を塩基性にし、エチルエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏ２抽出物をＩＮ塩酸でｐＨ約２にして、エチルエーテル（ｌｏｏｍｌ）で３回 抽出した。−緒にした有機抽出物を水で２回洗浄し、飽和食塩水で２回洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエノくボレーターを用いて溶媒を除去し て、不純物を含む生成物を得た。この生成物をシリカ上のクロマトグラフィーで 精製した。融点、約８６°Ｃ０ 元素分析。ＣｌｌＨ２ＳＯ４Ｓ　（３４０，４７）　：理論値・Ｃ，６３，５０ ；Ｈ，８，２９；Ｓ、　９．４２゜実測値：Ｃ，６３，５２；Ｈ，ｓ、０２；Ｓ 、９．４６゜例１２ （±）［２Ｓ零−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ シフエニルコチオコーＩＲ本−メチルプロポキシ］酢酸 （ａ）例７の２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（２−ヒドロキ シ−１−メチルプロピル）千オコフェノールで出発し、例１１の方法を用し）で 標題の化合物を得た。融点約８９°Ｃ−９２°Ｃ；質量スペクトル、３６８（Ｍ 十）。

（ｂ）別の方法では、アルゴンを吹き込んだ乾燥した容器に、１．６ｋｇの水素 化ナトリウム（油中６０％の分散液）を充填し、次にこれを全体で２１ｋｇのｎ −べ、フランで３回洗浄した。反応容器を−２０”Ｃに冷却し、アルゴン下に４ １Ｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた。この水素化ナトリウム分散 液に、１６Ｌのテトラヒドロフラン中の（±）２，６−ビス（１，ｌ−ジメチル エチル）−４−［（２Ｓネーヒドロキシ−ＩＲ零−メチルプロピル 溶液４．０ｋｇをゆっくり加え、この混合物を０−５°Ｃに暖め、１．５時間撹 拌した。減圧下にテトラヒドロフランを除去し、アルゴン下で２Ｌのジメチルス ルホキシドを加えた。４０Ｌのジメチルスルホキシド中の１．　９ｋｇのクロロ 酢酸ナトリウムの溶液を加え、この混合物を室温で約１５時間攪拌した。反応が 完了してから、反応混合物を５−１０″Ｃで約１７８Ｌの水に加え、水溶液を合 計６０Ｌのｎ−ヘプタンで２回洗浄した。水層を１４Ｌの４Ｎの塩酸で酸性化し 、合計９５Ｌの酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした有機層を合計７４Ｌの水 で２回洗浄し、２ＯＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を２ ．０ｋｇの無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸留して 除去した。

生成物を４ＯＬの還流ｎ−へキサン中で溶解し、溶液を室温に冷却した。生成物 を濾過して集め、合計２０Ｌのｎ−ヘキサンで２回洗浄し、室温で真空下で乾燥 して４。

２７ｇ（理論値の９０％）の（±）［２８零−［［３。

５−ビス（１．１−ジメチル−エチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１ Ｒ零−メチルプロポキシ］酢酸（最初の生成物）を得た。このヘキサン濾液を真 空下で乾燥してさらに０．２３ｋｇの生成物（理論値の４．８０％）を得た。

例１３ ２−　［　［２−　［３．５−ビス（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ シフェニル］チオールエチルコチオオキザリルクロリド（０．３９ｇ，０．００ ３１モル）をシリンジで、ベンゼン（５０ｍｌ）中の例４の標題化合物（１．０ ｇ、０．００２８モル）の溶液（二方口え、室温で２０時間攪拌した。この溶液 をロータリーエノくボレーターで減圧下で濃縮して油分にして、これをテトラヒ ドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。２−（アミノメチル）ピリジン（０．３０ ｇ、０．００２８モル）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の両方を加え、溶液 を４時間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過して除去し、濾液をロータリ ーエノくボレーターで濃縮して油分を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精 製して標題の化合物を得た。構造はＮＭＲ，赤外吸収スペクトルおよび元素分析 （４４６．７）により支持された。

元素分析。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２　０□Ｓ２　：理論値，Ｃ，６４。

５４；Ｈ，７．６７、Ｎ，６．２７。実測値．Ｃ，６４。

３９；Ｈ，　７．　５８；Ｓ，　６．　３７。

例１４ （±）２Ｓ本−［２−　［　［３．５−ヒス（１．１−ジメチルエチル）−４− ヒドロキシフェニル］千オ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ− 　［２−　（２−ピリジニル）エチル］アセトアミド 例４の代わりに例１２を用い、２−（アミノメチル）ピリジンの代わりに２−（ ２−メチルアミノエチル）ピリジンを用いて、例１３の方法により標題の化合物 を調製した。シリカゲルクロマトグラフィーの後、エチルエーテル溶液に塩化水 素ガスを加えて粗生成物を塩酸塩に変換した。この溶液をロータリーエバポレー ターで油分に濃縮した。この油分を水（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸水素ナトリ ウムを加えてこの溶液を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで油分に した。シリカ上のクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を得た。構造は質 量スペクトルと元素分析（４　８　６．　７）で支持された。

元素分析。Ｃ２．Ｈ．□Ｎ２　０３　Ｓ　：理論値：Ｃ，６９。

１０；Ｈ，ｓ、７０；Ｎ、５．７６゜実測値：Ｃ＋６８゜９４；Ｈ，８，４８， Ｎ、５．８５゜ 例１５ ２−　［［２−［［３，５−ビス（Ｉ、Ｉ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ フェニルコチオコニチルコチオ］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル］アセトアミド ２−（アミノメチル）ピリジンの代わりに３−（アミノメチル）ピリジンを用い て、例１３の方法により標題の化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ ーでｔｌ＃製して固体を得て、これを酢酸エチル−へ牛サン、ＤＳＣ約１２２° Ｃて再結晶した。構造はＮＭＲ５赤外吸収スペクトル、質量スペクトルと元素分 析（４４６，７）により支持された。

元素分析。Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ□Ｓ、：理論値：Ｃ，６４゜５４　；Ｈ，７，６ ７：Ｎ、６．２７゜実測値：Ｃ，６４゜４４　；Ｈ，７，６５；Ｎ、６．２８゜ 例１６ ３−　［［２−［［３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ フェニル］チオコニチル］チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル） エチル］プロパンアミド 例４の代わりに例６を用い、２−（アミノメチル）ピリジンの代わりに２−（２ −メチルアミノエチル）ピリジンを用いて、例１３の方法により標題の化合物を ｗＲ製した。構造はＮＭＲ，赤外吸収スペクトル、元素分析（４８８，８）によ り支持された。

元素分析。Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０ｘ　Ｓ２　：［論値：Ｃ，６６゜３５；Ｈ，８， ２５，Ｎ、５．７３゜実測値：Ｃ，６６゜２５　：Ｈ，７，８＆、Ｎ、５．６９ ゜例１７ （±）２８＊　−［［［２−［［３，５−ビス（１，１〜ジメチルエチル）−４ −ヒドロキシフェニルコチオ］−ＩＲ本−メチルプロピル ルメチル）アセトアミド 例４の代わりに例９を用い、２−（アミノメチル）ピリジンの代わりに４−（ア ミノメチル）ピリジンを用いて、例１３の方法により標題の化合物を調製した。

構造はＮＭＲ、赤外吸収スペクトル、元素分析（４　７　４。

７）により支持された。

元素分析。Ｃ．、Ｈ．、Ｎ．Ｏｆ　Ｓｔ　：理論値：Ｃ．８５。

７８、Ｈ．８．０？．Ｎ，５．９０。実測値：Ｃ，６５。

５７、Ｈ，７．８３；Ｎ，５．８Ｂ。

・例１８ １−　［２−　［２−　［　［３．５−ビス（１．１−ジメチルエチル）−４− ヒドロキシフェニルコチオ」エトキシ−ｌ−オキソエチル］４］メチルビペラジ ンオキザリルクロリド（１．５５ｇ，０．０１２２モル）を、ベンゼン（５ｍｌ ）中の例１１の標題の化合物（０．、５０ｇ、０．００１４８モル）の冷（Ｏ″ Ｃ）溶液に加えた。冷却下に反応物を５分攪拌し、室温でさらに４０分攪拌し、 次に窒素ガスを静かに流して油分に濃縮した。残渣をメチレンクロリド（５ｍ］ ）に溶解した。

この溶液を攪拌しているところにＮ−メチルピペラジン（０．１６３ｇ，０．０ ０１４８モル）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ、０．００１４８モル）を加え 、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、層を分離した。育ａ ｉを水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、油分に濃縮した。油分をシ リカゲルクロマトグラフィーで精製してヘキサン、ＤＳＣ約８３°Ｃ、て再結晶 した。構造はＮＭＲ、赤外吸収スペクトルおよび元素分析（４２２．８）により 支持された。

元素分析。Ｃ　２３Ｈ　２ｓ０　３　Ｎ　２　Ｓ　：　理論ｌｉｔ：Ｃ．６６。

３７；Ｈ．　９．　０６；Ｎ，　６．　６３：Ｓ，　７．　５９。実測値：Ｃ． ａｓ．５３；Ｈ，９．２６；Ｎ，ｅ．５９；Ｓ，７．７７。

例１９ （±）１　−　［２−　［２＆本−　［　［３．５−ビス（１．１−ジメチルエ チル）−４−ヒドロキシフェニルコチオコーＩＲ零−メチルプロポキシ］−１− 才キソエチル］−４−（フェニルメチル）ピペラジン 例１２（７）標題の化合物（１．ＯｇＳｏ．００２７％ル）を塩化チオニル（０ ．６ｒｎｌ、０．００１１１１モル）に加え、室温で２０時間攪拌した。トルエ ン（５０ｍｌ）を加え、減圧下に反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した 。この工程をメチレンクロリド（５　０ｍｌ）で繰り返した。残渣をメチレンク ロリド（５０ｍ１）に溶解した。攪拌しながら、メチレンクロリド（１０ｍ１） 巾（７）１−ペンシルピペラジン（０．４　７ｇ，０。

００２７モル）の溶液を滴下して加え、次にトリエチルアミン（２ｍｌ）を加え た。この溶液を室温で２０時間攪拌し、窒素気流を静かに流して油分に濃縮した 。残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで油 分に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。構造はＮＭＲ１ 赤外吸収スペクトルおよび質量スペクトルで支持された。

例２０ １−　［２−［［２−［［３，５−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル］チオ］エチル］千オ］−１−オキソエチル］−４−メチルピペ ラジンオキザリルクロリド（０，３９ｇ、０．００３１モル）を、シリンジでベ ンゼン（５０ｍｌ）中の例４の標題の化合物（１，０ｇ、０．００２８モル）に 加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下にロータリー エバポレーターで油分に濃縮し、これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍ １）に溶解した。

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（０，２８ｇ、０． ００２８モル）の溶液を滴下して加え、次にトリエチルアミン（０，５ｍ１）を 加え、得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。濾過してトリエチルアミン塩酸 塩を除去し、溶液を濃縮した。得られた油分をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製した。構造はＮＭＲ１赤外吸収スペクトルおよび元素分析（４３８，７）に より支持された。

元素分析。Ｃｚ３ＨｓｓＮ２０□Ｓ１．理論値：Ｃ，６２゜９７：Ｈ，８，７３ ，Ｎ、６．３９゜実測値：Ｃ，６２゜６８、Ｈ，８，４５，Ｎ、６．３４゜ 例２１ １−　［３−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニルコチオ］エチル］チオ］−１−オキソプロピル］　−４−（１− ピペリジニルメチル）ピペリジン 例４の化合物の代わりに例６の化合物を用い、１−メチルピペラジンの代わりに ４−ピペリジノピペラジンを用いて、例２０の方法により標題の化合物を調製し た。

構造はＮＭＲ１赤外吸収スペクトル、元素分析（５２０゜８５）により支持され た。

元素分析。Ｃｔ＊Ｈａ−Ｎ−０２Ｓ　ｔ　：理論値：Ｃ，６６゜８８：Ｈ，９， ２９：Ｎ、５．３８゜実測値：Ｃ，６６゜８６、Ｈ，９，６１；Ｎ、５．４９゜ 例２２ （±）１−（４−アセチルフェニル”）−４−［２−［［２Ｓ本−［［３，５− ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルコチオ］−１Ｒ＊− メチルプロピル］チオ］−＋−オキソエチル］ピペラリン例４の化合物の代わり に例９の化合物を用い、】−メチルピペラジンの代わりに４゛　−ピペラジノア セトフェノンを用いて、例２ｏの方法により標題の化合物を調製した。構造はＮ ＭＲ，赤外吸収スペクトル、質量スペクトルにより支持された。

国際調査報告 ｋｒｍＰｃ丁ノＨ！１．−Ｎ−「＝ＰＩＱＩＩｌ１客き唱３−−日−１１１−− −ｒ１喝−＊＋ｗｍｒ（＝【１１．Ｎａ＋ｔｌｌａｓｎ＋国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ｃ　Ｏ７Ｄ　２９５／１ ８　Ａ　６７ｏｔ−４ｃＺ　６７０１−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｐ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　Ｄ Ｋ。

ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＣ， ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、ＰＬ、　Ｒ○、ＳＤ、ＳＥ、ＳＵ、Ｕ Ｓ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１とＲ２は同じであるかまたは異なり、独立に第三アルキルまたはフ ェニルであり；Ａｌｋ１は炭素原子１から１０個の直鎖または分岐鎖のアルキレ ンであり；Ｘはイオウまたは酸素であり；Ａｌｋ２は炭素原子１から４個の直鎖 または分岐鎖のアルキレンであり；ｍは０、１または２であり；Ｒは ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は水素または炭素原子１か ら４個のアルキルであり；Ａｌｋ３は炭素原子１から４個の直鎖または分岐鎖の アルキレンであり；Ｒ４は水素または炭素原子１から４個のアルキルである）で あるか；またはｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＹはＣＨ、Ｎ、 Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベ ンジル、置換ベンジル、または複素環アミンであり；Ｒ７は水素または炭素原子 １から４個のアルキルである）である）の化合物、または薬剤として許容される その塩およびその立体異性体または幾何異性体。 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求の範囲第１項記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩またはそ の立体異性体または幾何異性体（式中、Ｒ８とＲ９は同様であるかまたは異なり 、水素または炭素原子１から４個のアルキルであり、Ｘはイオウまたは酸素であ り、Ｒは ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は水素または炭素原子１か ら４個のアルキルであり、Ａｌｋ３は炭素原子１から４個の直鎖または分岐鎖の アルキレンであり、Ｒ４は水素または炭素原子１から４個のアルキルである）で あるか；またはｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＹはＣＨ、Ｎ、 Ｏ、またはＳであり；Ｒ６は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベ ンジル、置換ベンジル、または複素環アミンであり；Ｒ７は水素または炭素原子 １から４個のアルキルである）である）。 （３）Ｒ１とＲ２は第三アルキルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。（ ４）２−［［２−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ フェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アセトアミド である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （５）（±）２Ｓ＊−［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４ −ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ −［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミドである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 （６）２−［［２−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ シフェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミ ドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （７）３−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ キシフェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニ ル）エチル］プロパンアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （８）（±）２Ｓ＊−［［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル） −４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロピル］チオ］−Ｎ−（ ４−ピリジニルメチル）アセトアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 （９）１−［２−［２−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ ドロキシフェニル］チオ］エトキシ−１−オキソエチル］４］メチルピペラジン である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１０）（±）１−［２−［２Ｓ＊−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−１−オ キソエチル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 （１１）１−［２−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４ −ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−１−オキソエチル］−４−メチ ルピペラジンである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１２）１−［３０［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４ −ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−１−オキソプロピル］−４−（ １−ピペリジニル）ピペリジンである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （１３）（±）１−（４−アセチルフェニル）−４−［２−［［２Ｓ＊−［［３ ，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１ Ｒ＊−メチルプロピル］チオ］−１−オキソエチル］ピペラジンである、請求の 範囲第１項に記載の化合物。 （１４）治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物と薬剤として許容され る担体よりなる、炎症とアレルギー症状の治療のための薬剤組成物。 （１５）治療上有効量の請求の範囲第２項に記載の化合物と薬剤として許容され る担体よりなる、炎症とアレルギー症状の治療のための薬剤組成物。 （１６）請求の範囲第１４項に記載の薬剤組成物であって、化合物は ２−［［２−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ ニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アセトアミド；（ ±）２Ｓ＊−［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ キシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２− （２−ピリジニル）エチル］アセトアミド；２−［［２−［３，５−ビス（１， １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ− （３−ピリジニルメチル）アセトアミド；３−［［２−［［３，５−ビス（１， １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ− メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミド； （±）２Ｓ＊−［［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロピル］チオ］−Ｎ−（４−ピ リジニルメチル）アセトアミド； １−［２−［２−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ シフェニル］チオ］エトキシ−１−オキソエチル］４］メチルピペラジン；（± ）１−［２−［２Ｓ＊−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ ドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−１−オキソエチル］ −４−（フェニルメチル）ピペラジン； １−［２−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ キシフェニル］チオ］エチル］チオ］−１−オキソエチル］−４−メチルピペラ ジン；１−［３−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−１−オキソプロピル］−４−（１ −ピペリジニル）ピペリジン； および （±）１−（４−アセチルフェニル）−４−［２−［［２Ｓ＊−［［３，５−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メ チルプロピル］チオ］−１−オキソエチル］ピペラジンよりなる群から選択され る、上記薬剤組成物。 （１７）炎症性またはアレルギー症状の治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量 の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することよりなる、炎症性またはアレ ルギー症状の治療法。 （１８）炎症性またはアレルギー症状の治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量 の請求の範囲第２項に記載の化合物を投与することよりなる、炎症性またはアレ ルギー症状の治療法。 （１９）請求の範囲第１７項に記載の方法であって、化合物は ２−［［２−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ ニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アセトアミド；（ ±）２Ｓ＊−［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ キシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２− （２−ピリジニル）エチル］アセトアミド；２−［［２−［３，５−ビス（１， １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ− （３−ピリジニルメチル）アセトアミド；３−［［２−［［３，５−ビス（１， １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−Ｎ− メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミド； （±）２Ｓ＊−［［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロピル］チオ］−Ｎ−（４−ピ リジニルメチル）アセトアミド； １−［２−［２−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ シフェニル］チオ］エトキシ−１−オキソエチル］４］メチルピペラジン；（± ）１−［２−［２Ｓ＊−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ ドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メチルプロポキシ］−１−オキソエチル］ −４−（フェニルメチル）ピペラジン； １−［２−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ キシフェニル］チオ］エチル］チオ］−１−オキソエチル］−４−メチルピペラ ジン；１−［３−［［２−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− ヒドロキシフェニル］チオ］エチル］チオ］−１−オキソプロピル］−４−（１ −ピペリジニル）ピペリジン； および （±）１−（４−アセチルフェニル）−４−［２−［［２Ｓ＊−［［３，５−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１Ｒ＊−メ チルプロピル］チオ］−１−オキソエチル］ピペラジンよりなる群から選択され る、上記方法。 （２０）治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の化 合物を投与することよりなる、５−リポキシゲナーゼの阻害方法。 （２１）治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の化 合物を投与することよりなる、喘息の治療方法。 （２２）治療の必要な哺乳動物に、治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の化 合物を投与することよりなる、乾癬の治療方法。 （２３）治療の必要な哺乳動物に、スーパーオキサイド産生を刺激または阻害す るのに有効である請求の範囲第１項に記載の化合物の治療上有効量を投与するこ とよりなる、スーパーオキサイド産生を調節する方法。