JPS61197554A - 新規アニリド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規アニリドに関するものであシ、より詳細に
は５−リボキシゲナ、−ゼ阻害剤であシ、かつ抗炎症お
よび抗アレルギー剤として有用であるアニリドに関する
。

アラキドン酸およびその同族体（不飽和脂肪酸）がプロ
スタグランジン、トロンボキサン、５−１１１−１１２
−および１５−ヒドロキシフェニルｆｆ　）　５Ｚ）　
’ｆ　ツク酸（ＨＦ２ＴＫｓ、Ｄ工Ｈ１！！ＴＫｓ、Ｔ
ＲＩＨ１ｌｌｉ１日）およびヒドロパーオキシエイコサ
テトラエノインク酸（ＨＰＫＴＰｓ　）ならびにリュウ
コトリエン（これらはすべて大きな薬理学的効果を有す
る）の前駆物質であることはよく知られている。５−リ
ポキシへデナーゼ経路を経て生するリュウコトリエンは
喘息症状の開始に大きく関与するものであシ、また直接
的な高感受性反応および炎症の媒介体である。

リュウコトリエンスは炎症浸出物中に見られ、また炎症
中の細胞侵入過程に含まれる。「リュウコトリエンス」
という用語は物質、たとえは喘息および他の直接的高感
受性反応においてＮ要な媒介体である遅反応物質（ＳＵ
Ｓ　）　、の組を記述する遺伝用語として用いられる。

免疫学的に生ずる８ＫＢは通常アナフィラキシ−の遅反
応物質（５Ｒ８−Ａ）として引用される。＋３Ｒ８−Ａ
はＡ４　ｅ　　Ｂ４　ｅＣ４，Ｄ４．Ｄ５およびＥ、と
して知られるリュウコトリエンス（ｒ、＋Ｔ）からなる
。ＬＴＣ，は長期間持続する気管支狭窄作用を引き起こ
す点においてヒスタミンよシも少くとも１００倍以上強
力である。

さらにリュウコトリエンスは血管の透過性全増大させ、
かつ心臓搏出量の減少と心室収縮の損傷を引き起こす。

ＬＴＢ、は炎症性腸疾患における炎症のＸ要な媒介体と
みられる。

化学走性は細胞移動の方向が物質によりそれらの環境に
おいて決定される反応である。炎症が感染作因、アレル
ギー挑戦又は他の削−炎症性（ｐｒｏ−１ｎｆｌａｍｍ
ａｔｏｒｙ　）刺敏Ｋ　ヨツーＣ引キ起ｃ　ｇれ几もの
であろうとなかろうと、それは血液から炎症部位へ白血
球を運んでくる主要な過程の一つである。Ｉ、ＴＢ、は
好中球および単球にとってケモタクテイツク（Ｃｈｅｍ
ｏｔａｃｔｉｃ　）であるだけでなく、ざらに好酸球移
動の刺激におい【非常に活性である。好酸球の浸潤は種
々のアレルギー反応の組織学的特色の一つである。

５−リボキシゲナーゼ阻害活性を有するベノキサプロフ
エンを除いて、アスぎリンおよび他の非ステロイド性抗
炎症剤（ＮＳＡよりａ　）たとえばインドメタシン、イ
ブプロフェン、フェノゾロフェン等はアラキドン酸のシ
クロオキシゲナーゼ経路を通ってプロスタグランジン合
成を阻害する。これらのプロスタグランジン合成阻害剤
は通常抗炎症、解熱および鎮痛作用を示し、そして関節
炎の治療に広く用いられる。非ステロイド性抗炎症剤は
、直接的高感受性反応において役割を果友し、さらには
著しい罰−炎症作用金石する５−リポキシゲナーゼ経路
を経て生じるアラキドン酸の付加的前−炎症性誘導体を
生成へ通じ得る。ＮＥＩＡより８単独投与は気管支けい
れん反応性を含むアレルギー反応、すなわち発疹、腹痛
症状、発熱、悪寒、嘔気および嘔吐、そしてアナフィラ
キシ−を引き起こす。このため、アスぎリンおよび他の
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ：［ＤＢ　）は通常喘
息患者又は以前にアスピリンもしくは他のＮＳＡより８
に対してアレルギー感受性を示した患者には禁忌である
。アラキドン酸カスケード（ｃａｓｃａｄｅ　）ならび
に５−リポキシケ９ナーゼおよび他のアラキドン酸カス
ケード変換住成物のアレルギー反応および炎症における
重要性および相互作用が認識される罰は、有効治療剤の
探究は主にアレルギーおよび炎症徴候全治療する薬剤に
基づいていた。以来ずつとこれら状態の媒介体の生成を
選択的に遮断する新薬全開発するための努力が続けられ
てきておシ、ここに本発明は５−リボキシゲナーゼ経路
の代謝上安定な阻害剤であシ、かつ喘息ならびに他のア
レルギーおよび高感受性反応、そして多くの型の炎症治
療に有効な（フェニルチオ）アニリド金提供する。

今日までのところ、ベノキサプロフェンは５−リボキシ
ゲナーゼ阻害活性を有する唯一の市販抗炎症剤である。

面倒な副作用のために市場から回収される前は、ベノキ
サプロフェンは肢体不自由な関節炎および乾鮮の治療に
優れ友有効性金表わすと考えられてい几。ここに炎症お
よびアレルギー反応に応じた機構を遮断し、そして安全
に治療、友とえは関節炎、喘息、乾癖および他の皮膚炎
、アレルギー反応および他の５−リポキシゲナーゼが介
在する状態、に用いられ得る薬剤に対する長年の必要性
がある。さらに他のリポキシＳ、ゲナーゼ酵素、たとえ
ばシクロオキシゲナーぜ、の阻害剤とそれらの副作用を
相らげ、かつそれらの望ましい医学的特性を維持するた
めに一緒に投与され得る薬剤の必要性がある。

ベント　サミュエルンｙ　（Ｂｅｎｇｔ　８ａｍｕｅｌ
ｓｏｎ）、「リュウコトリエンス：直接的高感受性反応
と炎症の媒介体」サイエンス（８ｃｉｅｎｃｅ　）、２
２０巻、５６８−５７５頁（１９８３年５月）；ミツチ
ェル　グー。パーク（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ、Ｂａｃｈ　
）　、ｒリュウコ）　ＩＪエンス合成の阻害剤と作用」
デ　リュウコトリエンス、クミストリー　アンド　バイ
オロジー、１６３−１９４頁（アカデミ−出版、１９８
４）；シー、ダブリュー、リー（Ｃ０Ｗ、Ｌｅθ）等、
「人生初学およびリュウコトリエンスの免疫活性」、ア
ドバンス　イン　インドメタシン　リサーチ（Ａｄｖａ
ｎｃｅ　ｉｎ工ｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　）　、６巻、２１９−２２５頁（シーベン出版、
ニューヨーク、１９８４）：論説「乾鮮および皮膚病の
療法および病原論におけるリュウコトリエンスと他のり
ボキシデナーゼ生成物」、アークル、ダーマ）　／ｌ／
、（ＡｒｃＬ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　）　１１９巻、
５４１−５４７頁（１９８３年７月）；ロパート　エイ
。

ルイｘ　（Ｒｏｂｅｒｔ　Ａ、　Ｌｅｗｉｓ　）等「ア
ラキドン酸塩変換の生物学的活性物質における最近の寄
稿についての論評」、インド、ジエー、イミュノファー
マク、（Ｉｎｔ、Ｊ＋工ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ　）
　４巻２号、８５−９０員（１９８２）；ミッチェル　
ケーバーク（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ、　Ｂａｃｈ　）、生
化学薬理学、２６巻４号、５１５−５２１員（１９８４
）；イーｊル、ベツカー（ｍ、　Ｌ、　Ｂｅｃｋｅｒ　
）　、炎症のケモタクテイツク因子、２２３−２２５頁
（エリパー　サイエンス社Ｂ、■０、アムステルダム、
１９８３）；ｆ＋、シャーｏ　ン（Ｐ、　５ｈａｒｏｎ
　）おヨヒタプリュー、エフ、ステンンン（Ｗ−Ｆ。

５ｔｅｎｓｏｎ　）、胃腸病学８４巻、４５４　（１９
８４）　：オヨヒエム、ダフリュー、ムッシュ（Ｍ、　
Ｗ。

Ｍｕｓｃｈ　）等、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　
、２１７巻、１２５５（１９８２）ｔ−参照すること。

本発明はアラキドン酸カスケードの５−リボキシデナー
ゼ経路を遮断し、それゆえアレルギーおよび炎症の原因
となるリュウコトリエンスの生成を遮断し、それゆえア
レルギー性および高感受性反応ならびに炎症の治療に、
単独で、又は他のオキシデナーゼ阻害剤たとえば非ステ
ロイド性抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）と−
緒に用いて有効な療法剤の新規な組を表わす化合物を提
供する。

Ｂ、序論 ワグナ−ＣＷａｇｎｅｒ　）等の米国％、？１４，０２
９，８１２号、および関連米国特許第４，０７６，８４
１号と第４．０７８，０８４号（部分出願から一８１２
出願まで公布されておシ、すべてダウケミカル社に譲渡
されている）には、脂質低下剤であシ、そして血漿脂質
値、特にコレステロールとトリグリセリド値を下げるの
に有用な２−（３，５−ジーｔａｒｔ　−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）チオカルボキシル酸、エステルお
よび単純アミドが開示されている。

ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ　）等の化合物および関連化合
物はさらに可塑剤および防疫剤として文献に報告されて
いる。たとえば、キム、チクノル。

（Ｋｈｉｍ、　Ｔｅｋｈｎｏｌ、　）　２０　（４）、
５６８−５７４（１９７７）；ドイツ公開特許ＤＫ２７
１６１２５Ａｂｅ−）　を診照セ３．９０　（１９）　
：　１５１８０２Ｘは興味深い。

要　　約 本発明の化合物は式 〔式中Ｒ０およびＲ２はハロ、フェニル、置換フェニル
および （ＣｎＨ２ｎ＋ｘ） （ＣｍＨｚｍ＋ｘ）　　Ｃ−一 （ＣｐＨ２ｐ＋ｘ） 基（式中ｎ、　ｍおよびｐは独立して１〜８の整数であ
シ、但しｎ＋ｍ＋Ｐは１０に等しいか又はそれ以下であ
る） からなる同一もしくは異った基であシ、！［チオ、スル
フィニル又はスルホニルであシ、Ａｌｋは直鎖状もしく
は分枝状の低級アルキレンであシ、 Ｒ３Ｖｉ、水素もしくは低級アルキルであシ、そして Ｒ４はフェニルもしくは置換フェニルである〕によって
表わされるアニリドである。

本発明の化合物はアレルギー性および高感受性反応なら
びに炎症の治療に有用である。本化合物は詳細には関節
炎ならびに他の炎症性関節疾患、喘息、増殖性皮膚疾患
たとえば乾癖その他、の治療に単独で、又は１種もしく
は２種以上のシクロオキシゲナーゼ阻害剤と一緒に用い
て有効である。

本発明の化合物は通常０．１〜らも１００ダ／＃、。

好ましくは０．５〜％％５０＃／権の経口もしくは非経
口量を毎日、好ましくは何回かに分けて、アレルギー性
もしくは高感受性反応又は炎症にかかつている患者に投
与するが、好ましくは増殖性皮膚疾患たとえば乾癖にか
かつている患者に局所適用するのがよい。本化合物は単
独療法剤として、又は他の薬剤たとえばシクロオキシデ
ナーゼ阻害剤と一緒にして、たとえば、一般的な非ステ
ロイド性抗炎症剤に荊−炎症性（ｐｒｏ−１ｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ　）又はアレルギー性反応を呈する患者に
投与してよい。非経口、たとえば静脈内、投与は、迅速
な反応を所望する場合、たとえば喘息の場合、に好まし
い。

一般的には、この発明の化合物の合成はハロもしくはト
シル置換脂肪族アシルアニリド上のハロｒノもしくはト
シシートヲ、塩基の存在下にチオールによって置換して
行う。酸塩化物と反応するアニリンは当業界に精通した
者には、たとえばアルドリッヒケミカル社（ミルウオー
キー、ウィスコンシン州、米国）の商品としてか又は合
成によるかのいずれかの方法で容易に入手し得る。アル
ケニルアシルアニリドの二ｌ結合へのチオールの付加も
、有用な合成経路である。別に、チオールおよび塩基と
の反応金繰ての置換ヲ、トシルもしくはハロ置換脂肪族
カルボキシル酸もしくはエステルで行い、次にこれを相
当する酸塩化物と所望アニリンとの反応を経てアミドに
変換することができる。エステルは酸塩化物に、たとえ
ば、オキサリルクロリドによって変換される前に、加水
分解して相当する酸にしてしまうのが好ましい。スルホ
ンおよびスルホキシドはスルフィドを、たとえば、ｍ−
クロロ過安息香酸もしくはナトリウムメタ過ヨウ累酸塩
で酸化することによって容易に製造される。

代衣的なアニリンとしては２，６−シメチルアニリン、
２，６−ジエチルルアニリン、２−メチル−６−ニトロ
アニリン、４−へキシルオキシアニリン、２．４．（Ｓ
−）！Ｊフルオロアニリン、Ｎ−エチルアニリン、６−
アミノベンゾニトリル、４−アミノ安息香酸、６−ヒド
ロキシアントラニル酸、メチル４−アミノ−安息香酸等
が挙げられるが、特にこれに限定するものではない。

「低級アルキル」という用語は、ここで用いられている
ように、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝状アルキル基金指し、たとえばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル
、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル等が含まれる
。

「Ａｌｋ」という用語は、ここで用いられているように
、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状低
級アルキレン基、友とえはメチレン、エチレン、ｎ−プ
ロぎレン、イン−プロピレン、ｎ−ブチレン、５ｅａ−
ブチレン、ｔａｒｔ−ブチレン、ｎ−ベンチレン、２−
メチルブチレン、２．２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘ
キシレン等、’を指丁。

「ハロ」という用語は、ここで用いられているように、
クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。

「置換フェニル」という用語は、Ｒ４としてはアミン、
ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ
アルキル、低級ジアルキル−アミノアルキル、トリフル
オロメチル、低級アルコキシ等ならびにＲ１およびＲ２
としてはハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級ア
ルコキシからなる基から選択された１種もしくは２種以
上の置換基金含むフェニルを指す。

「低級アルコキシ」という用語は１〜６個の直鎖状もし
くは分枝状炭素原子を有するアルコキシ、友とえはメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔａｒｔ−プ鼾キシ
等、奮指丁。

なる基によって表わされる好ましい基としては２、ｎお
よびｍが好ましくは１もしくは２である第三アルキル部
分を含み、そして最も好ましいのはｎ１ｍおよびｐが１
である基によって表わされる基、すなわちｔ−ブチル、
である。

本発明の化合物の選択的活性ヲマず次の効力検定を用い
て測定する。

試験Ａ：大豆１５−リボキシデナーゼ検定のインヴイト
ロに於ける阻害を用いて、選択された５−リポキシデナ
ーゼ阻害剤の特異性を調べる。アラキドン酸が１５−　
ＨｐｇＴｚへ大豆リポキシゲナーゼによって酸化されて
いる間の酸素消費蓋ヲ、比較対照としてノルジヒドログ
アイアレテインク酸（ＮＤＧＡ　）を用いて、阻害剤の
存在下および不存在下において測定する。１００μＭで
阻害する化合物についてはさらに工Ｃ５０の測定試験を
行う。

「工ＣＪは「阻害請度」を表わす。

試験Ｂ−抗炎症性、抗−アレルギー活性の測定：インヴ
イトロにおける５−リポキシゲナーゼの阻害。ラット好
塩基性白血病細胞ホモジェネート（ＲＢＬ　−ｉ　）の
１００，００ｏｘｇ上澄液分画を５−リボキシデナーゼ
酵素源とする。この酵素をｒｌ−１４Ｃ）−アラキドン
酸およびＣａ　＋＋と一緒に、被検化合物の存在下およ
び不存在下にインキュベートする。５−リボキシデナー
ゼ、５−ヒドロキシエイコサ−テトラエノイツク＃　（
５−Ｈ”Ｔ”）の生成Ｉ６ヲ薄層クロマトグラフィーに
よって分離し、そして放射能により測定する。３０％も
しくはそれ以上５−　ＨＫＴＫ合成を阻害する化合’ｉ
ｖその濃度で活性と児な丁。最初のスクリーニング投与
１ｉＩＸ１０−’Ｍである。化合物が５０％以上の５−
　）（ＫＴＩ！ｉ合成を−１０−’Ｍで阻害した時には
、その化合物を多くの投与量レベルで試験して工Ｃ５０
値を決定する。

試＃Ｃ：細胞中の遅反応物質（ＳＲ８）生合成の阻害。

ラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ　−１）によるＢＲ
Ｂ合成を、細胞をイオノフオーレ（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ
　）　Ａ　２３１８７と、単独で、そして被検化合物と
一緒にインキュベートすることによって誘発させる。培
地中に遊離しｆｔ−ＢＲＢを高圧液体クロマトグラフィ
ー、シンチレーション計数器又は生物学的検定法によっ
て測定する。生物学的方法では、ＳＲ８生成の％阻害を
、組織浴中にて単離したモルモット回腸分節を等しく収
縮させるに必要な処置および対照培地の投与量を測定す
ることによって概算する。ＳＲ８生合成を５０％又はそ
れ以上阻害する化合物を、もしも等量の化合物がＳＲ８
による回腸収縮と直接に拮抗しないなら、その濃度で活
性とみなす。もしも化合物が直接に平滑筋収縮を阻害す
るなら、それはＢＲＢ生合成阻害剤として不活性と考え
る。被検化合物の最初のスクリーニング投与量はＩ　Ｘ
　Ｉ　Ｑ”−’　Ｍおよびｉ　ｘ　ｉ　Ｏ−’　Ｍであ
る。

試験Ｄ：インヴイトロにおける人血小板１２−リボキシ
デナーゼの阻害。血小板溶解質の４０，０００×１上澄
液を、「１−１４Ｃ〕−標識アラキドン酸と一緒に被検
化合物の存在下および不存在下にインキュベートする。

転換生ｉ物、１２−ヒドロキシーエイコサテトラエノイ
ンク酸（１２−ＨＦ１Ｔ１！ｆ）、を薄層クロマトグラ
フィーによって単離後に定量する。最初に１００μＭ１
！１度でスクリーンし、１２−　ＨＫＴＩｎ合成を３０
％以上阻害する化合物を活性とみなす。ＩＣＡＯ値を活
性化合、物で測定する。

試験ｍ−インヴイトロでの羊精嚢マイクロシームシクロ
オキシｒナーゼ。被検化合物の存在下又は不存在下に、
アラキドン酸シクロオキシへｒナーゼ反応率會酸素消費
量に測ることによって測定する。１０−’　Ｍで阻害す
る化合物についてはさらにＩＣ５ｏ値を測定する試験を
行う。

次側は本発明をさらに例証するものである。

例　　１ ろ、５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネートの製造撹拌器、気体を流入
口、温度計および気体を流出口の付いた三頚丸底５Ｌ７
ラスコヘ、２．６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール（
４７１’、２．３０モル）、アンモニウムチオシアネー
ト（７６，１２Ｎ、４．８３モル）およびメタノール（
１２００ゴ）を添加する。反応混合物を撹拌し、そして
氷／塩の浴中にてＤｏＣまで冷却する。温度を０〜１０
°Ｃに維持しながら、塩素ガスをゆつく）と混合物へお
よそ１時間通すと、反応混合物は雑多な黄色を呈する。

次にアンモニアをおよそ１−１／２時間本反応物に通し
、反応混合＠を０と１０°Ｃとの間の温度に保持する。

本反応′ａｅｏ°Ｃでさらに１時間撹拌し、２１の冷蒸
留水中に注ぎ、そして−要冷蔵する。水性層を頌しやし
、固体をメタノール中にとかし、水金添加して沈殿させ
、ろ過し、そして２日間五酸化リンで乾燥させる。得ら
れたゴム状の黄色固体をペンタンから再結晶させ、減圧
下に乾燥させて生成物を白色粉末として得る。ｍ、ｐ−
６１，５−６３°Ｃ０ Ｃ，５Ｈ２１ＮＳＯの分析算定： 理論値：　ｃ６８．４０、ａ８．０３、Ｎ　５．３２、
Ｓ　１２−１７実測値：　Ｃ１１５８，８５、Ｈ８，０
５、Ｎ５．２９．８１２．１２例　　２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールの製造 Ｈ３ ６，５−ぎス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシア＄−）（５！Ｍ、０．２０９モル
）をアセトン（２（］［］ａＪ）中に、アルゴン雰囲気
下に溶解させる。水（７，６ｇ、０．４２モル）を添加
し、反応ｖＪを０°Ｇまで冷却する。トリエチルホスフ
ィン（２４，７ｇ、０．２０９モル）を１時間かけて滴
下添加し、次に反応物を撹拌しながら室温まで加温する
。液体を濃縮し、溶媒をとり出し、そして得られた油状
物をシリカデル上りロマトグラフィーによって精製する
。チオールを含む分画を合併し、溶媒をとシ出して白色
粉末を得、これをメタノール／水から再結晶させ、そし
て乾燥させて４３．３９の所望生成物金得る。

ＮＭＲで生成物の同定を確認。

例　　３ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−プロペンアミ
ドの製造 エチルエーテル（２５０ＪＩＩＪ）中の２，６−シメチ
ルアニリン（８，６Ｂ　、！？、０．（１７１８モル）
とトリエチルアミン（１５，３ＷＬｔ）からなる混合Ｗ
Ｖ＋５℃まで冷却する。エチルエーテル（２５１１１Ｊ
）中に塩化アクリロイル（６，４７，９，０，０７１６
モル）を含む溶液を、撹拌しながら２０分間で滴下添加
する。１０％塩化水素酸（ｉ５Ｑｍｊ）を添加すると層
が分離する。酸の層を酢酸エチル（１５０ｄ）で抽出し
、合併し、水（１５０ｄ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、ろ過し、そして溶媒全蒸発させる。固体を熱酢
酸エチル中にとかし、ヘキサンから再結晶させて私記化
合物、ｍ、ｐ、およそ１４３．５−１４５．０’Ｃ，を
得る。

ＣｘｘＨｘ３ＮＯ（１７５−２３）の分析算定：計算値
：　Ｃ７５，４０、Ｈ７，４８、Ｎ　７．９９実測値：
Ｃ７５，２５、Ｈ７，５１、Ｎ７．７９例　　４ ３−ＣＣ５，５−ぎス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ）−Ｎ−（２，６−ジメチ
ルフェニル）プロパンアミドの２．６−♂スー（１，１
−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（１，
１９９，０，０［１５モル）、Ｎ−（２，６−ジメチル
フェニル）−２−プロベーンアミド（０，８７９，０，
００５モル）およびメタノール（１００１Ｌｔ）中のト
リエチルアミン（０，５１ｊ）ｔ−室温で、アルイン下
に１２時間撹拌する。溶媒とトリエチルアミンを回転蒸
発器で除き、生成物ヲシリカゲル上クロマトグラフィー
によって精製する。溶媒をとシ出し、生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させ、ろ過し、そして減圧下に
乾燥させて私記化合物、、　ｍ、ｐ、およそ１４２．５
−１４４℃、を得る。

Ｃ２５Ｈ３５ＮＳＯ２（４１３，６２）の分析算定：計
算値：Ｃ７２，６０、Ｈ８，５３、Ｓ　７−７５、Ｎ　
３．３９実測値：Ｃ７２，２Ｂ、Ｈ８，７５，８７，８
０、Ｎ　３．３７例　　５ Ｎ−（２，６−ジメチルエチル）−２−プロペンアミド
の製造 酢酸エチル（６００ＷＬｔ）中の２，６−ジニチルアニ
リン（６０，６ｇ、０．４０７．モル）の冷却溶液へ、
酢酸エチル（５０１ｄ）中に塩化アクリロイル（４５，
２９，０，５モル）を含む溶液全６０分間かけて添加す
る。水浴をとシ除き、溶液を４時間撹拌する。１０％塩
化水素酸を添加し、溶液を静かに１５分間撹拌する。層
が分離したら有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ろ過し、セして溶媒を回転蒸発器で除くと橙色固体
が残る。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶さ
せ、生成９Ｊをろ過し、そして乾燥させる。

Ｃ］３Ｈ１７Ｎｏ　（２０３，２８）の分析算定：計算
値：　Ｃ７６，８１、Ｈ８゜４３、Ｈ６，８９実測値：
　Ｃ７７，００，Ｈ８，３８、Ｈ６，８３例　　６ ３−〔〔３，３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒＦロキシフェニル〕チオ）−Ｎ−（２，６−ジ
ニチルフエニル）プロパンアミドの製造 Ｈ３ 品３ 私記化合＠を例４の方法によってＮ−（２，６−ジニチ
ルフエニル）−２−プロペンアミド（１，０１，９，０
，００５モル）、２．６−ビス（１゜１−ジメチル−エ
チル）−４−メルカプトフェノール（１，１９９、ＣＬ
ＯＯ５モル）およびメタノール中のトリエチルアミン（
ｏ、５ｍ）から製造する。

ｍ、ｐ、およそ１５０．５−１５１．５℃。

Ｃ２フＨ３９Ｎ２０　（４４１，６７）の分析算定：計
算値：　Ｃ７３，４３、Ｈ８−９０、Ｎ　３．１７．８
７．２６実測値：Ｃ７３，３８、Ｈ８−９７、Ｎ　３．
１９．８７．３５例　　７ ３−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕−Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）プロパンアミドの製造 例４の私記化合物（０−５ｇ、０．００１２モル）全塩
化メチレン（２０ｒｎｌ　）中にアルゴン下に溶か、　
　して０°Ｃまで冷却する。塩化メチレン（１［］ｍｊ
）中に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（０，２５７ｇ、
０．００１２モル）’ｌｉ！ｉｅ拌しながらゆっくりと
添加し、この溶液を１２時間撹拌する。生成物をシリカ
デル上りロマトグラフィーによってｆｉｌｍする。

溶媒を回転蒸発器で除き、生成物を乾燥させ、セしてヘ
キサンから再結晶させる。ｍ、ｐ、およそ１６２．５−
１６４−５°Ｃ０ Ｃ２５Ｈ３，Ｎ５Ｏ３（４２９，６２）の分析算定：計
算値：　Ｃ６９，８９、Ｈ８，２１、Ｎ３．２６．８７
．４６実測値：Ｃ６９，６０、Ｈ８，１３、Ｎ　３．１
５．８７．５２例　　８ ３−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕スルホニル〕−Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）プロパンアミドの製造 ？Ｈ３ Ｈ３ 例７の方法に従い、例４の化合＊（０，１５ｇ、０．０
００３６モル）、塩化メチレン（１０ｍＪ）中のｍ−ク
ロロ過安息香酸（０，１５４ｇ、０．００７２モル）を
アルゴン下に１２時間撹拌する。溶液を１炭酸す）　Ｉ
Ｊウムでよく洗浄し、乾燥すせ、濃縮し、生成物をシリ
カゾル上クロマトグラフィーによって精製し、セしてヘ
キサンから再結晶させる。

ｍ、ｐ、　２１７．５−２１９℃。

Ｃ２，Ｈ３５ＮＳＯ４（４４５，６０）の分析算定：計
算値：Ｃ６７，３８、Ｈ７，９２、Ｎ　３．１４、Ｈ１
７，１９実測値：　Ｃ６７，１９、Ｈ８，００、Ｎ　３
．０６．８７．１１例　　９ ４−〔〔３，３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−ブタノイック酸の
製造 水酸化カリウム片（２，５２ｇ、０゜０４５モル）を、
アセトン（１００１１７）中の２．６−ビス（１゜１−
ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（３，５
７１，０，０１５モル）およびエチル−４−ブロモブチ
レート（３，２３，９，０，０１６５モル）からなる清
澄な溶液へ添加する。水（２０ＷＬｔ）ｋ加え、溶液を
１．５時間撹拌し、治媒會回転蒸発器で除き、そして水
（５０１７）ｔ−加える。有機層をエチルエーテル（３
ｘ７５ｄ）で抽出する。水性層金製塩化水素酸で酸性と
し、エチルエーテル（２Ｘ５０ｄ）で抽出し、水（５［
］ｄ）で洗浄し、硫酸−ナトリウムで乾燥させ、ろ過し
、溶媒をと９出すと油状物が残存するので、これをシリ
カゾル上クロマトグラフィーによって精製する。生成物
ヲエチルエーテル／スケリンルプ（５ｋｅｌｌｙｓｏｌ
ｖｅ）Ｂから再結晶させ、ろ過し、そして生成＠を減圧
下に室温で１２時間乾燥させる。ｍ、ｐ、およそ１１２
−１１３．５℃。

Ｃｌ８Ｈ２８０３８（３２４，４８）の分析算定：計算
値：　Ｃ６６，６３、Ｈ８，７０，８９，８８実測値：
Ｃ６６゜７１、Ｈ８，７４，８９，５７例１０ ４−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕ｆ、ｔ〕−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフェニル）ブタンアミドの製造 ３Ｃ ３Ｃ 例９（１，５３，９，０，００４７モル）の私記化合物
ヲベンゼン（５１１１７）中にとかし、この溶液を水浴
中でおよそ５°Ｃまで冷却する。ベンゼン（２０ｒＩＬ
ｔ）中の塩化オキサリルの溶液１５分間で滴下添加する
。水浴を除き、溶液を室温まで加混し、そして５時間撹
拌する。ベンゼンを蒸発させ、新たにベンゼン（５０ｊ
ｌｊ）を加え、２，６−シメチルアニリン（０，６１仄
０．００５０モル）とトリエチルアミン塩パン 夜撹拌する。ベンゼンを蒸発させ、エチルエーテル（５
０ｍｌりｔ−加え、固体（トリエチルアミン塩酸塩）會
ろ過し、セしてろ液を濃縮して油状物を得る。生成＠を
シリカゾル上クロマトグラフィーによって精製し、ヘキ
サンから再結晶させる。

ｍ、ｐ、　１３９．５−１４０．５℃。

Ｃ２６Ｈ３フＮｏ２Ｅｌ　（４２７，６４）の分析算定
：計算値：　Ｃ７３，０２、Ｈ８，７２，８７，５０、
Ｎ　３．２　Ｂ実測値：　Ｃ７３，２１、Ｈ８，９３、
Ｓ７．５７、Ｎ３．５０例１１ ２−ＣＣ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルチオ〕−ペンタノイック酸の製造 私記化合物を例９の方法によシ水酸化カリウム片（３，
３６９，０，０６モル）、２．６−ビス（１゜１−ジメ
チルエチル）−４−メルカプトフェノール（４，７６ｇ
、０．０２モル）およびアセトン（１００１＋１７）中
のエチル−２−プロモワレリレー）　（４，１８ｇ、０
．０２モル）から製造する。構造ｔ−ＮＭＲで確認する
。

例１２ ２−〔〔３，３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロ・キシフェニルコチオ］−Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）ペンタンアミドの製造 Ｈ３ Ｅ３ 例１１の私記化合＠（２，３，９，０，００６８モル）
全ベンゼン中にとかし、この溶液を水浴中で＋１０℃ま
で冷却する。ベンゼン（１０ｄ）中の塩化オキサリル（
１，１４ｇ、０．００９モル）の溶液を２０分間で滴下
添加する。水浴をと９はずし、溶液七室幅で１２時間撹
拌する。ベンゼンをとり出し、新たにベンゼン（ｉｌｌ
ｄ）ｉ加え、ごの方法をくシ返す。残留物をベンゼン中
にとかし、ベンゼン（２５１７）中の２，６−ジｌ　チ
ｈ７二！Ｊ　ｙ（０，８４、！９，０．００７モル）の
溶液１に２０分間で加え、次にトリエチルアミン（１Ｍ
）の溶液を滴下添加する。この溶液をエチルエーテル（
１００ｄ）中にとかし、撹拌し、白色の固体をろ過する
。ろ液をストリップ（５ｔｒｉｐ　）　Ｌ、生成物全シ
リカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。生成
？！ｌを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、ろ過し
、そして乾燥させる。ｍ、ｐ、およそ１３７−１３９．
５°ｃ０Ｃ２フＨ３９ＮＯ２Ｂ　（４４１−６７）の分
析算定：計算値：Ｃ７３，４３、Ｈ８，９０，Ｎ　３−
１７．８７．２６’ＪＨＩＩＪ値：　Ｃ７３，７５、Ｈ
８，９１］、　Ｎ　３．１２．８７．４１例１６ ２−クロロ−Ｎ−（２１６−ジメチルフェニル）アセト
アミＦの製造 塩化メチレン（２５＋１１）中の塩化クロロアセチル（
４，０、Ｖ　）を氷浴で０°Ｃまで冷却する。塩化メチ
レン（２５ｄ）中に２，６−シメチルーアニリン（４，
２５ｇ　）とトリエチルアミン（５ｄ）を含む溶液ｔｌ
−１時間で滴下添加し、得られた溶液を撹拌し、２０時
間で室温にまで戻す。１０％塩化水素ＷＲを添加し、層
を分離させる。有機層ｉ１Ｎ塩化水素酸と水で洗い、硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒をとシ出し
て固体を得、これ全ベンゼンから再結晶させる。構造を
ＮＭＲによって確認する。

例１４ ２−〔〔３，３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒｒロキシフェニル〕チオ］−Ｎ−（２，６−ジ
メチルフェニル）アセトアミドの製造 ７′Ｈ３ 占Ｈ３ 私記化合物を２−クロロ−Ｎ−（１６−ジメチルフェニ
ル）アセトアミド（１，８ｇ、０．００９１モル）およ
び２．６４”ス（１，１−ジメチルエチル）−４−メル
カプトフェノール（２，１７ｇ、０．００９１モル）を
アセトニトリル（２０＋ｄ）中にアルゴン下でとかすこ
とによって製造する。トリエチルアミン（１，２５ｆｆ
ｌＪ）ｔ−添加し、溶液を室錦でアルゴン下に１２時間
撹拌する。この溶液を１０％塩化水素酸で撹拌しながら
酸性とし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、抽出物を合併
し、水洗し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒
を回転蒸発器でとり出し、生成物をシリカゲル上クロマ
トグラフィーによって、精製し、そして酢酸エチル／ベ
ンゼンから再結晶させる。ｍ、ｐ、およそ１３７．７°
Ｃ０ Ｃ２，Ｈ３３Ｎｏ２Ｅｌ　（３９９，５９）の分析算定
：計算値：ｃ７２．１４、Ｈ８，３２、Ｎ　３．５１笑
測値：　Ｃ７２，４７、ＨＥＬ５７、Ｎ　３．４８例１
５ ３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネ
ートの製造 ｎ］ ２．６−ジクロロフェノール（１００ｇ、０．６１３モ
ル）とアンモニウムチオシアネート（１０２，７３、！
ｉ’、１．３５０モル）をメタノール中にて混合し、溶
液を０℃まで冷却する。塩素ガスを反応物中に通し、温
度を１０°Ｃ以下に保持する。溶液は薄黄色に変化する
。反応物を総計３時間、酸性になるまで撹拌し、その時
アンモニアガスを通し、そしてこの溶液をさらに６時間
０ないし１０°Ｃにて撹拌する。反応物を水冷蒸留水中
へ注ぎ、ろ過しておよそ２０．９の黄色固体を得、これ
を減圧下に一夜乾燥させる。ろ液を酢酸エチルで抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ストリップして、およ
そ１００Ｉの粗生成＠を得る。クロマトグラフィーによ
る精製に続いて、本物質を１ノのトルエン中にとかし、
木炭を加え、撹拌し、ろ過し、セしてヘキサンから再結
晶させて５５．０５　＆の生成物を黄色固体として得る
。構造ｆ　ＮＭＲによって確認する。

例１６ ２．６−ジクロロ−４−メルカプトフェノールの製造 例１５の私記化合物（５５，０３，ｌｉ’、０．２５モ
ル）’に３００ｍＪのアセトン中にとかす。水（４−５
ｄ。

０．２５モル）を加え、この溶液管０°Ｃまで冷却する
。トリエチルホスフィ７　（３６，９ｒＩＬｔ、　　０
．２５０モル）を６５分間で滴下添加し、そして温度を
０°Ｃに保つ。反応物七室幅まで加温し、１−　”／２
時間撹拌し、溶媒をとシ出し、そして生成物をクロマト
グラフィーによって精製する。

Ｃ６Ｈ４０Ｃ１□Ｓ　（１９５，９８）の分析算定：計
算値：　Ｃ３６，９４、Ｈ２−０７、ｃｌ　３６．３５
．８１６．４４実測値：　Ｃ３６，９６、ａ２．０６、
ｃｘ３６−３１、ｓ１６．５６例１７ ツーヒドロキシ（１，１’：３’、１“−ターフェニル
）　−５’−イルチオシアネートの製造２．６−ジフェ
ニルフェノール（１００Ｎ。

０．４０６モル）およびアンモニウムチオシアネー）　
（６７，９９ＩＩ、０．８９３モル）ｔ−メタノール（
１５０１７）中に、磁気撹拌器、温度計およびバブラー
を取シつけた三頚丸底フラスコ内にて懸濁させる。反応
混合＠全アセトン／氷浴中にて一５６Ｃまで冷却し、塩
素ガスを３時間この溶液中へ通す。

温度を１０℃以下に保ち、アンモニアガスを２時間、反
応物中へ通す。次にフラスコ内の内容物を水冷蒸留水（
２５０ＷＬｔ）中へ注ぎ、１２時間そのままに放置して
おく。ろ通抜、固体を減圧下に４５℃にて１２時間乾燥
させる。私記化合物音シリカゾル上クロマトグラフィー
によって精製し、ヘキサンから再結晶させる。ｍ、ｐ、
およそ１０４−１０６，５℃。

Ｃ１９Ｈ，０８Ｎ　（３０３，６９）　＋７）分析算定
：計算値：Ｃ７５，２２、Ｈ４，３２、Ｎ　４．６２．
８１０．５７実測値：Ｃ７５−１２、Ｈ４，４９、Ｎ　
４．６５、Ｓ　１０−４１例１８ ５′−メルカプト−［１，１’：３’、１“−ターフェ
ニル〕−７−オールの製造 例１７の私記化合物Ｃ５２，２１，０，１０６モル）お
よび水（１，９１ＩＩｊ）をアセトン（１５０１１！ｊ
）中に撹拌しながらとかし、そして−５℃まで冷却する
。

トリエチルホスフィン（１５，７ｍＡ、　０．１０６モ
ル）’に４０分間で滴下添加する。反応物を０℃で１時
間撹拌し、次に室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ
、生成物をシリカゾル上クロマトグラフィーによって単
離する。

０１８Ｈ１４０Ｂ　（２７８−３１）の分析算定：計算
値：　Ｃ７７，６７、Ｈ５，０７、Ｂ　１１．５２実測
値：　Ｃ７７，８０、Ｈ５，１９、Ｅｌ　１１．６８例
１９−３４ ２．６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−メル
カプトフェノールを例１６又は１８のチオールで置き換
えることによって、次の化合物を得る。

例１９゜３−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）プ
ロパンアミド。

例２０゜３−〔〔３，３，５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）チオ］−Ｎ−（２，６−シエチルフエニル
）プロパンアミド。

例２１゜３−［：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）スルフィニルｍ１−Ｎ−（２，６−ジメチル
フェニル）プロパンアミド。

例２２゜３−〔〔３，３，５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）スルホニル’）−Ｎ−（２，６−ジメチル
フェニル）プロパンアミド。

例２３゜４−（（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ブ
タンアミド。

例２４゜２−（（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ペ
ントアミド。

例２５゜２−（（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−Ｎ−（２，６−ジニチルフエニル）ア
セトアミド。

例２６゜２−［：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
アセトアミド。

例２７ｏ３−（（２−ヒドロキシＣＩ　、　１’：　３
’。

１“−ターフェニルツー５′−イル）チオ〕−Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド。

例２８゜３−（（２’−ヒドロキシ（１、１’：　３’
。

１“−ターフェニルツー５′−イル）−チオ〕−Ｎ−Ｃ
２，６−ジニチルフエニル）プロパンアミド。

例２９゜３−〔〔３，２’−ヒドロキシＣＩ　、　１’
：　３’。

１“−ターフェニル］−５’−−（ル）スルフィニル〕
−Ｎ−（２，６−ジメチルエチル）フロパンアミ　）２
゜ 例６０゜３−　〔〔３，２’−ヒドロキシ（１、１’：
　３’。

１“−ターフェニル］−５’−イル）−スルホニル〕−
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）フロパンアミ　　ド
　。

例６１゜４−（（２’−ヒドロキシ（１、１’：　３’
。

１“−ターフェニル）−５′−イル）−チオ〕−Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）ブタンアミド。

例６２゜２−（（２’−ヒドロキシＣＩ　、　１’：　
３’。

１“−ターフェニルツー５′−イル）−チオ〕−Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）ペンタンアミド。

例６６゜２−〔〔３，２’−ヒドロキシＣＩ　、　１’
　：　３’。

１“−ターフェニル〕−５′−イル〕−チオ〕−Ｎ−（
２，６−ジニチルフエニル）アセトアミド。

例６４゜２−　（（２’−ヒドロキシ［１、１’：　３
’。

１“−ターフェニルツー５′−イル）−チオ〕−Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド。

例３５−３７ 他のアニリン’ｋＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−
２−プロペンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルエチル）
−２−プロペンアミド、Ｎ−（２−６−ジメチルフェニ
ル）−２−アセトアミド等に置き換えることによって、
次の代表的化合物が得られる： 例６５゜２．４．ロートリフルオロアニリンから３−（
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ’
１−Ｎ−（２，４，６−）リフルオロフェニル）プロパ
ンアミド； 例３６゜４−へキシルオキシアニリンから３−〔〔３，
３、５−シクロロー４−ヒドロキシフェニル）チオ］−
Ｎ−（４−へキシルオキシフェニル）プロパンアミド。

例６７゜６−アミノアニリンから３−〔〔３，３゜５−
ジクロロ−４−ヒげロキシフェニル）−スルフィニル）
−Ｎ−（３−アミノフェニル）プロパンアミド。その他
。

例６８ ２−（（３，５−♂ス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ−（２，６−シクロ
ロフエニルンアセトアミドの製造 例１４の方法に従い、２−クロロ−Ｎ−（２゜６−ジメ
チルフェニル）−アセトアミｒの代わシに２−クロロ−
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドを用い
て私記化合物を得る。ｍ、ｐ。

およそ１６Ｂ−１７０℃。

Ｃ２２Ｈ２フＣｌ２ＮＯ２Ｂの分析算定：計算値：ｃ５
９．９９、Ｈ６，１８、Ｎ　３．１８．８７．２８実測
値：　Ｃ６０，１９、Ｈ６，３０、Ｎ３．０１．８７．
３９本発明の活性剤は動物（人間を含む）に対して純粋
な化合物として投与され得る。しかし、まず１種もしく
は２種以上の活性化合ｗｔｉ種もしくは２種以上の適当
な薬剤上相容れる担体もしくは希釈剤と合併して投薬に
満足な大きさとし、それによって薬剤組成物とするのが
有利である。

薬剤担体としては液体でも固体でもよい。固体の担体た
とえはデンプン、糖、メルク等は直接投与に用いられる
散剤に使われたシ、又はゼラチンカプセルの充填に用い
られ得る。適当な潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、および結合剤と崩壊剤は錠剤生成
に用いられる。

さらに、芳香剤と甘味剤が添加され得る。

単位投与量形態たとえば錠剤およびカプセル剤はいずれ
の適当な、とシ決められている、治療上有効な量の１種
もしくは２種以上の活性剤ならびに薬剤として相客れる
担体又は希釈剤會も含むことができる。通常、本発明の
化合物の固体経口単位投与量形態は錠剤当り１．７５な
いし７５０〜を含有する。

本発明の化合＠は経口でも非経口でも活性を呈し、従っ
て経口もしくは非経口のいずれの投与形態にすることも
できる。

固体の経口投与形態としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、
散剤、顆粒剤等がある。

経口投与の液体投与形態としては乳濁液剤、懸濁液剤、
液剤、シロップ剤等があり、通常当業者に使用される希
釈剤たとえば水を含む。不活性希釈剤に加えて、かかる
製剤はさらにアジュバントたとえば湿潤剤、乳化剤およ
び＃濁化剤、ならびに甘味剤、芳香剤および香料を含む
ことができる。

非経口投与の薬剤は無菌の水性もしくは非−水性溶液を
含む。非水性溶媒又は賦形剤の例としてハフロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油たとえばオ
リーブ油ならびに注入し得る有機エステルたとえばオレ
イン酸エチルがある。

非経口薬剤は常法によシ殺菌される。

本発明の化合物はさらに当業界公知の担体を用いて局所
又は経皮投与用の製剤に、ならびに鼻への投与用にエア
ゾール剤又はスプレー剤に製剤化され得る。

投与される活性成分の量は様々である。しかし、活性成
分量が適当な投与量が与えられるものである、というこ
とは必要である。選択される投与蓋は所望の治療効果、
投与経路および治療期間による。通常、経口投与テ０．
１〜１００ｒｎ９／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ダ／
体：ｌ権？毎日、かかる治療の必要な患者に、好ましく
は投与量を分けて、たとえば１日３〜４回、投与する。

急性アレルギー、性又は高感受性反応の場合には、通常
は最初に非経口、九とえば静脈内、投与し、非経口投与
を患者が安定し、それが持続するまで続け、必要ならば
経口投与も行う、のが好ましい。

乾癖および他の皮膚疾患の場合には、本発明の化合物の
局所製剤を１日に３又は４回、感染部に適用するのが好
ましい。

本発明の化合＠を用いる喘息および関節炎の治療では、
本化合物を慢性状態に用いてもよいし、又は徴候が表わ
れた時に用いてもよい。しかし、関節の悪化および奇形
に通じ得るる関節炎および他の炎症疾患の場合には、一
般的に活性剤を慢性状態において投与するのが好ましい
。

本発明の化合物全１種もしくは２種以上のシクロオキシ
デナーゼ阻害剤と一緒に投与する時には、これらを単位
投与量形態で投与しても又は分けて投与してもよい。患
者がシクロヘキシデナーゼ阻害剤に対してアレルギー性
又は高感受性である場合には、シクロヘキシデナーゼ阻
害剤の投与前に本発明の化合物で治療を始めるのが好ま
しい。

本発明の代表的錠剤は次の成分を有することができる： 成　　　　分　　　　　　　　　　　　■／錠錠剤性成
分　　　　　　　　　　１００ デンゾン、Ｕ、８．Ｐ　　　　　　　　５７乳　　　糖
、　■、８．Ｐ　　　　　　　　　　　　７　３メルク
、ＵＪ、Ｐ　　　　　　９ ステアリン酸　　　　　　　　　１２ 上記の例は例証であシ、これがすべてではないこと、そ
して本発明の精神および特許請求の範囲から離れずに変
形が行われてもよいことは、当業界に精通した者によシ
理解されよう。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒ＿１およびＲ＿２はハロ、フェニル、置換フェ
   ニルおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ 基（式中ｎ、ｍおよびｐは独立して１〜８の整数であり
   、但しｎ＋ｍ＋ｐは１０に等しいか又はそれ以下である
   ）からなる同一もしくは異つた基であり、 Ｘはチオ、スルフィニルもしくはスルホニルであり、 Ａｌｋは直鎖状もしくは分枝状低級アルキレンであり、 Ｒ＿３は水素もしくは低級アルキルであり、そして Ｒ＿４はフェニルもしくは置換フェニルである｝なる化
   合物。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々１，１−ジメチルエチ
   ルである特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ハロである特許請求の
   範囲第１項の化合物。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々フェニルもしくは置換
   フェニルである特許請求の範囲第１項の化合物。
6. （６）Ｘがチオである特許請求の範囲第１項の化合物。
7. （７）Ｘがスルフィニルである特許請求の範囲第１項の
   化合物。
8. （８）Ｘがチオである特許請求の範囲第１項の化合物。
9. （９）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕−チオ〕−Ｎ−（２，６
   −ジメチルフェニル）プロパンアミドである特許請求の
   範囲第８項の化合物。
10. （１０）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−チオ〕−Ｎ−（２，
    ６−ジエチルフェニル）プロパンアミドである特許請求
    の範囲第８項の化合物。
11. （１１）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−スルフィニル〕−Ｎ
    −（２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミドである
    特許請求の範囲第８項の化合物。
12. （１２）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−スルホニル〕−Ｎ−
    （２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミドである特
    許請求の範囲第８項の化合物。
13. （１３）４−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−チオ〕−Ｎ−（２，
    ６−ジメチルフェニル）ブタンアミドである特許請求の
    範囲第８項の化合物。
14. （１４）２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−チオ〕−Ｎ−（２，
    ６−ジメチルフェニル）ペンタンアミドである特許請求
    の範囲第８項の化合物。
15. （１５）２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−チオ〕−Ｎ−（２，
    ６−ジメチルフェニル）アセトアミドである特許請求の
    範囲第８項の化合物。
16. （１６）治療上有効な量の特許請求の範囲第１項の化合
    物および薬剤上相容れる担体又は希釈剤を含む炎症およ
    びアレルギー反応の治療のための薬剤組成物。