JP3065636B2 - ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、医薬品の分野で利用されうる［ジ−tert−
ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、低比重
リポタンパク（LDL:Low Density Lipoprotein）のマク
ロファージへの取り込みを阻害する作用を有しており、
抗動脈硬化剤として、またそれ以外にも抗酸化作用によ
る脂質酸化防止作用、潰瘍抑制作用、リポキシゲナーゼ
阻害作用などを有しており、抗血管障害剤、抗喘息剤、
抗糖尿病剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤または抗ア
レルギー剤などとしても使用されうるヒドロキサム酸を
有するジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ誘
導体に関する。
ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、低比重
リポタンパク（LDL:Low Density Lipoprotein）のマク
ロファージへの取り込みを阻害する作用を有しており、
抗動脈硬化剤として、またそれ以外にも抗酸化作用によ
る脂質酸化防止作用、潰瘍抑制作用、リポキシゲナーゼ
阻害作用などを有しており、抗血管障害剤、抗喘息剤、
抗糖尿病剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤または抗ア
レルギー剤などとしても使用されうるヒドロキサム酸を
有するジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ誘
導体に関する。
従来の技術 アテローム性動脈硬化は、大動脈および動脈の内膜
に、コレステロールを主成分とする脂質が沈着し、それ
に結合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化する
ことによって起こる動脈硬化の重要な初期過程とされて
いる。
に、コレステロールを主成分とする脂質が沈着し、それ
に結合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化する
ことによって起こる動脈硬化の重要な初期過程とされて
いる。
アテローム性動脈硬化の発症因子は、けっして単一で
なく、現在までに高血圧、高脂質血症、過度の喫煙、肥
満、糖尿病、高尿酸血症、ストレス、遺伝、運動不足な
どが危険因子としてあげられていて、長年の間にこれら
の危険因子が重積することによって起こると考えられて
いる。これらのうちでも特に注目されるのは、血液中の
LDLとして存在するコレステロールの挙動である。こと
にLDLの動脈壁への浸透とそこにおけるマクロファージ
による取り込み、その結果生じる内膜におけるコレステ
ロールの蓄積および血管障害が重要である。一方LDLの
肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う血中
コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に伴う
血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の生理
的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低下な
どの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促進す
ると考えられてきている。
なく、現在までに高血圧、高脂質血症、過度の喫煙、肥
満、糖尿病、高尿酸血症、ストレス、遺伝、運動不足な
どが危険因子としてあげられていて、長年の間にこれら
の危険因子が重積することによって起こると考えられて
いる。これらのうちでも特に注目されるのは、血液中の
LDLとして存在するコレステロールの挙動である。こと
にLDLの動脈壁への浸透とそこにおけるマクロファージ
による取り込み、その結果生じる内膜におけるコレステ
ロールの蓄積および血管障害が重要である。一方LDLの
肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う血中
コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に伴う
血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の生理
的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低下な
どの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促進す
ると考えられてきている。
従来から、アテローム性動脈硬化症の薬物療法とし
て、ピリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、ク
ロフィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレス
チラミンなどの脂質低下剤、ジピリダモール、アスピリ
ンなどの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。血清
中の脂質低下作用、リポキシゲナーゼ阻害作用などを有
する構造類似化合物は、例えば、USP40298812、USP4076
841、USP4078084およびヨーロッパ特許273451などに開
示されている。また、リポキシゲナーセ阻害活性を有す
るヒドロキサム酸誘導体は特開昭61−257951、特開昭61
−251640、特開昭61−251641、特開昭61−251642、特開
昭63−225340、特開平１−104033、特開平１−153658お
よびヨーロッパ特許279263などに開示されている。本発
明は特にジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ
骨格をもつ新規なヒドロキサム酸誘導体であり、特開平
１−153658には具体的に開示されていない。
て、ピリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、ク
ロフィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレス
チラミンなどの脂質低下剤、ジピリダモール、アスピリ
ンなどの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。血清
中の脂質低下作用、リポキシゲナーゼ阻害作用などを有
する構造類似化合物は、例えば、USP40298812、USP4076
841、USP4078084およびヨーロッパ特許273451などに開
示されている。また、リポキシゲナーセ阻害活性を有す
るヒドロキサム酸誘導体は特開昭61−257951、特開昭61
−251640、特開昭61−251641、特開昭61−251642、特開
昭63−225340、特開平１−104033、特開平１−153658お
よびヨーロッパ特許279263などに開示されている。本発
明は特にジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ
骨格をもつ新規なヒドロキサム酸誘導体であり、特開平
１−153658には具体的に開示されていない。
発明が解決しようとする課題 マクロファージやクッパー細胞（Kupffer cell）のよ
うな網内皮系の細胞（スカベンジャー細胞）において正
常LDLは取込まれず、何らかの変性の起こったLDLが取り
込まれる。これは変性LDLに対するレセプターが該細胞
内に存在し、これを介して取込まれていると考えられて
いる。また、変性LDLレセプターは、コレステロールが
大量に細胞内に蓄積してもレセプター数を減らさないた
め、コレステロールが著しく蓄積され、これが原因とな
ってアテローム性動脈硬化の成因に関与する泡沫細胞へ
の変換が起こるのではないかと考えられている。さらに
LDLの酸化変性に対しては内皮細胞系のリポキシゲナー
ゼが重要な役割を演じていることが解明され［ディー・
ステンベルグ（D.Steinberg）ら、プロシーディングス
・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Proc.Natl.Acad.Sci.）、第86巻、1046頁、1989
年］、リポキシゲナーゼ阻害効果を有する化合物の抗動
脈硬化剤としての適用の可能性が示唆されている。
うな網内皮系の細胞（スカベンジャー細胞）において正
常LDLは取込まれず、何らかの変性の起こったLDLが取り
込まれる。これは変性LDLに対するレセプターが該細胞
内に存在し、これを介して取込まれていると考えられて
いる。また、変性LDLレセプターは、コレステロールが
大量に細胞内に蓄積してもレセプター数を減らさないた
め、コレステロールが著しく蓄積され、これが原因とな
ってアテローム性動脈硬化の成因に関与する泡沫細胞へ
の変換が起こるのではないかと考えられている。さらに
LDLの酸化変性に対しては内皮細胞系のリポキシゲナー
ゼが重要な役割を演じていることが解明され［ディー・
ステンベルグ（D.Steinberg）ら、プロシーディングス
・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Proc.Natl.Acad.Sci.）、第86巻、1046頁、1989
年］、リポキシゲナーゼ阻害効果を有する化合物の抗動
脈硬化剤としての適用の可能性が示唆されている。
以上より、変性LDLの生成を防ぐことで、アテローム
性動脈硬化の予防および治療ができるとの考えに立ち、
変性LDLの生成を防ぐような医薬品の開発が望まれてい
る。
性動脈硬化の予防および治療ができるとの考えに立ち、
変性LDLの生成を防ぐような医薬品の開発が望まれてい
る。
課題を解決するための手段 本発明者らは、以上の点に鑑み、 式（Ｉ）： ［式中、Ｘはフェニレンを介してＹと結合していてもよ
い直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキレン（但し、Ｘ
がｎ−ブチルメチレンである場合を除く）;YはCO−NOH
またはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C
9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリールまたはア
ラルキルを示す（但し、Ｙ−ＲがNOH−CO−Ｒのとき、
Ｒが水素である場合を除く）］で表わされるヒドロキサ
ム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩を合成し、LD
Lの変性阻害活性、リポキシゲナーゼ阻害活性などの優
れた抗酸化作用を有することを見出して、本発明を完成
した。
い直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキレン（但し、Ｘ
がｎ−ブチルメチレンである場合を除く）;YはCO−NOH
またはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C
9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリールまたはア
ラルキルを示す（但し、Ｙ−ＲがNOH−CO−Ｒのとき、
Ｒが水素である場合を除く）］で表わされるヒドロキサ
ム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩を合成し、LD
Lの変性阻害活性、リポキシゲナーゼ阻害活性などの優
れた抗酸化作用を有することを見出して、本発明を完成
した。
さらに具体的には本発明は、 式（I a）： ［式中、Xaは直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキレン
（但し、Xaがｎ−ブチルメチレンである場合を除く）;Y
はCO−NOHまたはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分枝
状のC1〜C9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリール
またはアラルキルを示す（但し、Ｙ−ＲがNOH−CO−Ｒ
のとき、Ｒが水素である場合を除く）］で表わされるヒ
ドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩およ
び 式（I b）； ［式中、Xaは直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキレン;
YはCO−NOHまたはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分
枝状のC1〜C9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリー
ルまたはアラルキルを示す（但し、Ｙ−ＲがNOH−CO−
Ｒのとき、Ｒが水素である場合を除く）］で表わされる
ヒドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩に
関する。
（但し、Xaがｎ−ブチルメチレンである場合を除く）;Y
はCO−NOHまたはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分枝
状のC1〜C9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリール
またはアラルキルを示す（但し、Ｙ−ＲがNOH−CO−Ｒ
のとき、Ｒが水素である場合を除く）］で表わされるヒ
ドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩およ
び 式（I b）； ［式中、Xaは直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキレン;
YはCO−NOHまたはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分
枝状のC1〜C9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリー
ルまたはアラルキルを示す（但し、Ｙ−ＲがNOH−CO−
Ｒのとき、Ｒが水素である場合を除く）］で表わされる
ヒドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩に
関する。
本明細書中、「Ｘ」とは、フェニレンを介してＹと結
合していてもよい直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキ
レンを意味し、例えば、直鎖状のメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメ
チレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカデカ
メチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレンもし
くはペンタデカメチレン、分枝状のメチルメチレン、ジ
メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、1,1−
ジメチルエチレン、ｎ−ブチルメチレン、1,1−ジメチ
ルトリメチレン、1,1−ジメチルテトラメチレン、１−
エチルテトラメチレン、1,1−ジメチレペンタメチレ
ン、１−メチルヘキサメチレン、1,1−ジメチルヘキサ
メチレン、1,1−ジメチルヘプタメチレン、１−メチル
オクタメチレン、1,1−ジメチルオクタメチレン、1,1−
ジメチルノナメチレン、１−メチルデカメチレン、1,1
−ジメチルデカメチレン、１−メチルウンデカメチレ
ン、1,1−ジメチルウンデカメチレン、1,1−ジメチルド
デカメチレン、１−メチルトリデカメチレン、1,1−ジ
メチルトリデカメチレン、１−メチルテトラデカメチレ
ン、1,1−ジメチルテトラデカメチレンもしくは1,1−ジ
メチルペンタデカメチレンなどを挙げることができる。
ただし、Ｘが単にｎ−ブチルメチレンを示すときは除
く。
合していてもよい直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキ
レンを意味し、例えば、直鎖状のメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメ
チレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカデカ
メチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレンもし
くはペンタデカメチレン、分枝状のメチルメチレン、ジ
メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、1,1−
ジメチルエチレン、ｎ−ブチルメチレン、1,1−ジメチ
ルトリメチレン、1,1−ジメチルテトラメチレン、１−
エチルテトラメチレン、1,1−ジメチレペンタメチレ
ン、１−メチルヘキサメチレン、1,1−ジメチルヘキサ
メチレン、1,1−ジメチルヘプタメチレン、１−メチル
オクタメチレン、1,1−ジメチルオクタメチレン、1,1−
ジメチルノナメチレン、１−メチルデカメチレン、1,1
−ジメチルデカメチレン、１−メチルウンデカメチレ
ン、1,1−ジメチルウンデカメチレン、1,1−ジメチルド
デカメチレン、１−メチルトリデカメチレン、1,1−ジ
メチルトリデカメチレン、１−メチルテトラデカメチレ
ン、1,1−ジメチルテトラデカメチレンもしくは1,1−ジ
メチルペンタデカメチレンなどを挙げることができる。
ただし、Ｘが単にｎ−ブチルメチレンを示すときは除
く。
式（I a）において、「Xa」とは上記C1〜C15アルキレ
ンを意味する。
ンを意味する。
「Ｒ」における「直鎖状または分枝状のC1〜C9アルキ
ル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチルまたはｎ−ノニルなどをあげ
ることができる。「C3〜C9シクロアルキル」とは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロ
ノニルを意味する。「アリール」とは、置換基を有して
もよい芳香族基を意味し、フェニル、クメニル（ｏ−;m
−;p−）、メシチル、トリル（ｏ−;m−;p−）もしく
は、キシリル（2,3−;2,4−;2,5−;3.4−;3,5−）、ナ
フチル、（１−;2−）またはインデニル（２−;3−）な
どを挙げることができる。「アラルキル」とは可能な任
意の位置で、１個または２個以上の前記「アリール」で
置換されているC1〜C4アルキル（メチル、エチル、プロ
ピルまたはブチル）を意味し、例えば、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチ
ルまたはインデニルメチルなどを挙げることができる。
ル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチルまたはｎ−ノニルなどをあげ
ることができる。「C3〜C9シクロアルキル」とは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロ
ノニルを意味する。「アリール」とは、置換基を有して
もよい芳香族基を意味し、フェニル、クメニル（ｏ−;m
−;p−）、メシチル、トリル（ｏ−;m−;p−）もしく
は、キシリル（2,3−;2,4−;2,5−;3.4−;3,5−）、ナ
フチル、（１−;2−）またはインデニル（２−;3−）な
どを挙げることができる。「アラルキル」とは可能な任
意の位置で、１個または２個以上の前記「アリール」で
置換されているC1〜C4アルキル（メチル、エチル、プロ
ピルまたはブチル）を意味し、例えば、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチ
ルまたはインデニルメチルなどを挙げることができる。
「Ｚ」によって示される脱離基とは、ヒドロキサム酸
の合成に通常用いられるものを意味し、例えば、ヒドロ
キシ、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ、エス
テル残基、無水物残基などを挙げることができる。
の合成に通常用いられるものを意味し、例えば、ヒドロ
キシ、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ、エス
テル残基、無水物残基などを挙げることができる。
好ましい「Ｒ」として、直鎖状または分枝状のC1〜C8
アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチルもしくはｎ−オクチルなど;C
3〜C8シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルもしくはシクロオクチルなど；アリール、例え
ば、フェニルもしくはｐ−トリルなど；アラルキル、例
えば、ベンジル、４−メチルベンジルもしくはフェネチ
ルなどを挙げることができる。
アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチルもしくはｎ−オクチルなど;C
3〜C8シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルもしくはシクロオクチルなど；アリール、例え
ば、フェニルもしくはｐ−トリルなど；アラルキル、例
えば、ベンジル、４−メチルベンジルもしくはフェネチ
ルなどを挙げることができる。
本発明化合物（Ｉ）は、アルカリ金属塩（例えば、リ
チウム、ナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類
金属（例えば、カルシウムなど）、アミノ酸（例えば、
リジンもしくはアルギニンなど）または有機アミン（例
えば、トリエチルアミンもしくはジシクロヘキシルアミ
ンなど）と塩を形成しうる。
チウム、ナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類
金属（例えば、カルシウムなど）、アミノ酸（例えば、
リジンもしくはアルギニンなど）または有機アミン（例
えば、トリエチルアミンもしくはジシクロヘキシルアミ
ンなど）と塩を形成しうる。
本発明化合物は以下の記載に従って製造することがで
きる。
きる。
本発明化合物（Ｉ）は、ヒドロキサム酸製造の常法、
例えば、（１）カルボン酸誘導体（エステル、酸ハロゲ
ン化物、酸アミド、ラクタムなど）を必要に応じて、塩
基（アルカリアルコキシド、水酸化アルカリ、炭酸水素
ナトリウムなど）存在下、所望のＲを有するヒドロキシ
ルアミンまたはその塩酸塩と加熱する、（２）酸無水化
物をヒドロキシルアミンで処理するとO,N−ジアシル誘
導体を生ずるので、これをアルカリで穏やかに加水分解
する、（３）ケテンにヒドロキシルアミンを付加する、
（４）ニトロ化合物を硫酸と温和な条件下加熱する、
（５）含窒素化合物（オキシム、アミン、イミンなど）
を過酸化物（ペルオキソ二硫酸、過酸化水素）で酸化す
る、などの方法に従い製造することができる。
例えば、（１）カルボン酸誘導体（エステル、酸ハロゲ
ン化物、酸アミド、ラクタムなど）を必要に応じて、塩
基（アルカリアルコキシド、水酸化アルカリ、炭酸水素
ナトリウムなど）存在下、所望のＲを有するヒドロキシ
ルアミンまたはその塩酸塩と加熱する、（２）酸無水化
物をヒドロキシルアミンで処理するとO,N−ジアシル誘
導体を生ずるので、これをアルカリで穏やかに加水分解
する、（３）ケテンにヒドロキシルアミンを付加する、
（４）ニトロ化合物を硫酸と温和な条件下加熱する、
（５）含窒素化合物（オキシム、アミン、イミンなど）
を過酸化物（ペルオキソ二硫酸、過酸化水素）で酸化す
る、などの方法に従い製造することができる。
さらに具体的には、例えば、以下のように製造するこ
とができる。
とができる。
（Ａ）Ｙ−Ｒが−CO−Ｎ（OH）Ｒを示すとき ルート１ ［式中、Ｚは脱離基を表わし、ＸおよびＲは前記と同意
義］ 第１工程 本工程は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体（II）
から本発明化合物（IA）を得る工程である。
義］ 第１工程 本工程は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体（II）
から本発明化合物（IA）を得る工程である。
カルボン酸誘導体（II）を得るためのカルボン酸とカ
ルボン酸活性化剤の反応において、カルボン酸活性化剤
としては例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン、クロル炭酸エステル（例えば、クロル炭酸メチ
ル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル）、塩化
オキザリル、カルボジイミド類（例えば、N,N−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC））などが挙げられる
が、カルボジイミド類とパラニトロフェノールまたはヒ
ドロキシコハク酸イミドを併用してもよい。
ルボン酸活性化剤の反応において、カルボン酸活性化剤
としては例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン、クロル炭酸エステル（例えば、クロル炭酸メチ
ル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル）、塩化
オキザリル、カルボジイミド類（例えば、N,N−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC））などが挙げられる
が、カルボジイミド類とパラニトロフェノールまたはヒ
ドロキシコハク酸イミドを併用してもよい。
本反応は例えばハロゲン化炭化水素系（ジクロロメタ
ン、クロロホルムなど）、エーテル系（ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなど）もしくはN,N−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒などの存在下に行
なわれる。反応温度は通常−50℃〜50℃である。
ン、クロロホルムなど）、エーテル系（ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなど）もしくはN,N−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒などの存在下に行
なわれる。反応温度は通常−50℃〜50℃である。
本反応において、カルボン酸活性化剤として、塩化チ
オニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリルまたは五塩化
リンを用いた場合は反応性誘導体として酸ハライドが得
られ、カルボン酸活性化剤としてクロル炭酸エステルを
用いた場合には反応性誘導体として混合酸無水物が得ら
れ、またカルボン酸活性化剤としてカルボジイミド類を
用いた場合には反応性誘導体として活性エステルが得ら
れる。
オニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリルまたは五塩化
リンを用いた場合は反応性誘導体として酸ハライドが得
られ、カルボン酸活性化剤としてクロル炭酸エステルを
用いた場合には反応性誘導体として混合酸無水物が得ら
れ、またカルボン酸活性化剤としてカルボジイミド類を
用いた場合には反応性誘導体として活性エステルが得ら
れる。
カルボン酸誘導体（II）とヒドロキシルアミンとの反
応は、化合物（II）が酸ハライドである場合は例えばジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトンなどの溶
媒中、塩基（ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなど）存在下に、無水または含
水条件下に行なわれる。反応温度は−30℃〜50℃程度で
ある。化合物（II）が活性エステルまたは混合酸無水物
である場合は化合物（II）とカルボン酸活性化剤との反
応で用いた溶媒と同様な溶媒中で行なうことができる。
この場合の反応温度は通常−20℃〜50℃で反応時間は１
〜５時間である。カルボン酸（II）は縮合剤存在下、直
接ヒドロキサム酸に変換することもできる。
応は、化合物（II）が酸ハライドである場合は例えばジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトンなどの溶
媒中、塩基（ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなど）存在下に、無水または含
水条件下に行なわれる。反応温度は−30℃〜50℃程度で
ある。化合物（II）が活性エステルまたは混合酸無水物
である場合は化合物（II）とカルボン酸活性化剤との反
応で用いた溶媒と同様な溶媒中で行なうことができる。
この場合の反応温度は通常−20℃〜50℃で反応時間は１
〜５時間である。カルボン酸（II）は縮合剤存在下、直
接ヒドロキサム酸に変換することもできる。
ルート２ ［式中、R1はヒドロキシまたはハロゲン;Halはハロゲ
ン;X、ＺおよびＲはそれぞれ前記と同意義］ 第１工程 本工程は、カルボン酸（IV）をハロゲン化した後、所
望の「Ｒ」を有するヒドロキサム酸（VA）を得る工程で
ある。
ン;X、ＺおよびＲはそれぞれ前記と同意義］ 第１工程 本工程は、カルボン酸（IV）をハロゲン化した後、所
望の「Ｒ」を有するヒドロキサム酸（VA）を得る工程で
ある。
本工程は、ルート１の第１工程に記載した方法に従い
ハロゲン化反応およびヒドロキサム酸形成反応に付すこ
とにより行なうことができる。R1がヒドロキシを示すと
きも、本工程で同時にハロゲン化される。
ハロゲン化反応およびヒドロキサム酸形成反応に付すこ
とにより行なうことができる。R1がヒドロキシを示すと
きも、本工程で同時にハロゲン化される。
第２工程 本工程は化合物（VA）に2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メルカプトフェノールを反応させ、本発明化合物（I
A）を得る工程である。
−メルカプトフェノールを反応させ、本発明化合物（I
A）を得る工程である。
反応は、塩基性物質（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
など）存在下、アルコール系溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、tert−ブタノールな
ど）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランなど）またはN,N−ジメチルアセトアミドもし
くはアセトニトリルなどの溶媒中、冷却ないしは室温ま
たは還流下、10分から数十時間で行なうことができる。
塩基性物質が混和し難い溶媒系、例えば、水酸化アルカ
リ塩または炭酸アルカリ塩などをアルコール系溶媒（メ
タノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノー
ルなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロ
ロメタン、ジクロルエタン）または芳香族系溶媒（ベン
ゼン、トルエンなど）中で反応させる場合は、反応を促
進させるために、相間移動触媒、例えば、ヨウ化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム塩存在下、該溶媒単一系また
は水との二相系で反応を行なってもよい。
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
など）存在下、アルコール系溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、tert−ブタノールな
ど）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランなど）またはN,N−ジメチルアセトアミドもし
くはアセトニトリルなどの溶媒中、冷却ないしは室温ま
たは還流下、10分から数十時間で行なうことができる。
塩基性物質が混和し難い溶媒系、例えば、水酸化アルカ
リ塩または炭酸アルカリ塩などをアルコール系溶媒（メ
タノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノー
ルなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロ
ロメタン、ジクロルエタン）または芳香族系溶媒（ベン
ゼン、トルエンなど）中で反応させる場合は、反応を促
進させるために、相間移動触媒、例えば、ヨウ化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム塩存在下、該溶媒単一系また
は水との二相系で反応を行なってもよい。
（Ｂ）Ｙ−Ｒが−Ｎ（OH）CO−Ｒを示すとき ルート３ ［式中、Ｘ′はＸより炭素数が１個少ないアルキレン;X
およびＲはそれぞれ前記と同意義］ 第１工程 本工程は、アルデヒド（VII）をオキシム化した後、
還元して化合物（VII′）とする工程である。
およびＲはそれぞれ前記と同意義］ 第１工程 本工程は、アルデヒド（VII）をオキシム化した後、
還元して化合物（VII′）とする工程である。
オキシム化は常法に従い、化合物（VII）とヒドロキ
シルアミンを反応させるとよい。
シルアミンを反応させるとよい。
生成した化合物のヒドロキシイミノのヒドロキシアミ
ノへの還元反応は、還元剤としてボラン試薬［例えば、
ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・アミン（ボラン
・ビリジン、ボラン・トリメチルアミン、ボラン・トリ
エチルアミン、ボラン・モルホリンなど）、ボラン・サ
ルファイト（ボラン・ジメチルサルファイトなど）もし
くはボラン・ホスフィン（ボラン・トリ−ｎ−ブチルホ
スフィン、ボラン・トリフェニルホスフィン）など］、
水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウムもしくは水素化トリ−
tert−ブトキシアルミニウムリチウムなど）、酸−亜鉛
（例えば、酢酸−亜鉛もしくは塩酸−亜鉛など）または
金属ナトリウム−メトキシエトキシメタンを用い、エー
テル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランなど）もしくはアルコール溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノールなど）またはそれらの混合物中で常法
に従い行なうとよい。
ノへの還元反応は、還元剤としてボラン試薬［例えば、
ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・アミン（ボラン
・ビリジン、ボラン・トリメチルアミン、ボラン・トリ
エチルアミン、ボラン・モルホリンなど）、ボラン・サ
ルファイト（ボラン・ジメチルサルファイトなど）もし
くはボラン・ホスフィン（ボラン・トリ−ｎ−ブチルホ
スフィン、ボラン・トリフェニルホスフィン）など］、
水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウムもしくは水素化トリ−
tert−ブトキシアルミニウムリチウムなど）、酸−亜鉛
（例えば、酢酸−亜鉛もしくは塩酸−亜鉛など）または
金属ナトリウム−メトキシエトキシメタンを用い、エー
テル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランなど）もしくはアルコール溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノールなど）またはそれらの混合物中で常法
に従い行なうとよい。
Ｘがフェニレンを介してＹと結合しているアルキレン
である化合物（VII′）は、対応するニトロ化合物また
はニトロソ化合物を還元して、ヒドロキシアミノ化合物
とすることにより得られる。
である化合物（VII′）は、対応するニトロ化合物また
はニトロソ化合物を還元して、ヒドロキシアミノ化合物
とすることにより得られる。
第２工程 本工程は、ヒドロキシルアミン（VII′）をアシル化
して本発明化合物（IB）に変換する工程である。
して本発明化合物（IB）に変換する工程である。
本工程は、アシル化剤として、所望のＲを有する酸無
水物または酸ハロゲン化物を塩基（ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエシルアミン）存在下用い、
O,N−ジアシル誘導体とした後、これを水酸化アルカリ
（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウムなど）で常法に従い、穏やか
に加水分解することにより行なうことができる。
水物または酸ハロゲン化物を塩基（ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエシルアミン）存在下用い、
O,N−ジアシル誘導体とした後、これを水酸化アルカリ
（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウムなど）で常法に従い、穏やか
に加水分解することにより行なうことができる。
このように製造される本発明化合物（Ｉ）は自体公知
を分離、精製手段（例えば、クロマトグラフィー、結晶
化法）などにより単離採取することができる。
を分離、精製手段（例えば、クロマトグラフィー、結晶
化法）などにより単離採取することができる。
発明の効果 本発明化合物は、マクロファージへのLDL取り込みに
対する優れた阻害作用、高い脂質酸化防止作用、潰瘍抑
制作用および／またはリポキシゲナーゼ阻害作用などを
有しており、例えば、動脈硬化、胃潰瘍、アレルギー、
リウマチ、心筋梗塞、白内障、肝障害、脳細胞障害、糖
尿病、甲状腺障害、悪性腫瘍または炎症性疾患などの予
防または治療に有用である。
対する優れた阻害作用、高い脂質酸化防止作用、潰瘍抑
制作用および／またはリポキシゲナーゼ阻害作用などを
有しており、例えば、動脈硬化、胃潰瘍、アレルギー、
リウマチ、心筋梗塞、白内障、肝障害、脳細胞障害、糖
尿病、甲状腺障害、悪性腫瘍または炎症性疾患などの予
防または治療に有用である。
本発明化合物は、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。経口投与による場合、本発明目的化合物
は、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もし
くは顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤
として用いることができる。その調製に際しては、慣用
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化
剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添
加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであっても
よい。
とができる。経口投与による場合、本発明目的化合物
は、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もし
くは顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤
として用いることができる。その調製に際しては、慣用
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化
剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添
加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであっても
よい。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり50mg〜5000mg、好ま
しくは200mg〜2000mg、また非経口的には、１日あたり5
mg〜500mg、好ましくは20mg〜200mgであり、これを１〜
５回に分割して投与すればよい。
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり50mg〜5000mg、好ま
しくは200mg〜2000mg、また非経口的には、１日あたり5
mg〜500mg、好ましくは20mg〜200mgであり、これを１〜
５回に分割して投与すればよい。
以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する
が、これらによって本発明の範囲が限定されるものでは
ない。
が、これらによって本発明の範囲が限定されるものでは
ない。
実施例１ Ｎ−メチル−２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオアセトヒドロキサム酸（I1） ２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ酢酸（II1）1.48g（5mmol）のジクロロメタ
ン溶液（20ml）中にトリエチルアミン555mg（5.5mmol）
を加え、本溶液を−45℃±５℃に冷却攪拌しつつクロル
炭酸イソブチル750mg（5.5mmol）のジクロロメタン溶液
（5ml）を約５分間で滴下し、同温度下にて１時間攪拌
を続行する。反応液にＮ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩450mg（5.5mmol）を加え同温度下にてトリエチルア
ミン1.21g（12mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）を滴
下する。反応液を30分間同温度下で攪拌後冷却浴を撤去
して２時間攪拌を続行する。反応液を冷５％塩酸水溶液
（50ml）中に投入してジクロロメタン50mlで抽出し、抽
出液を水50mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（2:1）混合溶媒より溶出する画分を補集する。第一画
分より２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ酢酸イソブチルエステル892mg（収率55
％）を無色油状物として得、次いで第二画分より目的化
合物（I1）を補集しエーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混
合溶媒より再結晶し無色柱状晶として得る。
ロキシフェニル）チオアセトヒドロキサム酸（I1） ２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ酢酸（II1）1.48g（5mmol）のジクロロメタ
ン溶液（20ml）中にトリエチルアミン555mg（5.5mmol）
を加え、本溶液を−45℃±５℃に冷却攪拌しつつクロル
炭酸イソブチル750mg（5.5mmol）のジクロロメタン溶液
（5ml）を約５分間で滴下し、同温度下にて１時間攪拌
を続行する。反応液にＮ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩450mg（5.5mmol）を加え同温度下にてトリエチルア
ミン1.21g（12mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）を滴
下する。反応液を30分間同温度下で攪拌後冷却浴を撤去
して２時間攪拌を続行する。反応液を冷５％塩酸水溶液
（50ml）中に投入してジクロロメタン50mlで抽出し、抽
出液を水50mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（2:1）混合溶媒より溶出する画分を補集する。第一画
分より２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ酢酸イソブチルエステル892mg（収率55
％）を無色油状物として得、次いで第二画分より目的化
合物（I1）を補集しエーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混
合溶媒より再結晶し無色柱状晶として得る。
収量350mg（収率21.5％）mp84−85℃ 元素分析 C17H27NO3Sとして 計算値（％）:C,62.74;H,8.36;N,4.30;S,9.85 実測値（％）:C,62.67;H,8.31;N,4.39;S,9.82 IR νmax（Nujol）cm-1:3580,3180（OH）,1625（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.43（18H,s,2×Ｃ（C
H3）３）,3.06（3H,s,NCH3）,3.55（2H,broad,−SCH
2−）,5.34（1H,broad,−OH）,7.33（2H,s,2×aromatic
H）． 実施例２ Ｎ−メチル−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオプロポヒドロキサム酸（I2） ３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）チオプロピオン酸（II2）2.17g（7mmol）のジク
ロロメタン溶液（30ml）中にトリエチルアミン717mg
（7.1mmol）を加えて氷水冷却攪拌下に本溶液中にクロ
ル炭酸エチル870mg（8mmol）を添加する。反応液を氷水
冷却下に30分間攪拌後、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩1.25g（15mmol）及びトリエチルアミン3.03g（30
mmol）を添加して室温下に２時間攪拌する。反応液を５
％塩酸水溶液50ml中に投入し、ジクロロメタン50mlで抽
出し、抽出液を水50mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し酢酸エチル−エーテ
ル（3:1）混合溶媒にて溶出画分を補集し決勝状の残渣
を得、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒にて再
結晶し目的化合物（I2）を無色柱状晶として得る。
H3）３）,3.06（3H,s,NCH3）,3.55（2H,broad,−SCH
2−）,5.34（1H,broad,−OH）,7.33（2H,s,2×aromatic
H）． 実施例２ Ｎ−メチル−３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオプロポヒドロキサム酸（I2） ３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）チオプロピオン酸（II2）2.17g（7mmol）のジク
ロロメタン溶液（30ml）中にトリエチルアミン717mg
（7.1mmol）を加えて氷水冷却攪拌下に本溶液中にクロ
ル炭酸エチル870mg（8mmol）を添加する。反応液を氷水
冷却下に30分間攪拌後、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩1.25g（15mmol）及びトリエチルアミン3.03g（30
mmol）を添加して室温下に２時間攪拌する。反応液を５
％塩酸水溶液50ml中に投入し、ジクロロメタン50mlで抽
出し、抽出液を水50mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し酢酸エチル−エーテ
ル（3:1）混合溶媒にて溶出画分を補集し決勝状の残渣
を得、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒にて再
結晶し目的化合物（I2）を無色柱状晶として得る。
収量1.166g（収率49.1％）mp103−105℃。
元素分析C18H29NO3Sとして 計算値（％）:C,63.68;H;8.61;N,4.13;S,9.44 実測値（％）:C,63.32;H,8.59;N,4.08;S,9.24 IR νmax（Nujol）cm-1:3605,3590,3180（OH）,1616（C
O）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.37（18H,s,2×Ｃ（C
H3）３）,2.54（2H,broad,−CH2CO−）,3.07（2H,t,J＝
7.5Hz,−SCH2−）,3.22（3H,s,NCH3）,5.21（1H,broad,
OH）,7.21（2H,s,2×aromatic H）． 実施例３〜７ 実施例２の方法に従って、第１表に示した反応条件
で、下記および第２表に示した化合物を得る。
O）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.37（18H,s,2×Ｃ（C
H3）３）,2.54（2H,broad,−CH2CO−）,3.07（2H,t,J＝
7.5Hz,−SCH2−）,3.22（3H,s,NCH3）,5.21（1H,broad,
OH）,7.21（2H,s,2×aromatic H）． 実施例３〜７ 実施例２の方法に従って、第１表に示した反応条件
で、下記および第２表に示した化合物を得る。
実施例３ Ｎ−メチル−４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオブチロヒドロキサム酸（I3）の製
造 実施例４ Ｎ−メチル−５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸（I4）の製
造 実施例５ ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チオバレロヒドロキサム酸（I5）の製造 実施例６ Ｎ−メチル−６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオカプロヒドロキサム酸（Ib）の製
造 実施例７ Ｎ−メチル−４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオメチルベンゾヒドロキサム酸（I
7）の製造 実施例８ Ｎ−ｎ−ヘプチル−５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸（I
8） ５−ブロモ吉草酸（IV1）1.5g（8.3mmol）及び塩化チ
オニル1mlの混合物を１時間50℃にて加熱後、残留塩化
チオニルを減圧下に留去して粗５−ブロモ吉草酸クロリ
ド（IV1′）を調製する。化合物（IV1′）のジクロロメ
タン溶液（50ml）をｎ−ヘプチルヒドロキシルアミン1.
31g（10mmol）のジクロロメタン溶液（50ml）及び炭酸
カリウム1.38g（10mmol）水溶液（20ml）の混合物中に
氷冷攪拌下に滴下し、滴下終了後室温下で２時間攪拌を
続行する。反応液に５％塩酸50mlを添加しジクロロメタ
ン層を分取して、水50mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して粗化合物（V1）を淡
黄色油状物とし得る。シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しエーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒よ
り溶出する画分より精製化合物（V1）1.66gを無色油状
物として得（収率、68％）。化合物（V1）560mg（1.9mm
ol）のエタノール溶液5mlに2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メルカプトフェノール477mg（2mmol）及び水酸化ナト
リウム200mgの水溶液（1ml）を加えて室温下にて４時間
攪拌する。氷水浴中冷却下に５％塩酸水溶液20mlを加え
てエーテル50mlで抽出し、エーテル抽出液を水50mlで２
回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
する。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しエーテルにて溶出する画分より目的化合物（I
8）を淡黄色油状物として得る。収量370mg（収率43％）
元素分析（C26H45NO3Sとして） 計算値（％）:C,69.13;H,10.04;N,3.10;S,7.10 実測値（％）:C,68.84;H,9.93;N,3.11;S,6.97 IRνmax（film）cm-1:3640,3180（OH）,1615（CO）． 200 MHz NMRδppm（CDCl3）:0.83（3H,t,J＝7Hz,−CH2C
H3）,1.24（10H,s,5×CH2）,1.38（18H,s,2×Ｃ（CH3）
２）,1.57−1.82（4H,m,2×CH2）,2.28（2H,broad,−CH
2CO−）,2.80（2H,t,J＝7Hz,−SCH2−）,3.55（2H,t,J
＝7Hz,−NCH2−）,5.20（1H,broad,OH）,7.17（2H,s,2
×aromatic H）． 実施例９ Ｎ−シクロヘキシル ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸
（I9） ５−ブロモ吉草酸（IV1）1.81g（10mmol）、塩化チオ
ニル1mlより実施例８に記載の方法により化合物（IV
1′）を調製し、Ｎ−シケロヘキシルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩1.75g（11.5mmol）と反応させてＮ−シクロヘ
キシル５−ブロモバレロハドロキサム酸（V2）を粗製の
淡黄色油状物として得、精製することなく、2,6−ジ−t
ert−ブチル−４−メルカプトフェノール2.83g（10mmo
l）のエタノール溶液（20ml）に加えて水酸化ナトリウ
ム1g（25mmol）の水溶液（10ml）を添加して室温下にて
４時間攪拌する。反応液に５％塩酸水溶液（50ml）を氷
冷下に加えて、ジクロロメタン100mlで抽出し、抽出液
を水100mlで２回洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去して結晶状の残渣を得、少量の
メタノールを含むエーテルより再結晶し目的化合物（I
9）を無色柱状晶として得る。収量1.82g（収率49.6％）
物理恒数を第３表に示す。
ロキシフェニル）チオブチロヒドロキサム酸（I3）の製
造 実施例４ Ｎ−メチル−５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸（I4）の製
造 実施例５ ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チオバレロヒドロキサム酸（I5）の製造 実施例６ Ｎ−メチル−６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオカプロヒドロキサム酸（Ib）の製
造 実施例７ Ｎ−メチル−４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオメチルベンゾヒドロキサム酸（I
7）の製造 実施例８ Ｎ−ｎ−ヘプチル−５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸（I
8） ５−ブロモ吉草酸（IV1）1.5g（8.3mmol）及び塩化チ
オニル1mlの混合物を１時間50℃にて加熱後、残留塩化
チオニルを減圧下に留去して粗５−ブロモ吉草酸クロリ
ド（IV1′）を調製する。化合物（IV1′）のジクロロメ
タン溶液（50ml）をｎ−ヘプチルヒドロキシルアミン1.
31g（10mmol）のジクロロメタン溶液（50ml）及び炭酸
カリウム1.38g（10mmol）水溶液（20ml）の混合物中に
氷冷攪拌下に滴下し、滴下終了後室温下で２時間攪拌を
続行する。反応液に５％塩酸50mlを添加しジクロロメタ
ン層を分取して、水50mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して粗化合物（V1）を淡
黄色油状物とし得る。シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しエーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒よ
り溶出する画分より精製化合物（V1）1.66gを無色油状
物として得（収率、68％）。化合物（V1）560mg（1.9mm
ol）のエタノール溶液5mlに2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メルカプトフェノール477mg（2mmol）及び水酸化ナト
リウム200mgの水溶液（1ml）を加えて室温下にて４時間
攪拌する。氷水浴中冷却下に５％塩酸水溶液20mlを加え
てエーテル50mlで抽出し、エーテル抽出液を水50mlで２
回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去
する。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しエーテルにて溶出する画分より目的化合物（I
8）を淡黄色油状物として得る。収量370mg（収率43％）
元素分析（C26H45NO3Sとして） 計算値（％）:C,69.13;H,10.04;N,3.10;S,7.10 実測値（％）:C,68.84;H,9.93;N,3.11;S,6.97 IRνmax（film）cm-1:3640,3180（OH）,1615（CO）． 200 MHz NMRδppm（CDCl3）:0.83（3H,t,J＝7Hz,−CH2C
H3）,1.24（10H,s,5×CH2）,1.38（18H,s,2×Ｃ（CH3）
２）,1.57−1.82（4H,m,2×CH2）,2.28（2H,broad,−CH
2CO−）,2.80（2H,t,J＝7Hz,−SCH2−）,3.55（2H,t,J
＝7Hz,−NCH2−）,5.20（1H,broad,OH）,7.17（2H,s,2
×aromatic H）． 実施例９ Ｎ−シクロヘキシル ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸
（I9） ５−ブロモ吉草酸（IV1）1.81g（10mmol）、塩化チオ
ニル1mlより実施例８に記載の方法により化合物（IV
1′）を調製し、Ｎ−シケロヘキシルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩1.75g（11.5mmol）と反応させてＮ−シクロヘ
キシル５−ブロモバレロハドロキサム酸（V2）を粗製の
淡黄色油状物として得、精製することなく、2,6−ジ−t
ert−ブチル−４−メルカプトフェノール2.83g（10mmo
l）のエタノール溶液（20ml）に加えて水酸化ナトリウ
ム1g（25mmol）の水溶液（10ml）を添加して室温下にて
４時間攪拌する。反応液に５％塩酸水溶液（50ml）を氷
冷下に加えて、ジクロロメタン100mlで抽出し、抽出液
を水100mlで２回洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去して結晶状の残渣を得、少量の
メタノールを含むエーテルより再結晶し目的化合物（I
9）を無色柱状晶として得る。収量1.82g（収率49.6％）
物理恒数を第３表に示す。
実施例10 Ｎ−メチル−７−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオヘプタノヒドロキサム酸（I10） ７−クロルヘプタン酸（IV2）1.64g（10mmol）に塩化
チオニル1mlを加え40℃〜50℃にて２時間加熱攪拌後、
減圧下に残留塩化チオニルを留去する。残留物をジクロ
ロメタン10ml中に溶解し、Ｎ−メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩835mg（10mmol）を含む炭酸カリウム1.66g（12
mmol）水溶液10ml中に氷冷撹拌にて滴下する。反応液を
２時間室温下に攪拌を続行後、氷冷し５％塩酸水溶液
（20ml）を添加してジクロロメタン50mlで抽出する、抽
出液を水50mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後溶媒を減圧下に留去して粗製のＮ−メチル ７−ク
ロルヘプタノヒドロシサム酸（V3）を淡黄色油状物とし
て得、精製する事なく以下の反応に使用した。化合物
（V3）1.94g（10mmol）及び2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メルカプトフェノール2.83g（10mmol）をエタノール
（50ml）に溶解し、本溶液に炭酸カリウム1.52g（11mmo
l）及び沃化Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩50m
gを添加して４時間加熱還流後減圧下にエタノールを留
去する。残留物に５％塩酸水溶液50mlを加えジクロロメ
タン50mlで抽出し抽出液を水50mlで２回洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる油
状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
エーテル溶出画分より目的化合物（I10）を無色〜淡黄
色の油状物として得る。収量2.89g（収率73％） 物理恒数を第３表に示す。
ロキシフェニル）チオヘプタノヒドロキサム酸（I10） ７−クロルヘプタン酸（IV2）1.64g（10mmol）に塩化
チオニル1mlを加え40℃〜50℃にて２時間加熱攪拌後、
減圧下に残留塩化チオニルを留去する。残留物をジクロ
ロメタン10ml中に溶解し、Ｎ−メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩835mg（10mmol）を含む炭酸カリウム1.66g（12
mmol）水溶液10ml中に氷冷撹拌にて滴下する。反応液を
２時間室温下に攪拌を続行後、氷冷し５％塩酸水溶液
（20ml）を添加してジクロロメタン50mlで抽出する、抽
出液を水50mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後溶媒を減圧下に留去して粗製のＮ−メチル ７−ク
ロルヘプタノヒドロシサム酸（V3）を淡黄色油状物とし
て得、精製する事なく以下の反応に使用した。化合物
（V3）1.94g（10mmol）及び2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メルカプトフェノール2.83g（10mmol）をエタノール
（50ml）に溶解し、本溶液に炭酸カリウム1.52g（11mmo
l）及び沃化Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩50m
gを添加して４時間加熱還流後減圧下にエタノールを留
去する。残留物に５％塩酸水溶液50mlを加えジクロロメ
タン50mlで抽出し抽出液を水50mlで２回洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる油
状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
エーテル溶出画分より目的化合物（I10）を無色〜淡黄
色の油状物として得る。収量2.89g（収率73％） 物理恒数を第３表に示す。
実施例11 Ｎ−メチル−８−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオオクタノヒドロキサム酸（I11） ８−ブロモオクタン酸（IV3）2.23g（10mmol）に塩化
チオニル1mlを加えて50℃にて１時間加熱後残留塩化チ
オニルを減圧下に留去し、次いで実施例10に記載の方法
に準じてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩835mg（1
0mmol）及び炭酸カリウム1.66g（12mmol）と処理して、
Ｎ−メチル ８−ブロモオクタノビロキサム酸（V4）を
得、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒より再結
晶して、mp39〜40℃の無色柱状晶として2.12g単離し
た。化合物（V4）2.12g（8.4mmol）及び2,6−ジ−tert
−ブチル−４−メルカプトフェノール2.15g（9mmol）の
エタノール溶液中に水酸化ナトリウム1.05g（26.3mmo
l）の水溶液10mlを添加し、反応混合物を室温下に４時
間攪拌する。反応液を氷冷下に５％HCl水溶液50ml中に
投入してエーテル100mlで抽出し、抽出液を水100mlで２
回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去して得られる油状残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラィーに付しエーテル−酢酸エチル（2:1）混
合溶媒より抽出する画分より目的化合物（I11）を得、
少量のエーテルを含むｎ−ヘキサンより再結晶し、無色
の針状晶として単離した。
ロキシフェニル）チオオクタノヒドロキサム酸（I11） ８−ブロモオクタン酸（IV3）2.23g（10mmol）に塩化
チオニル1mlを加えて50℃にて１時間加熱後残留塩化チ
オニルを減圧下に留去し、次いで実施例10に記載の方法
に準じてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩835mg（1
0mmol）及び炭酸カリウム1.66g（12mmol）と処理して、
Ｎ−メチル ８−ブロモオクタノビロキサム酸（V4）を
得、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒より再結
晶して、mp39〜40℃の無色柱状晶として2.12g単離し
た。化合物（V4）2.12g（8.4mmol）及び2,6−ジ−tert
−ブチル−４−メルカプトフェノール2.15g（9mmol）の
エタノール溶液中に水酸化ナトリウム1.05g（26.3mmo
l）の水溶液10mlを添加し、反応混合物を室温下に４時
間攪拌する。反応液を氷冷下に５％HCl水溶液50ml中に
投入してエーテル100mlで抽出し、抽出液を水100mlで２
回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去して得られる油状残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラィーに付しエーテル−酢酸エチル（2:1）混
合溶媒より抽出する画分より目的化合物（I11）を得、
少量のエーテルを含むｎ−ヘキサンより再結晶し、無色
の針状晶として単離した。
収量 2.99g（収率87％） 物理恒数を第３表に示す。
実施例12 Ｎ−メチル−９−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオノナノヒドロキサム酸（I12） ９−ヒドロキシノナン酸（IV4）1.02g（5.85mmol）に
塩化チオニル1mlを加え、反応液にピリジン１滴を滴下
して浴温70℃にて３時間加熱還流した後残留塩化チオニ
ルを減圧下に留去する。残留物を塩化メチレン20mlに溶
解し実施例10に記載の条件下にてＮ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩530mg（6.35mmol）及び炭酸カリウム900
mg（6.5mmol）の水溶液20mlと処理して粗製のＮ−メチ
ル ９−クロルノナノヒドロキサム酸（V8）を得、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しエーテル溶出画
分より化合物（V8）の純品を淡黄色油状物として単離し
た。収量534mg（41.1％）。化合物（V8）534mg（2.4mmo
l）及び2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノ
ール580mg（2.4mmol）を実施例９に記載の方法に準じて
エタノール10ml中炭酸カリウム414mg（3mmol）及び沃化
Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩20mg共存下に反
応させて得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトウ
ウラフィーに付しジクロロメタン−酢酸エチル（1:1）
混合溶媒より抽出する画分より目的化合物（I12）を淡
黄色油状物として得る。
ロキシフェニル）チオノナノヒドロキサム酸（I12） ９−ヒドロキシノナン酸（IV4）1.02g（5.85mmol）に
塩化チオニル1mlを加え、反応液にピリジン１滴を滴下
して浴温70℃にて３時間加熱還流した後残留塩化チオニ
ルを減圧下に留去する。残留物を塩化メチレン20mlに溶
解し実施例10に記載の条件下にてＮ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩530mg（6.35mmol）及び炭酸カリウム900
mg（6.5mmol）の水溶液20mlと処理して粗製のＮ−メチ
ル ９−クロルノナノヒドロキサム酸（V8）を得、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しエーテル溶出画
分より化合物（V8）の純品を淡黄色油状物として単離し
た。収量534mg（41.1％）。化合物（V8）534mg（2.4mmo
l）及び2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノ
ール580mg（2.4mmol）を実施例９に記載の方法に準じて
エタノール10ml中炭酸カリウム414mg（3mmol）及び沃化
Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩20mg共存下に反
応させて得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトウ
ウラフィーに付しジクロロメタン−酢酸エチル（1:1）
混合溶媒より抽出する画分より目的化合物（I12）を淡
黄色油状物として得る。
収量260mg（収率25.5％） 物理恒数を第３表に示す。
実施例13 Ｎ−メチル−11−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオウンデカノヒドロキサム酸（I1
3） 実施例11に記載の方法に準じて11−ブロモウンデカン
酸（IV5）2.65g（10mmol）を塩化チオニル1mlと処理
し、次いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩850mg
（10.2mmol）及び炭酸カリウム1.5g（10.9mmol）と処理
して、Ｎ−メチル−11−ブロモウンデカノヒドロキサム
酸（V6）を得、エーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒より再
結晶しmp49−51℃の針状晶を単離する。収量2.46g（収
率83.6％）次いで化合物（V6）2.11g（7.2mmol）及び2,
6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノール1.71g
（7.2mmol）を実施例11に記載の条件下にて反応させて
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、エーテル−酢酸エチル（2:1）混合溶媒より溶
出する画分より目的化合物（I13）を淡黄色油状物とし
て得た。
ロキシフェニル）チオウンデカノヒドロキサム酸（I1
3） 実施例11に記載の方法に準じて11−ブロモウンデカン
酸（IV5）2.65g（10mmol）を塩化チオニル1mlと処理
し、次いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩850mg
（10.2mmol）及び炭酸カリウム1.5g（10.9mmol）と処理
して、Ｎ−メチル−11−ブロモウンデカノヒドロキサム
酸（V6）を得、エーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒より再
結晶しmp49−51℃の針状晶を単離する。収量2.46g（収
率83.6％）次いで化合物（V6）2.11g（7.2mmol）及び2,
6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノール1.71g
（7.2mmol）を実施例11に記載の条件下にて反応させて
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、エーテル−酢酸エチル（2:1）混合溶媒より溶
出する画分より目的化合物（I13）を淡黄色油状物とし
て得た。
収量3.12g（収率96.3％） 物理恒数を第３表に示す。
実施例14 Ｎ−メチル−12−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チオドデカノヒドロキサム酸（I14） 実施例11に記載の方法に準じて12−ブロモドデカン酸
（IV6）1.4g（5mmol）を塩化チオニル1mlと処理し、次
いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩500mg（6mmo
l）及び炭酸カリウム900mg（6.5mmol）と反応させてＮ
−メチル−12−ブロモドデカノヒドロキサム酸（V7）を
得、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒より再結
晶しmp53〜55℃の無色鱗片状晶として単離する。収量1.
16g（収率75.3％）。化合物（V7）1.16g（3.76mmol）及
び2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノール9
00mg（3.76mmol）を実施例11に記載の方法に準じて水酸
化ナトリウム420mg（10.5mmol）水溶液10ml及びエタノ
ール20mlの混液中で処理し、得られる生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しエーテル−酢酸エチ
ル（2:1）混合溶媒より溶出画分より目的化合物（I14）
を得、少量のエーテルを含む−ヘキサンより再結晶して
無色針状晶として単離する。収量1.124g（収率64.2％） 物理恒数を第３表に示す。
ロキシフェニル）チオドデカノヒドロキサム酸（I14） 実施例11に記載の方法に準じて12−ブロモドデカン酸
（IV6）1.4g（5mmol）を塩化チオニル1mlと処理し、次
いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩500mg（6mmo
l）及び炭酸カリウム900mg（6.5mmol）と反応させてＮ
−メチル−12−ブロモドデカノヒドロキサム酸（V7）を
得、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒より再結
晶しmp53〜55℃の無色鱗片状晶として単離する。収量1.
16g（収率75.3％）。化合物（V7）1.16g（3.76mmol）及
び2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノール9
00mg（3.76mmol）を実施例11に記載の方法に準じて水酸
化ナトリウム420mg（10.5mmol）水溶液10ml及びエタノ
ール20mlの混液中で処理し、得られる生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しエーテル−酢酸エチ
ル（2:1）混合溶媒より溶出画分より目的化合物（I14）
を得、少量のエーテルを含む−ヘキサンより再結晶して
無色針状晶として単離する。収量1.124g（収率64.2％） 物理恒数を第３表に示す。
実施例15 Ｎ−５−［（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）ペンチル］アセトヒドロキサム酸（I1
5） ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニルチオ）バレロアルデヒド（VII）990mg（3.70mmo
l）、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g（14.4mmol）およ
びピリジン10mlをエタノール（20ml）中で６時間加熱還
流後、減圧下に溶媒を留去する。残留物に５％塩酸水溶
液20mlを加え、ジクロロメタン50mlで抽出し、抽出液を
水50mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去して、油状の残留物を得る（1.01
g）。本残留物を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解
し、ボランテトラヒドロフラン1M溶液7.3ml（7.3mmol）
を氷水冷却攪拌下に滴下し、４時間同温度下にて攪拌続
行後、10％水酸化ナトリウム水溶液5mlを滴下する。滴
下終了後、室温下で30分間攪拌し、ジクロロメタン100m
lで抽出する。ジクロロメタン抽出液を水100mlで２回洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去し、黄色油状残留物を得、本油状残留物を無水酢酸20
mlに溶解し、ピリジン10mlを添加して、室温下に20時間
放置後、反応液を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカランムクロマトグラフィーに付し、エーテル溶出画
分より710mgのアセト Ｎ−［５−（3,5−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル−アセト
ヒドロキサメート（VI）を淡黄色油状物として得る。収
率62％。
フェニルチオ）ペンチル］アセトヒドロキサム酸（I1
5） ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニルチオ）バレロアルデヒド（VII）990mg（3.70mmo
l）、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g（14.4mmol）およ
びピリジン10mlをエタノール（20ml）中で６時間加熱還
流後、減圧下に溶媒を留去する。残留物に５％塩酸水溶
液20mlを加え、ジクロロメタン50mlで抽出し、抽出液を
水50mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去して、油状の残留物を得る（1.01
g）。本残留物を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解
し、ボランテトラヒドロフラン1M溶液7.3ml（7.3mmol）
を氷水冷却攪拌下に滴下し、４時間同温度下にて攪拌続
行後、10％水酸化ナトリウム水溶液5mlを滴下する。滴
下終了後、室温下で30分間攪拌し、ジクロロメタン100m
lで抽出する。ジクロロメタン抽出液を水100mlで２回洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去し、黄色油状残留物を得、本油状残留物を無水酢酸20
mlに溶解し、ピリジン10mlを添加して、室温下に20時間
放置後、反応液を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカランムクロマトグラフィーに付し、エーテル溶出画
分より710mgのアセト Ｎ−［５−（3,5−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル−アセト
ヒドロキサメート（VI）を淡黄色油状物として得る。収
率62％。
化合物（VI）710mg（1.67mmol）をメタノール20mlに
溶解し、水酸化リチウム280mg（6.67mmol）を添加し
て、室温下に１時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留油状物に氷冷下、10％塩酸水溶液20mlを加え、
エーテル50mlで抽出する。エーテル抽出液を水50mlで２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エーテル−酢酸エチル（3:1）混合溶媒よ
り溶出する画分より目的化合物（I15）を得る。エーテ
ル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒より再結晶し、530mg
の無色針状晶を得る。
溶解し、水酸化リチウム280mg（6.67mmol）を添加し
て、室温下に１時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留油状物に氷冷下、10％塩酸水溶液20mlを加え、
エーテル50mlで抽出する。エーテル抽出液を水50mlで２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エーテル−酢酸エチル（3:1）混合溶媒よ
り溶出する画分より目的化合物（I15）を得る。エーテ
ル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒より再結晶し、530mg
の無色針状晶を得る。
収率83％。mp.103−105℃。
元素分析（C21H36NO3Sとして） 計算値（％）:C,66.10;H,9.25;N,3.67;S,8.40. 実測値（％）:C,65.90;H,9.16;H,3.65;S,8.37. IRνmax（Nujol）cm-1:3600,3105,2630（OH）,1575,152
0（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.38−1.53（2H,m,CH2）,1.43
（18H,s,2×Ｃ（CH3）３）,1.60−1.80（4H,m,2×C
H2）,2.09（3H,s,COCH3）,2.84（2H,t,J＝7Hz,−SCH
2−）,3.61（2H,t,J＝7Hz,−HCH2−）,5.21（1H,s,−O
H）,7.23（2H,s,2×aromatic H）． 実施例16 Ｎ−５−［（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）ペンチル］イソブチロヒドロキサム酸
（I16） 実施例15に記載の方法に従って、化合物VII990mg（3.
07mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g（14.4mmol）
をエタノール（20ml）中ピリジン（10ml）存在下に反応
させて得られるオキシム中間体を無水テトラヒドロフラ
ン溶液（30ml）中、ボランテトラヒドロフラン1M溶液7.
3ml（7.3mmol）によって還元して粗製の５−（3,5−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチ
ルヒドロキシルアミンを粗製の淡黄色油状物として得
た。本油状物をジクロロメタン20mlに溶解し、炭酸カリ
ウム690mg（5mmol）の水溶液（10ml）を加え氷水冷却下
に激しく攪拌しながら、イソブチリルクロライド640mg
（6mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）を滴下する。滴
下終了後、同温度下に30分間攪拌後、ジクロロメタン層
を分取し、水50mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル−
ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒にて溶出する画分よりＮ
−イソブチリルオキシ−Ｎ−［５−（3,5−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル］イソ
ブチロヒドロキサム酸（VI−２）を淡黄色油状物として
得る。収量417mg（収率28.3％）。化合物（VI−２）417
mgをメタノール15mlに溶解し、水酸化リチウム250mg（6
mmol）を添加して、室温下に１時間攪拌後、反応液を減
圧下に濃縮する。残留物を前記実施例15に記載の方法で
処理して得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合
溶媒にて溶出する画分より目的化合物（I16）を得、ｎ
−ペンタンより再結晶し、無色柱状晶を得る。収量295m
g（収率82.8％） mp.109℃〜111℃． 元素分析（C23H39NO3Sとして）： 計算値（％）:C,67.44;H,9.60;N,3.42;S,7.83; 実測値（％）:C,67.18;H,9.62;N,3.36;S,7.78. IRνmax（Nujol）cm-1:3590,3120（OH）,1622,1605
（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.11（6H,d,J＝7Hz,2xCH3）,
1.37（18H,s,2×Ｃ（CH3）３）,1.40−1.47（2H,m,C
H2）,1.53−1.72（4H,m,2xCH2）,2.72（1H,broad,CH）,
2.78（2H,t,J＝7Hz,−SCH2−）,3.58（2H,t,J＝7Hz,−N
CH2−）,5.26（1H,broad,−OH）,7.17（2H,s,2×aromat
ic H）． 実施例17 Ｎ−５−［（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）ペンチル］ベンゾヒドロキサム酸（I1
7） 実施例15に記載の方法に従って、化合物（VII）968mg
（3.0mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g（14.4mmo
l）をエタノール（20ml）中ピリジン（10ml）存在下に
加熱還流して得られるオキシム中間体を無水テトラヒド
ロフラン溶液 （30ml）中、ボランテトラヒドロフラン1M溶液7ml（7mm
ol）で処理して、粗製の５−（3,5−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルヒドロキシル
アミンを得た。本化合物をジクロロメタン20mlに溶解
し、炭酸カリウム690mg（5mmol）の水溶液（10ml）を加
え氷水冷却下に激しく攪拌して得た生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキ
サン（1:1）混合溶媒にて溶出する画分よりＮ−ベンゾ
イルオキシ−Ｎ−［５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル］ベンゾヒドロキ
サム酸（VI−３）を無色油状物として得る。収量411mg
（収率25％）。
0（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.38−1.53（2H,m,CH2）,1.43
（18H,s,2×Ｃ（CH3）３）,1.60−1.80（4H,m,2×C
H2）,2.09（3H,s,COCH3）,2.84（2H,t,J＝7Hz,−SCH
2−）,3.61（2H,t,J＝7Hz,−HCH2−）,5.21（1H,s,−O
H）,7.23（2H,s,2×aromatic H）． 実施例16 Ｎ−５−［（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）ペンチル］イソブチロヒドロキサム酸
（I16） 実施例15に記載の方法に従って、化合物VII990mg（3.
07mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g（14.4mmol）
をエタノール（20ml）中ピリジン（10ml）存在下に反応
させて得られるオキシム中間体を無水テトラヒドロフラ
ン溶液（30ml）中、ボランテトラヒドロフラン1M溶液7.
3ml（7.3mmol）によって還元して粗製の５−（3,5−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチ
ルヒドロキシルアミンを粗製の淡黄色油状物として得
た。本油状物をジクロロメタン20mlに溶解し、炭酸カリ
ウム690mg（5mmol）の水溶液（10ml）を加え氷水冷却下
に激しく攪拌しながら、イソブチリルクロライド640mg
（6mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）を滴下する。滴
下終了後、同温度下に30分間攪拌後、ジクロロメタン層
を分取し、水50mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル−
ｎ−ヘキサン（1:1）混合溶媒にて溶出する画分よりＮ
−イソブチリルオキシ−Ｎ−［５−（3,5−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル］イソ
ブチロヒドロキサム酸（VI−２）を淡黄色油状物として
得る。収量417mg（収率28.3％）。化合物（VI−２）417
mgをメタノール15mlに溶解し、水酸化リチウム250mg（6
mmol）を添加して、室温下に１時間攪拌後、反応液を減
圧下に濃縮する。残留物を前記実施例15に記載の方法で
処理して得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）混合
溶媒にて溶出する画分より目的化合物（I16）を得、ｎ
−ペンタンより再結晶し、無色柱状晶を得る。収量295m
g（収率82.8％） mp.109℃〜111℃． 元素分析（C23H39NO3Sとして）： 計算値（％）:C,67.44;H,9.60;N,3.42;S,7.83; 実測値（％）:C,67.18;H,9.62;N,3.36;S,7.78. IRνmax（Nujol）cm-1:3590,3120（OH）,1622,1605
（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.11（6H,d,J＝7Hz,2xCH3）,
1.37（18H,s,2×Ｃ（CH3）３）,1.40−1.47（2H,m,C
H2）,1.53−1.72（4H,m,2xCH2）,2.72（1H,broad,CH）,
2.78（2H,t,J＝7Hz,−SCH2−）,3.58（2H,t,J＝7Hz,−N
CH2−）,5.26（1H,broad,−OH）,7.17（2H,s,2×aromat
ic H）． 実施例17 Ｎ−５−［（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）ペンチル］ベンゾヒドロキサム酸（I1
7） 実施例15に記載の方法に従って、化合物（VII）968mg
（3.0mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g（14.4mmo
l）をエタノール（20ml）中ピリジン（10ml）存在下に
加熱還流して得られるオキシム中間体を無水テトラヒド
ロフラン溶液 （30ml）中、ボランテトラヒドロフラン1M溶液7ml（7mm
ol）で処理して、粗製の５−（3,5−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルヒドロキシル
アミンを得た。本化合物をジクロロメタン20mlに溶解
し、炭酸カリウム690mg（5mmol）の水溶液（10ml）を加
え氷水冷却下に激しく攪拌して得た生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキ
サン（1:1）混合溶媒にて溶出する画分よりＮ−ベンゾ
イルオキシ−Ｎ−［５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル］ベンゾヒドロキ
サム酸（VI−３）を無色油状物として得る。収量411mg
（収率25％）。
化合物（VI−３）411mg（0.75mmol）を前記実施例と
同様にしてメタノール（15ml）中水酸化リチウム250mg
（6mmol）と処理して得た反応生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキサン
（1:1）混合溶媒にて溶出する画分より目的化合物（I1
7）を得、少量のエーテルを含むｎ−ペンタンより再結
晶して無色針状晶を得る。収量205mg（収率61.％）。m
p.67〜69℃ 元素分析値（C23H37NO3Sとして）： 計算値（％）:C,70.39;H,8.41;N,3.16;S,7.23; 実測値（％）:C,70.26;H,8.40;N,3.34;S,7.05. IRνmax（Nujol）cm-1:3640,3120sh（OH）,1610,1600
（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.30−1.47（2H,m,CH2）,1.4
2（18H,s,2×Ｃ（CH3）３）,1.50−1.82（4H,m,2xC
H2）,2.79（2H,t,J＝7Hz,−SCH2−）,3.64（2H,t,J＝7H
z,−NCH2−）,5.20（1H,broad,−OH）,7.21（2Hs,2×ar
omatic H）,7.40−7.55（5H,m,5×aromatic H）． 実施例18 Ｎ−ベンジル−５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸（I18） ５−ブロモ吉草酸（IV1）724mg（4mmol）、塩化チオ
ニル1mlより実施例８に記載の方法により化合物（IV
1′）を調製し、ベンジルヒドロキシルアミン493mg（4m
mol）と反応させてＮ−ベンジル−５−ブロモバレロヒ
ドロキサム酸（V8）を粗製の淡黄色油状物として得、精
製する事なく、2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプ
トフェノール960mg（4mmol）のエタノール溶液（10ml）
に加えて水酸化ナトリウム320mg（8mmol）の水溶液（5m
l）を添加して室温下にて５時間攪拌する。反応液に５
％塩酸水溶液（20ml）を氷冷下に加えて、ジクロロメタ
ン50mlで抽出し、抽出液を水50mlで２回洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して結晶
状の残渣を得、エーテル−メタノール（10:1）混合溶媒
より再結晶し目的化合物（I18）を無色板状晶として得
る。
同様にしてメタノール（15ml）中水酸化リチウム250mg
（6mmol）と処理して得た反応生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、エーテル−ｎ−ヘキサン
（1:1）混合溶媒にて溶出する画分より目的化合物（I1
7）を得、少量のエーテルを含むｎ−ペンタンより再結
晶して無色針状晶を得る。収量205mg（収率61.％）。m
p.67〜69℃ 元素分析値（C23H37NO3Sとして）： 計算値（％）:C,70.39;H,8.41;N,3.16;S,7.23; 実測値（％）:C,70.26;H,8.40;N,3.34;S,7.05. IRνmax（Nujol）cm-1:3640,3120sh（OH）,1610,1600
（CO）． 200MHz NMR（CDCl3）δ:1.30−1.47（2H,m,CH2）,1.4
2（18H,s,2×Ｃ（CH3）３）,1.50−1.82（4H,m,2xC
H2）,2.79（2H,t,J＝7Hz,−SCH2−）,3.64（2H,t,J＝7H
z,−NCH2−）,5.20（1H,broad,−OH）,7.21（2Hs,2×ar
omatic H）,7.40−7.55（5H,m,5×aromatic H）． 実施例18 Ｎ−ベンジル−５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）チオバレロヒドロキサム酸（I18） ５−ブロモ吉草酸（IV1）724mg（4mmol）、塩化チオ
ニル1mlより実施例８に記載の方法により化合物（IV
1′）を調製し、ベンジルヒドロキシルアミン493mg（4m
mol）と反応させてＮ−ベンジル−５−ブロモバレロヒ
ドロキサム酸（V8）を粗製の淡黄色油状物として得、精
製する事なく、2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプ
トフェノール960mg（4mmol）のエタノール溶液（10ml）
に加えて水酸化ナトリウム320mg（8mmol）の水溶液（5m
l）を添加して室温下にて５時間攪拌する。反応液に５
％塩酸水溶液（20ml）を氷冷下に加えて、ジクロロメタ
ン50mlで抽出し、抽出液を水50mlで２回洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して結晶
状の残渣を得、エーテル−メタノール（10:1）混合溶媒
より再結晶し目的化合物（I18）を無色板状晶として得
る。
収量1.31g（収率73.8％）。
物理恒数を第４表に示す。
実施例19 Ｎ−（２−フェニル）エチル−５−（3,5−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオバレロヒドロキ
サム酸（I19） 目的化合物（I19）はベンジルヒドロキシルアミンの
代わりにＮ−（２−フェニル）エチルヒドロキシルアミ
ンを用いる以外は実施例８と同様にして得ることができ
る。
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオバレロヒドロキ
サム酸（I19） 目的化合物（I19）はベンジルヒドロキシルアミンの
代わりにＮ−（２−フェニル）エチルヒドロキシルアミ
ンを用いる以外は実施例８と同様にして得ることができ
る。
粗製の目的化合物をエーテル−ｎ−ヘキサン（1:1）
混合溶媒より再結晶して無色柱状晶を得る。収量968mg
（収率70.5％）。
混合溶媒より再結晶して無色柱状晶を得る。収量968mg
（収率70.5％）。
物理恒数を第４表に示す。
実施例20 Ｎ−ベンジル−６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）チオカプロヒドロキサム酸（I20） 目的化合物（I20）は５−ブロモ吉草酸の代わりに６
−ブロモカプロン酸を用いる以外は実施例８と同様にし
て、無色柱状晶として得られる。収量1.40mg（収率76.5
％）。
ドロキシフェニル）チオカプロヒドロキサム酸（I20） 目的化合物（I20）は５−ブロモ吉草酸の代わりに６
−ブロモカプロン酸を用いる以外は実施例８と同様にし
て、無色柱状晶として得られる。収量1.40mg（収率76.5
％）。
物理恒数を第４表に示す。
実施例21 Ｎ−（２−フェニル）エチル−６−（3,5−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオカプロヒドロキ
サム酸（I21） 目的化合物（I21）は５−ブロモ吉草酸の代わりに６
−ブロモカプロン酸を、ベンジルヒドロキシルアミンの
代わりにＮ−（２−フェニル）エチルヒドロキシルアミ
ンを用いる以外は実施例と同様にして粗生成物を得、少
量のエーテルを含むｎ−ヘキサンより再結晶することに
より、無色針状晶として得られる。収量1.11mg（収率7
8.4％）。
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオカプロヒドロキ
サム酸（I21） 目的化合物（I21）は５−ブロモ吉草酸の代わりに６
−ブロモカプロン酸を、ベンジルヒドロキシルアミンの
代わりにＮ−（２−フェニル）エチルヒドロキシルアミ
ンを用いる以外は実施例と同様にして粗生成物を得、少
量のエーテルを含むｎ−ヘキサンより再結晶することに
より、無色針状晶として得られる。収量1.11mg（収率7
8.4％）。
物理恒数を第４表に示す。
試験例１ ［ラット脳ホモジェネートにおける過酸化脂質生成の抑
制作用］ SD系ラット（体重約200g）を断頭屠殺後、すみやかに
全脳を摘出した。４倍量の0.05Mリン酸−塩化ナトリウ
ム緩衝液（pH7.4）でホモジュネートしたのち、1000gで
10分間遠心分離後の上清を使用まで−80℃で保存した。
このホモジェネート上清を２倍量の同じリン酸−塩化ナ
トリウム緩衝液で希釈し、この溶液0.45mlにビヒクル
（エタノール）あるいは被験化合物30μｌを加えて37℃
で30分間インキュベーションした。0.1％ブチルヒドロ
キシトルエン溶液20μｌおよび25％メタリン酸125μｌ
を加えて反応を停止し、除たんぱく後の上清の脂質過酸
化物をOhkawaら［アナリティカル・バイオケミストリー
（Anal.Biochem.）、第95巻、351頁、1979年］の記載に
従って過酸化脂質の生成量をチオバルビツール酸（TB
A）法により測定した。過酸化脂質生成量をエタノール
添加群と比較し、％コントロールとして表わした。
制作用］ SD系ラット（体重約200g）を断頭屠殺後、すみやかに
全脳を摘出した。４倍量の0.05Mリン酸−塩化ナトリウ
ム緩衝液（pH7.4）でホモジュネートしたのち、1000gで
10分間遠心分離後の上清を使用まで−80℃で保存した。
このホモジェネート上清を２倍量の同じリン酸−塩化ナ
トリウム緩衝液で希釈し、この溶液0.45mlにビヒクル
（エタノール）あるいは被験化合物30μｌを加えて37℃
で30分間インキュベーションした。0.1％ブチルヒドロ
キシトルエン溶液20μｌおよび25％メタリン酸125μｌ
を加えて反応を停止し、除たんぱく後の上清の脂質過酸
化物をOhkawaら［アナリティカル・バイオケミストリー
（Anal.Biochem.）、第95巻、351頁、1979年］の記載に
従って過酸化脂質の生成量をチオバルビツール酸（TB
A）法により測定した。過酸化脂質生成量をエタノール
添加群と比較し、％コントロールとして表わした。
結果を第５表に示す。
以上の結果より本発明化合物は、脂質に対して優れた
抗酸化作用を有する。またLDLの変性を阻害し、LDLのマ
ロファージへの取り込みをも抑制する。このように本発
明化合物は、動脈硬化の初期過程であるアテローム形成
を阻害することが予想さて、極めて有用な抗動脈硬化剤
となりうる。
抗酸化作用を有する。またLDLの変性を阻害し、LDLのマ
ロファージへの取り込みをも抑制する。このように本発
明化合物は、動脈硬化の初期過程であるアテローム形成
を阻害することが予想さて、極めて有用な抗動脈硬化剤
となりうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−48648（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−196770（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−141234（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 A61K 31/00 A61P 9/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｘはフェニレンを介してＹと結合していてもよ
い直鎖状または分枝状のC1〜C15のアルキレン（但し、
Ｘがｎ−ブチルメチレンである場合を除く）;YはCO−NO
HまたはNOH−CO;Rは水素、直鎖状もしくは分枝状のC1〜
C9アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリール（ここで
アリールとは、１〜２個の直鎖状または分枝状のC1〜C3
アルキル、または直鎖状または分枝状のC1〜C3アルキル
スルホニルで置換されていてもよいフェニル、ナフチ
ル、またはインデニルを示す。）または１〜３個の前記
アリールで置換されたC1〜C4アルキルを示す（但し、Ｙ
−ＲがNOH−CO−Ｒのとき、Ｒが水素である場合を除
く）］で表わされるヒドロキサム酸誘導体またはその製
薬上許容しうる塩。 - 【請求項２】Ｒが水素、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C9
アルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリール（ここでア
リールとは、フェニル、クメリル、メシチル、トリル、
キシリル、ナフチルまたはインデニルを示す。）または
１〜３個の前記アリールで置換されたC1〜C4アルキルで
ある請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体またはその製
薬上許容しうる塩。 - 【請求項３】Ｒが水素、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C9
のアルキル、C3〜C9シクロアルキル、アリール（ここで
アリールとは、フェニル、クメリル、メシチル、トリ
ル、キシリル、ナフチルまたはインデニルを示す。）ま
たはアラルキル（ここでアラルキルとは、ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメ
チルまたはインデニルメチルを示す。）である請求項１
記載のヒドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容しう
る塩。 - 【請求項４】Ｘが直鎖状または分枝状のC1〜C15アルキ
レンである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロキ
サム酸誘導体の１以上を有効成分として含有することを
特徴とする動脈硬化治療剤。
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| CN1275596C (zh) | 1997-05-14 | 2006-09-20 | 阿特罗吉尼克斯公司 | 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用 |
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| AU2006202461B2 (en) * | 1997-05-14 | 2009-12-03 | Atherogenics, Inc. | Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1 |
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| AU2002250401A1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-10-08 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
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| WO2003099272A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-04 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
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| WO2004046104A2 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
| WO2005112914A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-12-01 | Atherogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
| WO2005102323A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
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| IE59397B1 (en) * | 1985-03-16 | 1994-02-23 | Wellcome Found | New aryl derivatives |
| NO165341C (no) * | 1985-03-16 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater. |
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| DE3687990T2 (de) * | 1985-05-20 | 1993-07-15 | Searle & Co | Hydroxyphenylthioalkylketone. |
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