JPH0395154A - ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 Ｌ果些曵旦ユ旦互 本発明は、医薬品の分野で利用されうる［ジーｔａｒｔ
−ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサ
ム酸誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、低比
重リボタンパク（ＬＤＬ：ＬｏｗＤｅｎｓｉｔｙ　Ｌｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）のマクロファージへの取り込みを
阻害する作用を有しており、抗動脈硬化剤として、また
それ以外にも抗酸化作用による脂質酸化防止作用、潰瘍
抑制作用、リボキシゲナーゼ阻害作用などを有しており
、抗血管障害剤、抗喘息剤、抗糖尿病剤、抗潰瘍剤、抗
炎症剤、抗腫瘍剤または抗アレルギー剤などとしても使
用されうるヒドロキサム酸を有するジーｔｅ　ｒ？．−
ブチル（ヒドロキシ〉フェニルチオ誘導体に関する。

従来の技術 アテローム性動脈硬化は、大動脈および動脈の内膜に、
コレステロールを主成分とする脂質が沈着し、それに結
合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化すること
によって起こる動脈硬化の重要な初期過程とされている
。

アテローム性動脈硬化の発症因子は、けっして単一でな
く、現在までに高血圧、高脂質血症、過度の喫煙、肥満
、糖尿病、高尿酸血症、ストレス、遺伝、運動不足など
が危険因子としてあげられていて、長年の間にこれらの
危険因子が重積することによって起こると考えられてい
る。これらのうちでも特に注目されるのは、血液中のＬ
ＤＬとして存在するコレステロールの挙動である。こと
にＬＤＬの動脈壁への浸透とそこにおけるマクロファー
ジによる取り込み、その結果生じる内膜におけるコレス
テロールの蓄積および血管障害が重要である。一方ＬＤ
Ｌの肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う
血中コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に
伴う血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の
生理的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低
下などの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促
進すると考えられてきている。

従来から、アテローム性動脈硬化症の薬物療法として、
ピリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、クロフ
ィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレスチラ
ミンなどの脂質低下剤、ジピリダモール、アスピリンな
どの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。血清中の
脂質低下作用、リポキシゲナーゼ阻害作用などを有する
構造類似化合物は、例えば、ＵＳＰ４０２９８８　１２
、ＵＳＰ４０７６Ｂ４１、ＵＳＰ４０７８０８４および
ヨーロッパ特許２７３４５１などに開示されている。ま
た、リボキシゲナーゼ阻害活性を有するヒドロキサム酸
誘導体は特開昭６１−２５７９５１、特開昭６１−２５
１６４０、特開昭６１−２５１６４１．特開昭６１−２
５１６４２、特開昭６３−２２５３４０、特開平１−１
０４０３３、特開平１−１５３６５８およびヨーロッパ
特許２７９２６３などに開示されている。本発明は特に
ジーｔａｒｔ−ブチル（ヒドロキシ）フェニルチ才骨格
をもつ新規なヒドロキサム酸誘導体であり、特開平１−
１５３６５８には具体的に開示されていない。

発明が解決しようとする課 マクロファージやクッパー細胞（Ｋｕｐｆｆａｒ　ｃａ
ｌｌ）のような網内皮系の細胞（スカベンジャー細胞）
において正常ＬＤＬは取込まれず、何らかの変性の起こ
ったＬＤＬが取り込まれる。これは変性ＬＤＬに対する
レセブターが該細胞内に存在し、これを介して取込まれ
ていると考えられている。

また、変性ＬＤＬレセプターは、コレステロールが大量
に細胞内に蓄積してもレセプター数を減らさないため、
コレステロールが著しく蓄積され、これが原因となって
アテローム性動脈硬化の成因に関与する泡沫細胞への変
換が起こるのではないかと考えられている。さらにＬＤ
Ｌの酸化変性に対しては内皮細胞系のりボキシゲナーゼ
が重要な役割を演じていることが解明され［ディー・ス
テンベルグ（Ｄ．　Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ）ら、ブロシー
デインダス・才ブ・ナショナル・アカデミー・才ブ・サ
イエンス（Ｐｒｏｃ．　　Ｎａｔｌ．　　Ａｃａｄ．　
　Ｓｃｉ．）、第８６巻、１０４６頁、１９８９年コ、
リボキシゲナーゼ阻害効果を有する化合物の抗動脈硬化
剤としての適用の可能性が示唆されている。

以上より、変性ＬＤＬの生或を防ぐことで、アテローム
性動脈硬化の予防および治療ができるとの考えに立ち、
変性ＬＤＬの生成を防ぐような医薬品の開発が望まれて
いる。

課　を解決するための手段 本発明者らは、′以上の点に鑑み、 式（Ｉ）： ［式中、Ｘはフエニレンを介してＹと結合していてもよ
い直鎖状または分枝状のＣ　Ｉ”’　Ｃ　１ｇアルキレ
ン（但し、Ｘがｎ−プチルメチレンである場合を除く）
：ＹはＣｏ−ＮＯＨまたはＮＯＨ−Ｃｏ　；　Ｒは水素
、直鎖状もしくは分枝状の０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ，〜
Ｃ，シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを示す
（但し、Ｙ−ＲがＮＯＨ−Ｃｏ−Ｒのとき、Ｒが水素で
ある場合を除く）］で表わされるヒドロキサム酸誘導体
またはその製薬上許容しうる塩を合或し、ＬＤＬの変性
阻害活性、リボキシゲナーゼ阻害活性などの優れた抗酸
化作用を有することを見出して、本発明を完成した。

（以下余白） さらに具体的には本発明は、 式（Ｉａ）： ［式中、Ｘａは直鎖状または分枝状の０１〜ＣＩ！アル
キレン（但し、Ｘａがｎ−プチルメチレンである場合を
除く）；ＹはＣｏ−ＮＯＨまたはＮＯＨ−Ｃｏ　．　Ｒ
は水素、直鎖状もしくは分枝状のＣ，〜Ｃ，アルキル、
Ｃ，〜Ｃ．シクロアルキル、アリールまたはアラルキル
を示す（但し、Ｙ−ＲがＮＯＨ−Ｃｏ−Ｒノ．！：き、
Ｒが水素である場合を除く）］で表わされるヒドロキサ
ム酸誘導体またはその製薬上許容しろる塩および 式＜Ｉｂ）： ［式中、Ｘａは直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ　１１ア
１レキレン；ＹはＣｏ−ＮＯＨまたはＮｏｎ−Ｃｏ：　
Ｒは水素、直鎖状もしくは分枝状のＣ，〜Ｃ，アルキル
、ＣＩ３〜Ｃ，シクロアルキル、アリールまたはアラル
キルを示す（但し、Ｙ−ＲがＮＯＨ−Ｃｏ−Ｒのとき、
Ｒが水素である場合を除く）コで表わされるヒドロキサ
ム酸誘導体またはその製薬上許容しうる塩に関する。

本明細書中、７　Ｘ　」とは、フエニレンを介してＹと
結合していてもよい直鎖状または分校状の０１〜ＣＩ１
アルキレンを意味し、例えば、直鎖状のメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、才クタメチレン、
ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデ
カデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデ力メチレ
ンもしくはペンタデカメチレン、分校状のメチルメチレ
ン、ジメチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、
１．１−ジメチルエチレン、ｎ−プチルメテレン、１．
１−ジメチルトリメチレン、１．１−ジメチルテトラメ
チレン、１−エチルテトラメテレン、１．１−ジメチル
ベンタメチレン、１一メチルへキサメチレン、１，１−
シメチルヘキサメチレン、１．１−ジメチルへブタメチ
レン、１−メチル才クタメチレン、１，１−ジメチル才
クタメチレン，１．１−’；メチルノナメチレン、１−
メチノレデ力メチレン、１．１−ジメチルデカメチレン
、１−メチルウンデカメチレン、１．１一ジメチルウン
デ力メチレン、１ｌ１−ジメチルドデ力メチレン、１−
メチルトリデヵメチレン、１．１−ジメチルトリデカメ
チレン、１−メチルテトラデ力メチレン、１．１−ジメ
チノレテトラデ力メチレンもしくは１．１−ジメチノレ
ペンタデカメチレンなどを挙げることができる。ただし
、Ｘが単にｎ−プチルメチレンを示すときは除く。

式（Ｉａ＞において、’Ｘａ，１とは上記Ｃ，〜Ｃ　１
８アルキレンを意味する。

「ＲＪにおける「直鎖状または分枝状のＣＩ〜Ｃ，アル
キル」として、例えば、メチル、エチル、プロビル、イ
ソプロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｅ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ネ
オベンチル、ｔａｒｔ−ベンチル、ｎ−へキシル、イソ
ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ一才クチルまたはｎ−ノニ
ルなどをあげることができる。ｍＣ，〜Ｃ，シクロアル
キル」とは、シクロブロピル、シクロプチル、シクロベ
ンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオク
チルまたはシクロノニルを意味する。′アリール，とは
、置換基を有してもよい芳香族基を意味し、フェニル、
クメニル（ｏ−；ｍ−；ｐ）、メシチル、トリル（ｏ−
；ｍ−；ｐ−）もしくは、キシリル（２，３−；２，４
−；２，５−；３．４−；３　，　５−）、ナフチル（
１−：２−）またはインデニル（　２−　；　３−）な
どを挙げることができる。′アラルキル」とは可能な任
意の位置で、１個または２個以上の前記「アリール，で
置換されている０１〜Ｃ，アルキル（メチル、エチル、
プロビルまたはブチル）を意味し、例えば、ベンジル、
ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、フエネテル、
３−フエニルブロビル、４−フェニルブチル、ナフチル
メチルまたはインデニルメチルなどを挙げることができ
る。

ｒｚ，によって示される脱離基とは、ヒドロキサム酸の
合成に通常用いられるものを意味し、例えば、ヒドロキ
シ、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ、エステ
ル残基、無水物残基などを挙げることができる。

好ましいｒＲ」として、直鎖状または分枝状のＣ，〜Ｃ
．アルキル、例えは、メチル、エチル、プロビル、イソ
プロビル、ｎ−ブチル、ｔ．ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチルもしくはｎ一才クチ
ルなど；Ｃ，〜Ｃ１ンクロアルキル、イ列えば、シクロ
プ口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルもしくはシクロ才クチルなど：ア
リール、例えば、フェニルもしくはｐ一トリルなど：ア
ラルキル、例えば、ベンジル、４−メチルベンジルもし
くはフェネチルなどを挙げることができる。

本発明化合物（Ｉ）は、アルカリ金属塩（例えは、リチ
ウム、ナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金
属（例えば、カルシウムなど）、アミノ酸（例えば、リ
ジンもしくはアルギニンなど）または有機アミン（例え
ば、トリエチルアミンもしくはジシクロヘキシルアミン
など）と塩を形或しうる。

本発明化合物は以下の記載に従って製造することができ
る． （以下余白） 本発明化合物ＣＩ）は、ヒドロキサム酸製造の常法、例
えば、（１）カルボン酸誘導体（エステル、酸ハロゲン
化物、酸アミド、ラクタムなど）を必要に応じて、塩基
（アルカリアルコキシド、水酸化アルカリ、炭酸水素ナ
トリウムなど）存在下、所望のＲを有するヒドロキシル
アミンまたはその塩酸塩と力口熱する、（２）酸無水化
物をヒドロキジルアミンで処理するとＯ，Ｎ−ジアシル
誘導体を生ずるので、これをアルカリで穏やかに加水分
解する、（３）ケテンにヒドロキシルアミンを付力目す
る、（４）ニトロ化合物を硫酸と温和な条件下加熱する
、（５）含窒素化合物（オキシム、アミン、イミンなど
）を過酸化物（ベル才キソニ硫酸、過酸化水素）で酸化
する、などの方法に従い製造することができる。

さらに具体的には、例えば、以下のように製造すること
ができる。

（以下余白） （　Ａ）Ｙ−Ｒが−ＣＯ−Ｎ（ＯＨ）Ｒを示すときノレ
ート１ ［式中、Ｚは脱離基を表わし、ＸおよびＲは前記と同意
義］ 第１工程 本工程は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体（Ｉ）か
ら本発明化合物（　ＩＡ）を得る工程である。

カルボン酸誘導体（Ｉ［）を得るためのカルボン酸とカ
ルボン酸活性化剤の反応において、カルボン酸活性化剤
としては例えば塩化チオニル、才キシ塩化リン、五塩化
リン、クロル炭酸エステル（例えば、クロル炭酸メチル
、クロル炭酸エチル、クロル炭酸インブチル）、塩化才
キザリル、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロへキジル力ルポジイミド（ＤＣＣ））などが挙げられ
るが、カルポジイミド類とパラニトロフェノールまたは
ヒドロキシコハク酸イミドを併用してもよい。

本反応は例えばハロゲン化炭化水素系（シクロ口メタン
、クロロホルムなど）、エーテル系（シエチルエーテル
、イソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キ
サンなど）もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒などの存在下に行
なわれる。反応温度は通常−５０゛Ｃ〜５０℃である。

本反応において、カルボン酸活性化剤として、塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリルまたは五塩化リ
ンを用いた場合は反応性誘導体として酸ハライドが得ら
れ、カルボン酸活性化剤としてクロル炭酸エステルを用
いた場合には反応性誘導体として混合酸無水物が得られ
、またカルボン酸活性化剤としてカルボジイミド類を用
いた場合には反応性誘導体として活性エステルが得られ
る。

カルボン酸誘導体（Ｉ）とヒドロキジルアミンとの反応
は、化合物（Ｉ［）が酸ハライドである場合は例えばジ
クロロメタン、テトラヒド口フラン、アセトンなどの溶
媒中、塩基（ピリジン、４一ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウムなど）存在下に、無水または含水条
件下に行なわれる．反応温度は−３０℃〜５０″Ｃ程度
である。化合物（ＩＩ）が活性エステルまたは混合酸無
水物である場合は化合物（Ｉ［）とカルボン酸活性化剤
との反応で用いた溶媒と同様な溶媒中で行なうことがで
きる。この場合の反応温度は通常−２０℃〜５０℃で反
応時間は１〜５時間である。カルボン酸（Ｉ［）は縮合
剤存在下、直接ヒドロキサム酸に変換することもできる
。

ルート２ Ｈａｌ−Ｘ−ＣＯ−Ｎ（ＯＨ）Ｒ　　　（　Ｖ　Ａ）［
式中、Ｒ．はヒドロキシまたはハロゲン；　Ｈａｌはハ
ロゲン．Ｘ，ＺおよびＲはそれぞれ前記と同意義コ 第１工程 本工程は、カルポン酸（ＩＶ）をハロゲン化した後、所
望のｍＲ，を有するヒドロキサム酸（ＶＡ）を得る工程
である． 本工程は、ルート１の第１工程に記載した方法に従いハ
ロゲン化反応およびヒドロキサム酸形成反応に付すこと
により行なうことができる。Ｒｌがヒドロキシを示すと
きも、本工程で同時にハロゲン化される。

第２工程 本工程は化合物（ＶＡ）に２．６−ジーｔｅｒｔ−ブチ
ルー４−メルカプトフェノールを反応させ、本発明化合
物（　ＩＡ）を得る工程である。

反応は、塩基性物質（例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸力フウム、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンな
ど）存在下、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、
エタノール、プロバノール，　ｔｅｒｔ−プタノールな
ど）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランなど）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドも
しくはアセトニトリルなどの溶媒中、冷却ないしは室温
または還流下、１０分から数十時間で行なうことができ
る。塩基性物質が混和し難い溶媒系、例えば、水酸化ア
ルカリ塩または炭酸アルカリ塩などをアルコール系溶媒
（メタノール、エタノール、プロバノール、ｔａｒｔ−
／タノールなト）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタ
ン、クロロメタン、ジクロルエタン）または芳香族系溶
媒（ベンゼン、トルエンなど）中で反応させる場合は、
反応を促進させるために、相間移動触媒、例えば、ヨウ
化テトラーｎ−プチルアンモニウム塩存在下、該溶媒単
一系または水との二相系で反応を行なってもよい。

（以下余白冫 （　Ｂ　）Ｙ−Ｒが一Ｎ（○Ｈ）Ｃｏ−Ｒを示すときノ
レート３ ［式中、Ｘ′はＸより炭素数が１個少ないアルキレン；
ＸおよびＲはそれぞれ前記と同意義コ第１工程 本工程は、アルデヒド（■）をオキシム化した後、還元
して化合物（■゛）とする工程である。

才キシム化は常法に従い、化合物（■）とヒドロキシル
アミンを反応させるとよい。

生或した化合物のヒドロキシイミノのヒドロキシアミノ
への還元反応は、還元剤としてボラン試薬［例えば、ポ
ラン・テトラヒド口フラン、ボラン・アミン（ボラン・
ピリジン、ボラン・トリメチルアミン、ボラン・トリエ
チルアミン、ボラン・モルホリンなど）、ボラン・サル
ファイト（ボラン・ジメチルサルファイトなど）もしく
はボラン・ホスフィン（ボラン◆トリーｎ−プチルホス
フィン、ボラン・トリフェニルホスフィン）などコ、水
素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
メトキシアルミニウムリチウムもしくは水素化トリーｔ
ｅｒｔ−プトキシアルミニウムリチウムなど）、酸一亜
鉛（例えば、酢酸一亜鉛もしくは塩酸一亜鉛など）また
は金属ナトリウムーメトキシエトキシメタンを用い、エ
ーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
口フランなど）もしくはアルコール溶媒（例えば、メタ
ノール、エタノールなど）またはそれらの混合物中で常
法に従い行なうとよい。、 Ｘがフエニレンを介してＹと結合しているアルキレンで
ある化合物（■゛）は、対応するニトロ化合物またはニ
トロソ化合物を還元して、ヒドロキシアミノ化合物とす
ることにより得られる．第２工程 本工程は、ヒドロキシルアミン（■゛）ヲアシル化して
本発明化合物（ＩＢ）に変換する工程である． 本工程は、アシル化剤として、所望のＲを有する酸無水
物または酸ハロゲン化物を塩基（ピリジン、４−ジメチ
ルアミノビリジン、トリエチルアミン）存在下用い、Ｏ
，Ｎ−ジアシル誘導体とした後、これを水酸化アルカリ
（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウムなど）で常法に従い、穏やか
に加水分解することにより行なうことができる。

このように製造される本発明化合物（１）は自体公知の
分離、精製手段（例えば、クロマトグラフィー、結晶化
法）などにょり単離採取することができる． 急旦立羞羞 本発明化合物は、マクロファージへのＬＤＬ取り込みに
対する優れた阻害作用、高い脂質酸化防止作用、潰瘍抑
制作用および／またはリボキンゲナーゼ阻害作用などを
有しており、例えば、動脈硬化、胃潰瘍、アレルギー、
リウマチ、心筋梗璽、白内障、肝障害、脳細胞障害、糖
尿病、甲状腺障害、悪性腫瘍または炎症性疾患などの予
防または治療に有用である。

本発明化合物は、経口的または非経口的に投与すること
ができる。経口投与による場合、本発明目的化合物は、
通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もしくは
顆粒剤専の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤、
シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれの剤
型としても用いることができる。非経口投与による場合
、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤とし
て用いることができる．その調製に際しては、慣用の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性ｔ容剤、乳化剤
、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添加
剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであってもよ
い。

本発明目的化合物（１）の投与量は、投与方法、患者の
年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが
、通常、経口的には、１日あたり５　０ｍｇ　〜５　０
　０　０ｍｇ，好ましくは２００ｎｇ〜２０００ｍｇ，
また非経口的には、１日あたり５Ｉ！＠〜５００ｍｇ，
好ましくは２　０ｍｇ　〜２　０　０ｍｇであり、これ
を１〜５回に分割して投与すればよい．以下に実施例を
示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらによっ
て本発明の範囲が限定されるものではない． （以下余白） 実施例Ｉ Ｎ−メチル−２−（３．５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシフェニル）チオアセトヒドロキサム酸（Ｉ
１） ２−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
フェニル）チ才酢酸（πｘ）１．４ｓｇ（５ｍｍｏｌ）
のシクロ口メタン溶液（２０ｍｌ）中にトリエチルアミ
ン５　５　５ｍｇ（　５．５ｍｍｏｌ）を加え、本溶液
を−４５”Ｃ±５℃に冷却攪拌しつつクロル炭酸インブ
デル７　５　０ｍＢ（　５．５ｍｔｏｏｌ）のジクロロ
メタン溶液（５ｍｌ）を約５分間で滴下し、同温度下に
て１時間攪拌を続行する。反応液にＮ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩４　５　０ｍｇ（　５．５ｍｍｏ１）
を加え同温度下にてトリエチルアミン１．２１ｇ　（　
１　２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｃａｌ）を
滴下する。反応液を３０分間同温度下で攪拌後冷却浴を
撤去して２時間攪拌を続行する。反応液を冷５％塩酸水
溶液（５０ｍｌ）中に投入してジクロロメタン５０ｍｌ
で抽出し、抽出液を水５０ｍｌで２回洗浄後無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥して溶媒を威圧下に留去する。残留物
をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチ
ルーｎ−ヘキサン（２：１）混合溶媒より溶出する画分
を補集する。第一画分より２−（３．５−ジーｔａｒｔ
−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）チ才酢酸イソプチ
ルエステル８９２ｍｇ（収率５５％）を無色油状物とし
て得、次いで第二画分より目的化合物（ＩＩ）ヲ補集し
エーテルーｎ−ヘキサン（１：１）混合溶媒より再結晶
し無色柱状晶として得る。

収１３５０ｍｇ（収率２１．５％）ｍｐ８４−８５℃元
素分析　Ｃ　１Ｆ　Ｈ　Ｉ　Ｔ　Ｎ　Ｏ　Ｉ　Ｓとして
計算値（Ｘ）　：　Ｃ．６２．７４；　Ｈ．８．３６；
　Ｎ，４．３０；　５．９１３５実測値（％）　：　Ｃ
，６２．６７；　Ｈ．８．３１；　Ｎ，４．３９；　Ｓ
，９．８２ＩＲ　ｖｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’　：
　３５８０，　３１８０（ＯＲ），　１６２５（Ｃｏ）
． ２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）８：　１．４３（
１８Ｈ．　ｓ．　２ＸＣ（ＣＨ３），）．　３．０６（
３Ｈ，　ｓ．　ＮＣ｝Ｉｓ）．　３．５５（２Ｈ，　ｂ
ｒｏａｄ．　−ＳＣＨＩ−）．　５．３４（ＬＨ．　ｂ
ｒｏａｄ，　−ＯＨ）．　７．３３（２Ｈ．　ｓ．　２
ｘａｒｏｍａ−ｔｉｃ　Ｈ）． （以下余白） 実施例２ Ｎ−メチル−３−（３．５−ジーｔａｒｔ−ブｆルー４
−ヒドロキジフェニル）チ才ブロボヒドロキサム酸（Ｉ
２） ３−（　３．５−ジーｔｅｒｔ−プチルー４−ヒドロキ
シフエニル）チ才ブロピオン酸（Ｉ［２）２．１７　ｇ
（　７ｍｒｎｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）
中にトリエチルアミン７　１　７ｍｇ（　７．　１ｍｍ
ｏｌ）を加えて氷水冷却攪拌下に本溶演中にクロル炭酸
エチル８　７　０ｍｇ（　８ｍｍｏｌ）を添力Ｕする。

反応液を氷水冷却下に３０分間攪拌後、Ｎ−メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩１．２　５　ｇ　（　１　５ｍｍ
ｏｌ）及びトノエチルアミン３．０　３　ｇ　（　３　
０ｍｍｏｌ）を添加して室温下に２時間攪拌する。反応
液を５％塩酸水溶液５０ｍｌ中に投入し、ジクロロメタ
ン５０ｍｌで抽出し、抽出液を水５０ｍｌで２回洗浄後
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧下に留去する
．残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイーに付し
酢酸エチルーエーテル（３：１）ｆｌ合溶媒にて溶出画
分を補集し結晶状の残渣を得、エーテルーｎ−ヘキサン
（１：１）混合溶媒にて再結晶し目的化合物（Ｉ２）を
無色柱状晶として得る。

収量１．１６６ｇ（収率４９．１％）ｍｐｌ０３−１０
５℃。

元素分析　Ｃ　．Ｈ　ｔ　＊　Ｎ　Ｏ　，Ｓとして計算
値Ｃ％）　：　Ｃ．６３．６８：　Ｈ．８．６１；　Ｎ
，４．１３；　Ｓ，９．４４実測値（Ｘ）　：　Ｃ．６
３．３２；　Ｈ，８．５９；　Ｎ，４．０８；　Ｓ，９
．２４ＩＲ　ｌ，＋ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：
　３６０５，　　３５９０．　　３１８０（ＯＨ），１
６１６（ＣＯ） ２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋）δ：　１．３７（
１８Ｈ．　ｓ．　２×Ｃ（ＣＨｓ）ｓ），　２．５４（
２８．　ｂｒｏａｄ．　−Ｃ｝ｌ！Ｃｏ−）．　３．０
７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５｝１ｚ，−ＳＣＨ＊−）
．３．２２（３Ｈ．　ｓ，ＮＣＨｓ）．５．２１（１｝
１．ｂｒｏａｄ．　ＯＨ），　７．２１（２Ｈ，　ｓ，
　２ｘａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）．実施例３〜７ 実施例２の方法に従って、第１表に示した反応条件で、
下記および第２表に示した化合物を得る。

実施例３ Ｎ−メチル−４−（３．５−ジーｔａｒｔ−プチルー４
−ヒドロキシフエニル）チ才ブチ口ヒドロキサム酸（Ｉ
３）の製造 実施例４ Ｎ−メチル−５−（３．５−ジーｔｅｒｔ−プチルー４
−ヒドロキシフエニル）チ才バレロヒドロキサム酸（Ｉ
４）の製造 実施例５ ５−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
フエニル）チ才バレ口ヒドロキサム９（　Ｉ　５）の製
造 実施例６ Ｎ−メチル−６−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシフェニル）チ才カプロヒドロキサム酸（Ｉ
ｂ）の製造 実施例７ Ｎ−メチル−４−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシフエニル）チ才メチルベンゾヒドロキサム
酸（■７）の製造 （以下余白） 実施例８ Ｎ−ｎ−ヘブチルー５−（３．５−ジーｔｅｒｔ　−ブ
チルー４−ヒドロキシフエニル）チ才バレ口ヒドロキサ
ム酸（■８） ５−ブロモ吉草酸（ＩＶＩ）１．５ｇ（８．３ｍｍｏｌ
）及び塩化チ才ニルｌｍｌの混合物を１時間５０″Ｃに
て加熱後、残留塩化チ才二ルを減圧下に留去して粗５−
ブロモ吉草酸クロリド（ＩＶ１’）を調製する．化合物
（ＩＶＩ’）のジクロロメタン溶戒（−５０ｏ＋１）を
ｎ−へプチルヒドロキンルアミン１．３１　ｇ　（　１
　０ｍｍｏ１）のジクｏｏメタン溶ｉ’＆’（５０ｍｌ
）及び炭酸カリウム１　．３　８　ｇ　（　１　０ｍｍ
ｏｌ）水溶液（２０ｍｌ）の渭合物中に水冷攪拌下に滴
下し、滴下終了後室温下で２時間攪拌を続行する。反応
液に５％塩酸５０ｍｌを添加しジクロロメタン層を分取
して、水５０ｍｌで２回虎浄後無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を減圧留去して粗化合物（Ｖｌ）を淡黄色
油状物とし得る。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しエーテルーｎ−ヘキサン（１：１）混合溶媒より
溶出する画分より精製化合物（Ｍｌ）１．６６ｇを無色
油状物として得（収率、６８％）。化合物（Ｖｌ）５６
０ｍｇ（１　．　９　ｍｍｏｌ）のエタノール溶液５ｍ
ｌに２．６−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−メノレカブト
フエノーノレ４７７ｍｇ　（　２　ｍｍｏｌ　）及び水
酸化ナトリウム２００ｍｇの水溶Ｉ＆（ｌｍｌ）を加え
て室温下にて４時間攪拌する。氷水浴中冷却下に５％塩
酸水溶液２０ｍｌを加えてエーテル５０ｍ１で抽出し、
エーテル抽出液を水５０ｍｌで２回＆浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を減圧留去する。残留油秋物をシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィーにイ寸しエーテノレ
にて溶出する両分より目的化合物（Ｉ８）を淡黄色油状
物として得る。収量３７０ｍｇ（収率４３％）元素分析
　（　Ｃｌ＠Ｈ−８ＮＯＳ５として）計算値（Ｘ）　：
　Ｃ，６９．１’３；　ｕ，ｔｏ．ｏａ；　Ｎ，３．１
０；Ｓ．７．１０ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６８．８４ｉ　Ｈ，９．９３ｉ
　Ｎ．３．ｔｔ：Ｓ．６．９７ ＩＲｖ　ｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｒｎ−’　：　３６４０
．　　３１８０（ＯＨ）．　　１６１５（Ｃｏ）．２０
０　ＭＨｚ　ＮＭＲδｐｐｔｎ（ＣＤＣＩ，）　：　０
．８３（３Ｈ，　　ｔ＋　　Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＩ！ＣＩ
．），　　１．２４（ＩＯＨ，　　ｓ，　　５ＸＣＨ＊
）．　　１．３８＜１８Ｈ，　　ｓ．２×Ｃ（ＣＨＩ）
！），１．５７−１．８２（４Ｈ．　　ｍ．　　２×Ｃ
Ｈ＊），２．２８（２Ｈ．　　ｂｒｏａｄ，　　−Ｃ｝
ｌ．ｃｏ−），　　２．８０（２Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ＝
７｝１ｚ，−ＳＣＨ，＝），３．５５（２Ｈ．　　　ｔ
．　　　Ｊ＝７Ｈｚ，　　　−ＮＣＲ．−），　　　５
．２０（ＩＨ．ｂｒｏａｄ．　　ＯＨ），７．１７（２
Ｈ．　　ｓ．　　２ｘａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）実施例９ Ｎ−シクロヘキシル　５−（３．５−ジーｔＱｒｔーブ
チルー４−ヒドロキシフェニル）チ才バレロヒドロキサ
ム酸（Ｉ９） ５−プロモ吉草酸（ＩＶＩ）　１．　８　１　ｇ　（　
１　０ｍｍｏｌ）、塩化チオニルｌｍｌより実施例８に
記載の方法により化合物（Ｉ￥１’）を調製し、Ｎ−シ
クロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩１．７５ｇ（１
１．５ｍｒｏｏｌ）と反応させてＮ−シクロヘキシル５
−プロモバレ口ヒドロキサム酸（Ｖ２）を粗製の淡黄色
油状物として得、精製する事なく、２，６−ジーｔａｒ
ｔ−ブチルー４−メルカプトフェノール２．８　３　＆
　（　１　０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）
に加えて水酸化ナトリウム１　ｇ　（　２　５　ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を添加して室温下にて４時間
攪拌する。反応液に５％塩酸水溶液（５０ｍｌ）を水冷
下に加えて、ジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、抽出
液を水１００ｍｌで２回洗浄して無水硫酸ナトリウムで
乾燥する．溶媒を減圧下に留去して結晶状の残清を得、
少量のメタノールを含むエーテルより再結晶し目的化合
物（Ｉ９）を無色柱状晶として得る。収量１．８２Ｋ（
収率４９　６％）物理恒数を第３表に示す。

（以下余白） 実施例１０ Ｎ−メチル−７−（３．５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシフエニル）チ才ヘプタノヒドロキサム酸（
１１０） １）ＳＯＣＩ２ ａｑ．Ｋ２Ｃｏ３／ＣＨ，Ｃｌ２（　Ｖ　３　）７−ク
ロルへブタン酸（ＩＶ２）１．６４ｇ（　ＩＱ　ｍｍｏ
ｌ　）に塩化チオニルｌｍｌを加え４０”Ｃ〜５ｏ゜Ｃ
にて２時間加熱攪拌後、減圧下に残留塩化チ才ニルを留
去する．残留物をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解し、
Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩８　３　５　ｍｇ
（　１　０　ｍｍｏｌ）を含む炭酸カリウムｌ６　６　
ｇ（　１　２ｍｍｏｌ）水溶波１０ｍｌ中に水冷攪拌に
て滴下する。反応液を２時間室温下に攪拌を続行後、水
冷し５％塩酸水溶液（２０ｍｌ）を添加してジクロ口メ
タン５０ｍ１で抽出する、抽出液を水５０ｍｌで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧下に留
去して粗製のＮ−メチル　７−クロルヘブタノヒドロキ
サム＃（Ｖ３）を淡黄色油状物として得、精製する事な
く以下の反応に使用した。化合物（Ｖ３）１．９４ｇ（
１０ｍｍｏｌ）及び２，６−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４
−メルカプトフェノール２．８３ｇ（１０開０１）をエ
タノール（５０ｎ＋１）に溶解し、本溶液に炭酸カリウ
ム１．５　２　ｇ　（　１　１ｍｍｏｌ）及び沃化Ｎ−
テトラーｎ−プチルアンモニウム塩５０ｍｇを添カロし
て４時間加熱還流後減圧下にエタノールを留去する。残
留物に５％塩酸水溶液５０ｍｌを加えジクロロメタン５
０ｍｌで抽出し抽出液を水５０ｍｌで２回洗浄後無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる
油状残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付
しエーテル溶出画分より目的化合物（１１０）を無色〜
淡黄色の油秋物として得る。収量２．８　９　ｇ　（収
率７３％）物理恒数を第３表に示す。

実施例１１ Ｎ−メチル−８−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブテルー４
−ヒドロキシフェニル）チ才才クタノヒドロキサム酸（
Ｉｌｌ） ８−ブロモオクタン酸（ＩＶ３）２．２３ｇ（１０　ｍ
ｍｏｌ　）に塩化チ才二ルｌｍｌを加えて５０℃にて１
時間加熱後残留塩化チ才二ルを減圧下に留去し、次いで
実施例１０に記載の方法に準じてＮ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩８３５ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カ
リウム１．６　６　ｇ　（　１　２ｍｍｏｌ）と舛理し
て、Ｎ−メチル　８−プロモ才クタノビロキサム酸（■
４）を得、エーテルーｎ−ヘキサン（１：１）混合溶媒
より再結晶して、ｍｐ３９〜４０゜Ｃの無色柱状晶とし
て２．１２ｇ単離した。

化合物（Ｖ４）２．１２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）及び２，
６−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−メルカプトフェノール
２．　１　５　ｇ　（　９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液
中に水酸化ナトリウム１．０　５　ｇ　（　２　６．３
ｍｒｎｏｌ）の水溶？＆１０ｒｎｌを添加し、反応混合
物を室温下に４時間攪拌する。反応液を水冷下に５％Ｈ
ＣＩ水溶液５０ｍｌ中に投入してエーテル１００ｍｌで
抽出し、抽出戒を水１００ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得られ
ル油状残留物をシリカゲル力ラムクロマトグライ−に付
しエーテルー酢酸エチル（２：１）混合溶媒より溶出す
る画分より目的化合物（Ｉｌｌ）を得、少量のエーテル
を含むｎ−ヘキサンより再結晶し、無色の針状晶として
単離した。

収量　２．９９ｇ（収率８７％） 物理恒数を第３表に示す， （以下余白） 実施例１２ Ｎ−メチル−９−（３．５−’．；−ｔｅｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシフェニル）チ才ノナノヒドロキサム酸
（Ｉ１２） １　）ＳＯＣＩ２（ＰＹ） ａｑ．Ｋ２ｃＯ１／ＣＨ２Ｃ１２　　（　Ｖ　８　）（
以下余白） ９−ヒドロキシノナン酸ＩＶ４）１．０２ｇ（５　．　
８　５　ｍｍｏｌ）に塩化チオニルｌｍｌを加え、反応
液にビリジン１滴を滴下して浴温７０℃にて３時間加熱
還流した後残留塩化チ才ニルを減圧下に留去する。残留
物を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し実施例１０に記載の
条件下にてＮ−メチルヒドロキンルアミン塩酸塩５　３
　０ｍＢ（　６．３　５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム９
　０　０ｍｇ（　６．５ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｍｌと
処理して粗製のＮ−メチル　９−クロルノナノヒドロキ
サム酸（Ｖ８）を得、シリカゲル力ラムクロマトグラフ
イーに付しエーテル溶出画分より化合物（ｖ８）の純品
を淡黄色油状物として単離した．収１５　３　４ｍｇ（
　４　１．１％）。化合物（　Ｖ　８　）　５　３　４
ｍｇ（　２．４ｍｍｏｌ）及び２．６−ジーｔｅｒｔ−
ブテルー４−メルカブトフェノール５８０ｍｇ（　２　
．　４　ｍｍｏｌ）を実施例９に記載の方法に準してエ
タノール１０ｍｌ中炭酸カリウム４１４ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）及び沃化Ｎ−テトラーｎ−プチルアンモニウム塩２
０ｍｇ共存下に反応させて得られる生放物をシリカゲル
力ラムクロマトグラフィーに付しジ夕ロロメタンー酢酸
エチル（１：ｌ）混合溶媒より溶出する両分より目的化
合物（１１２）を淡黄色油状物として得る。

収量２６０ｍｇ（収率２５　５％） 物理恒数を第３表に示ｒ６ 実施例１３ Ｎ−メチル−１１−（３．５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシフエニル）チオウンデ゛カノヒドロキサ
ム酸（１１３） １）ＳＯＣＩ２ ａｑ．Ｋ，Ｃ○，／ｃｕ，ｃｔ，　　（　ｖ　６）（以
下余白） 実施例１１に記載の方法に準して１エーブロモウンデカ
ン酸（ＩＶ５）２．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を塩化チ才
ニルｌｍｌと処理し、次いでＮ−メチルヒドロキジルア
ミン塩酸塩８　５　０ｍｇ（　１　０．２ｍｍｏｌ）及
び炭酸カリウム１．５　ｇ　（　１　０．９ｍｍｏｌ）
と処理して、Ｎ−メチル−１１−プロモウンデカノヒド
ロキサム酸（ｖ６）を得、エーテルーｎ−へキサン混合
溶媒より再結晶しｍｐ４９−５１”Ｃの針状晶を＊＊す
る。収量２．４６＆（収率８３，６％）次いで化合物（
Ｖ６）２．１１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジー
ｔＱｒｔ−ブチルー４−メノレカブトフェノール１．７
　１　ｇ　（　７．２ｍｍｏｌ）を実施例１１に記載の
条件下にて反応させて得られた生成物をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフイーにｆ寸し、エーテルー酢酸エチル
（２：１）混合溶媒より溶出する画分より目的化合物（
１１３）を淡黄色油状物として得た。

収量３．１２ｇ（収率９６．３％） 物理恒数を第３表に示す。

実施例１４ Ｎ−メチル−１２−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシフェニル）チ才ドデカノヒドロキサム酸
（Ｉ１４） １）ＳＯＣＩ２ ａｑ．Ｋ２Ｃｏ，／ＣＨ２Ｃｌ２（　Ｖ　７　）実施＜
ＩＩＩ　１　１に記載の方法に準じて１２−プロモドデ
カン酸（ＩＶ６）１．４ｇ（５＋ｒ＋ｍｏｌ）を塩化チ
才ニルｌｍｌと処理し、次いでＮ−メチルヒドロキンル
アミン塩酸塩５　０　０　ｍｇ（　６　ｍｍｏｌ）及び
炭酸力ノウム９　０　０ｍｇ（　６．５ｍｍｏｌ）と反
応させてＮ一メチノレ−１２−プロモドデカノヒドロキ
サム酸（Ｖ７）を得、エーテルーｎ−ヘキサン（１：１
）鹿合溶媒より再結晶しｍｐ５３〜５５゜Ｃの無色鱗片
状晶として圭離する。収量１．ｉｓｇ（収率７５３％）
．化合物（Ｖ７）１．１６ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）及び
２．６−ジーｔｅｒｔ−ブチノレ−４−メルカブトフェ
ノール９　０　０ｍｇ（　３．７　６ｍｍｏｌ）を実施
例１１に記載の方法に準じて水酸化ナトリウム４２　０
ｍｇ（　１　０．５ｍｒｎｏｌ）水溶液１０ｍ１及びエ
タノール２０ｍｌの混液中で処理し、得られる生成物を
ンリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し工一テル
ー酢酸エチル（２：１）混合溶媒より溶出画分より目的
化合物（Ｉ１４）を得、少量のエーテルを含むｎ−ヘキ
サンより再結晶して無色針状晶として単離する。収量ｘ
．ｔｚ４ｇ（収率６４．２％） 物理恒数を第３表に示す。

（以下余白） 実施例１５ Ｎ−５−［（３．５一冫一ｔｅｒｔ−ブチノレ−４−ヒ
ドロキンフェニルチ才）ベンチルコアセトヒドロキサム
酸（１１５） ５−（３．５−ジーｔＱｒｔ−ブテルー４−ヒドロキン
フエニルチオ）バレロアルデヒド（■）９９０ｍｇ（３
．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキンルアミン塩酸塩１．０ｇ
（１４．４ｍｍｏｌ）およびビノジン１　０ｍｌをエタ
ノール（２０ｍｌ）中で６時間加熱還流後、威圧下に溶
媒を留去する。残留物に５％塩酸水溶液２０ｍｌを加え
、ブクロロメタン５０ｍｌで抽出し、抽出漬を水５０ｍ
ｌで２回Ｉｊｃ冷後、無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、
溶媒を威圧下に留去して、油状の残留物を得る（１．Ｏ
Ｉｇ）。本残留物を無水テトラヒド口フラン３０ｍ１に
溶解し、ポランテトラヒドロフランＩＭ溶液７．３ｍｌ
（７．３ｍｍｏｌ）を氷水冷却攪拌下に滴下し、４時間
同温度下にて攪拌続行後、１０％水酸化ナトリウム水溶
？＆　５　ｍ　ｌを滴下する。

滴下終了後、室温下で３０分間攪拌し、シクロ口メタン
１００ｍｌで抽出する。ジクロ口メタン抽出凛を水ＩＱ
Ｏｍｌで２回ｆｃ冷後、無水硫酸ナトノウムで乾燥して
溶媒を減圧下に留去し、黄色油状残留物を得、本油状残
留物を無水酢酸２０ｍｌに溶解し、ピリシン１０ｍｌを
添加して、室温下に２０時間放置後、反応７夜を減圧下
に濃縮する。

残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイーに付し、
エーテル溶出画分より７１１＋ｍｇのアセト　Ｎ−［５
−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４一ヒドロキシプ
エニルチ才）ペンチルーアセトヒド口キサメート（ＶＩ
）を淡黄色油状物として得る。収率６２％。

化合物（ＶＩ）７１０ｍｇ（１．６７ｍｍｏ＋）をメタ
ノール２０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム２８０ｍｇ（
６．６７ｍｍｏ＋）を添加して、室温下に１時間攪拌す
る。反応液を減圧下に濃縮し、残留油状物に水冷下、１
０％塩酸水ｆａ液２０ｍｌを加え、エーテル５０ｍｌで
抽出する。工一テル抽出液を水５０ｍｌで２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を戚圧下に留去する
。

残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイーに付し、
エーテルー酢酸エチル（３　：　１）混合溶媒より溶出
する画分より目的化合物（１１５）を得る。エーテルー
ｎ−ヘキサン（１　：　１）混合溶媒？り再結晶し、５
　３　０ｍｇの無色針状晶を得る。

収率８３％。ｍｐ．１０３−１０５℃。

元素分析（Ｃ■Ｈ．．ＮＯ，Ｓとして）計算値（％）：
　Ｃ，　６６．１０；　Ｈ．　９　２ｓ；　Ｎ．　３．
６７Ｓ，　８．４０ 実ａＩＪ値〈％）：　Ｃ．　６５．９０；　Ｈ．　９．
１６：　Ｎ．　３．ｓｓ；Ｓ．　８．３７ ＩＲＩ，＋ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）Ｃｍ−’：　３６００
．　３１０５．　２６３０（ＯＨ）．１５７５．　１５
２０＜Ｃｏ） ２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ：　１．３８−
１．５３（２Ｈ，　ｍ，　Ｃ｝｛ｌ）．１．４３＜１８
Ｈ．　ｓ．　２ｘｃ（ｃＨ３）Ｉ）．　１．６０−１．
８０（４Ｈ，　ｍ．　２ｘＣｌ｛ｔ）．２．０９（３８
．　ｓ．　ＣＯＣＨ＋）．　２．８４（２Ｈ．　ｔ．ｊ
＝７｝１ｚ−ＳＣＨ−−），　３．６１＜２Ｈ，ｔ．Ｊ
＝７Ｈｚ．−ＮＣＨ＋−），５．２１（ｌＨ，ｓ．　−
０｝１），　７．２３（２８，　ｓ，　２ｘａｒｏｍａ
ｔｉｃ　Ｈ）（以下余白） 実施例１６ Ｎ−５−［（３．　５−ジーｔ．Ｑｒｔ−プチルー４−
ヒドロキシ７ｚニルチ才）ペンチルコイソブチ口ヒドロ
キサム酸（　Ｉ　１６） 実施例１５に記載の方法に従って、化合物■９９　０ｍ
ｇ（　３．０　７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩１　．０ｇ（　１　４．　４ｍｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍ１）中ピリジン（１０ｍｌ）存在下に反応させ
て得られる才キシム中間体を無水テトラヒド口フラン溶
？＆（３０ｍｌ）中、ボランテトラヒド口フラン１Ｍ溶
液７．３ｍｌ（　７．３ｍｍｏｌ）によって還元して粗
製の５　−（３　．　５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−
ヒドロキシフエニルチオ）ペンチルヒドロキシルアミン
を粗製の淡黄色油状物として得た。本油状物をノクロ口
メタン２０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム６９　０　ｍ（
Ｂ（　５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え氷水冷
却下に激しく攪拌しながら、イソブチＩＪルクロライド
６　４　０ｍｇ（　６ｍｍｏｌ）のジクロ口メタン溶液
（５ｍｌ）を滴下する。滴下終了後、同温度下に３０分
間攪拌後、ジクロロメタン層を分取し、水５０ｍｌで２
回／５ｌ：浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して得られる残留物をシノ力ゲル力ラム
クロマトグラフイーに付し、工一テルーｎ−ヘキサン（
１１）混合溶媒にて溶出する両分よりＮ−イソブチリル
オキシーＮ−４５−（　３　．　５　−　’；　一ｔａ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフ工二ルチ才）ベンチル
］イソブチ口ヒドロキサム酸（ＶＴ−２）をｌ灸黄色油
状物として得る。収量４１７ｍｇ（収率２８　３％）．
化合物（ｊＴ−２）４１７ｍｇをメタノール１５ｍ１に
溶解し、水酸化リチ内ム２　５　０ｍｇ（　６ｍｍｏｌ
）を６加して、室濡下に１時間攪１↑後、反応演を威圧
下に濃縮する。残留物警ＩＩｉ７記実施例１５に記載の
方法で処理して得られる生或物をシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィーに｛１　１，、エーテルーｎ−ヘキサン
（１：１）ｉｌｆ！合溶媒にて溶出する画分より目的化
合物（Ｉ１６）を得、ｎ−ベンタンより再結晶し、無色
柱状晶を得る。収量２９５ｍｇ（収率８２．８％）ｍｐ
．　１０９℃〜ｕｔ”ｃ 元素分析（Ｃ．　．Ｈ．　．ＮＯ３Ｓとして〉計算値（
Ｘ）：　Ｃ．　６７　４４；　Ｈ．　９．６０；　Ｎ．
　３．４２：　Ｓ，７　８３： 実測イ直　＜”ｔ＞：　　Ｃ．　　６７．１８；　　Ｈ
，　　９．６２；　　Ｎ，　　３．３６；　　Ｓ．７　
７８ ＵＲＬ／ｍａｘ＜Ｎｕｊｏｌ）Ｃｍ−’：　　３５９０
．　　　３１２０（Ｏ｝ｌ），　　　１６２２．１６０
５（Ｃ○） ２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）Ｓ：　１．１１（
６Ｈ．ｄ，Ｊ：７Ｈｚ２ｘＣＨｓ）．　　ｔ．３７（１
８｝｛，　　ｓ，２×Ｃ（ＣＨ＋），），１．４０−１
．４７（２Ｈ．　　ｍ．　　ＣＩ．）．　　１．５３−
１．７２（４Ｈ，　　ｍ．　　２ｘＣＨ＋）．　　２．
７２ｆｌＨ．　　ｂｒｏａｄ．　　ＣＨ）．　　２．７
８（２｝１．　　ｔ．　　Ｊ：７Ｈｚ．　　−ＳＣＨ＋
−１）３．５８（２８．　　ｔ．　　．Ｉ＝７Ｈｚ．　
　−ＮＣＨｔ−：ｌ．　　５．２６（１１｛．　　ｂｒ
ｏａｄ−ＯＲ），７．１７（２Ｈ，ｓ，２ｘａｒｏｍａ
ｔｉｃ　ｌ｛）（以下余白） 実施例１７ Ｎ−５−［（３．５−ジーｔＱｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシフェニルチ才）ベンチル］ベンゾヒドロキサム酸
＜　Ｉ　１７）３）　ＰｈＣＯＣ１ 実施例１５に記載の方法に従って、化合物（■）９　６
　８ｍｇ（　３．　０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩１．０ｇ（　１　４．４ｍｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍ１）中ピリ・シン（１０ｍｌ）存在下に加熱還
流して得られる才キンム中間体を無水テトラヒド口フラ
ン溶液（３０ｍｌ）中、ボランテトラヒドロフランＩＭ
溶ｉｉ＆　７ｍｌ（　７ｍｍｏｌ）で処理して、粗製の
５一（３′５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキン
フ工二ルチ才）ベンチルヒドロキシルアミンヲ得た。本
化合物をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、炭酸カリウ
ム６　９　０ｍｇ（　５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ
）を加え氷水冷却下に激しく攪拌して得た生成物をシリ
カゲル力ラムクロマトグラフイーに付し、エーテルーｎ
−ヘキサン（１：１）混合溶媒にて溶出する画分よりＮ
−ペンゾイル才キシーＮ−［５−（’３．５一ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニルテ才）ベンチル
］ベンゾヒドロキサム酸（ＶＩ−３）を無色油状物とし
て得る。収量４１１ｍｇ（収率２５％）． 化合物（Ｖｌ−３）４１１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を
前記実施例と同様にしてメタノール（１５ｍｌ）中水酸
化リチウム２　５　０ｍｇ（　６ｍｍｏｌ）と処理して
得た反応生或物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
＋：　（”ｔ　ｌ，　；エーテルーｎ−ヘキサン（１ａ
ｌ混合溶媒にて溶出する画分より目的化合物（Ｉ１７）
を得、少量のエーテルを含むｎ−ペンタンより再結晶し
て無色針状晶を得る。収！２０５ｍｇ（収率６１，７％
）。ｍｐ．　６７〜６９℃ 元素分析値＜Ｃｓ＊ＨｓｔＮＯｓＳとして）：計算値（
Ｘ）：Ｃ．７０．３９；　Ｈ．８．４１；　Ｎ，　３．
１６Ｓ，　７．２３； 実測値く″”Ａ＞：　Ｃ．　７０．２６；　Ｈ，　８．
４０；　Ｎ，　３．３４：Ｓ，　７．０５ ＩＲＩ，＋ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’：　３６４０
，　３１２０ｓｈ（ＯＨ），１６１０．　１６００（Ｃ
ｏ） ２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）Ｓ：　１．３０−
１．４７（２Ｈ，　ｍ．ＣＨ＊）．　　１．４２（１８
Ｈ，　　　ｓ．　　　２×Ｃ（ＣＨ＋）ｓ），　　１．
５０−１．８２（４Ｈ，ｍ，　２ＸＣ｝１！），２．７
９（２Ｈ．　ｔ．　Ｊ＝７｝｛ｚ，　−ＳＣＨｔ−），
３．６４（２｝１．　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　−ＮＣＨｔ
−），　５．２０（ＩＨ，　ｂｒｏａｄ，−ＯＨ），　
７．２１（２Ｈ，　ｓ．　２ｘａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）
，　７．４０−７．５５＜５Ｈ．　ｍ．　５ｘａｒｏｍ
ａｔｉｃ　Ｈ）実施例１８ Ｎ−ベンジル−５−（３．　５−　’．；−ｔｅｒｔ−
ブチルー４−ヒドロキンフェニル）チ才バレ口ヒドロキ
サム酸（１１８）ＰｈＣ｝１２ＮＨＯＨ ｆｌＶｌ’）　　ａｑ．Ｋ２Ｃ○，／ＣＨ２Ｃｌ，○Ｈ （■８） ５−ブロモ吉草酸（　ｒｖｔ）７　２　４ｍｇ（４ｍｍ
ｏｌ）、塩化チ才ニル１ｍｌより実施例８に記載の方法
により化合物（　ＩＶ　１　’）を調製し、ペンジルヒ
ドロキンルアミン４　９　３　ｍｇ（　４　ｍｍｏｌ）
と反応させてＮ一ベンジルー５−プロモハレロヒドロキ
サム酸（ｖ８）を粗製の浅黄色油状物として得、精製す
る事なく、２．６−ｊシーｔ．ｅｒｔ−ブチルー４−メ
ルカプトフェノール９　６　０　ｍｇ（　４　ｍｍｏｌ
）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に加えて水酸化ナトリ
ウム３２０ｍｇ（８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を添
加して室温下にて５時間攪拌する。反応液に５％塩酸水
７８？＆（２０ｍｌ）を水冷下にカロえて、ジクロロメ
タン５０ｍｌで抽出し、抽出液を水５０ｍｌで２回洗浄
して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を・減圧下に
留去して結晶状の残渣を得、エーテルーメタノール（１
０：１）混合溶媒より再結晶し目的化合物（Ｉ１８）を
無色板状晶として得る。

収量１．３１ｇ（収率７３，８％）。

物理恒数を第４表に示す。

（以下余白） 実施例１９ Ｎ−（２−７　ｘ　＝ル）エチル−５−＜３．　５−’
；−ｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキンフエニル）チ才
バレ口ヒドロキサム酸（　Ｉ　１９） 目的化合物（　１　１９）はペンジルヒドロキシルアミ
ンの代わりにＮ−（２−フェニル）エチルヒドロキンル
アミンを用いる以外は実施例８と同様にして得ることが
できる。

粗製の目的化合物をエーテルーｎ−ヘキサン（１：ｌ）
混合溶媒より再結晶して無色柱状晶を得る。収！９６８
ｍｇ（収率７０．５％）。

物理恒数を第４表に示す。

実施例２０ Ｎ−ベンジル−６−（３．　５−ジーｔａｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキンフェニル）チオカプロヒドロキサム酸
（　１　２０）目的化合物（　１　２０）は５−プロモ
吉草酸の代わりに６−プロモカプロン酸を用いる以外は
実施例８と同様にして、無色柱状晶として得られる．収
量１．４０ｍｇ（収率７６．５％）。

物理恒数を第４表に示す。

実施例２１ Ｎ−（２−フェニル）エチル−６−（　３．　５−ジー
ｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）チ才カブ
ロヒドロキサム酸（Ｉ２Ｌ） 目的化合物（Ｉ２１）は５−ブロモ吉草酸の代わりに６
−プロモカプロン酸を、ペンジルヒドロキシルアミンの
代わりにＮ一（２−フェニル）エチルヒドロキシルアミ
ンを用いる以外は実施例８と同様にして粗生成物を得、
少量のエーテルを含むｎ−ヘキサンより再結晶すること
により、無色針状晶として得られる。収量１．１１ｍｇ
（収率７８　４％）。

物理恒数を第４表に示す。

（以下余白） 試験例ｌ ［ラント脳ホモジエネートにおける過酸化脂質生成の抑
制作用］ ＳＤ系ラット（体重約２００ｇ）を断頭屠殺後、すみや
かに全脳を摘出した。４倍量の００５Ｍリン酸一塩化ナ
トリウム緩＃７＆（ｐＨ７　４）でホモブユネートした
のち、１０００ｇで１０分間遠心分離後の上清を使用時
まで−８０゜Ｃで保存した。このホモジエネート上清を
２倍量の同しノン酸一塩化ナトリウム緩衝掖で希釈し、
この溶岐０．４５ｍｌにピヒクル（エタノール）あるい
は被験化合物３０μ１を加えて３７℃で３０分間インキ
ユヘーンヨンした。０　１％ブチルヒドロキシトルエン
溶液２０μ１および２５％メタリン酸１２５μ１を加え
て反応を停止し、除たんぱく後の上清の脂質過酸化物を
Ｏｈｋａｗａら［アナリテイカル・バイ才ケミストリ−
（Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、第９５巻、３５１
頁、ｌ９７９年コの記載に従って過酸化脂質の生成量を
チオハルビンール酸（ＴＢＡ）法により測定した。過酸
化脂質生成量をエタノール添加群と比較し、 ％コントロールとして表わ した。

結果を第５表に示す。

（以下余白） 第５表（その１） ［ラット脳ホモジエネートにおける 過酸化脂質生成の抑制作用コ 第５表（その３） 対照１： プロブコール 第５表（その２） 以上の結果より本発明化合物は、脂質に対して優れた抗
酸化作用を有する。またＬＤＬの変性を阻害し、ＬＤＬ
のマロファージへの取り込みをも抑制する．このように
本発明化合物は、動脈硬化の初期過程であるアテローム
形戒を阻害することが予想され、極めて有用な抗動脈硬
化剤となりうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはフェニレンを介してＹと結合していてもよ
   い直鎖状または分枝状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿５アルキレン
   （但し、Ｘがｎ−ブチルメチレンである場合を除く）；
   ＹはＣＯ−ＮＯＨまたはＮＯＨ−ＣＯ；Ｒは水素、直鎖
   状もしくは分枝状のＣ＿１〜Ｃ＿９アルキル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿９シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを示
   す（但し、Ｙ−ＲがＮＯＨ−ＣＯ−Ｒのとき、Ｒが水素
   である場合を除く）］で表わされるヒドロキサム酸誘導
   体またはその製薬上許容しうる塩。 ２、Ｘが直鎖状または分枝状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿５アル
   キレンである請求項１記載の化合物。 ３、請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体の１以上を有
   効成分として含有することを特徴とする動脈硬化治療剤
   。