JPH0465067B2 - - Google Patents

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JPH0465067B2
JPH0465067B2 JP62220877A JP22087787A JPH0465067B2 JP H0465067 B2 JPH0465067 B2 JP H0465067B2 JP 62220877 A JP62220877 A JP 62220877A JP 22087787 A JP22087787 A JP 22087787A JP H0465067 B2 JPH0465067 B2 JP H0465067B2
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JP
Japan
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phenyl
alkyl
carbon atoms
piperazino
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Shinichiro Fujimori
Tomoshi Yamazaki
Mamoru Sugano
Makoto Kawamura
Kunihiro Ninomya
Akihiro Tobe
Kazumasa Nitsuta
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Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description

【発明の詳现な説明】
〈産業䞊の利甚分野〉 本発明は新芏な、゚タノンオキシム類に関す
る。本発明の゚タノンオキシム類および薬剀ずし
お蚱容されるその酞付加塩は、すぐれた抗朰瘍䜜
甚を有する。 〈埓来の技術及び発明が解決しようずする問題
点〉 埓来、抗朰瘍䜜甚を有する物質ずしお皮々の化
合物が提案されおいる。なかんずく、近時、ヒス
タミンH2−プロツカヌであるシメチゞンは、そ
の優れた抗朰瘍䜜甚により広く甚いられおいる
が、䞀方、再発などいく぀かの問題点を有する恐
れが指摘され぀぀あるたずえば、NIKKEI
MEDICAL1984幎月14日号26−34頁。。 本発明者らは、埓来提案されおいる化合物ず構
造を異にし、優れた抗朰瘍䜜甚を有する化合物を
芋出すべく、オキシム系化合物に着目しお皮々怜
蚎した。 抗朰瘍掻性を瀺すオキシム系化合物ずしお、特
開昭55−19287号公報にオキシム゚ヌテル誘導䜓
が蚘茉されおいるが、本発明者らは曎に高い抗朰
瘍掻性を瀺す化合物を埗るべく皮々怜蚎した結
果、新芏な゚タノンオキシム類によ぀お所期の目
的が達成されるこずを芋い出し、本発明を完成す
るに至぀た。 〈問題点を解決するための手段〉 すなわち、本発明の芁旚は、䞋蚘䞀般匏 〔䞊蚘匏䞭、R1は炭玠数〜のアルキル基、
炭玠数〜のアルコキシ基及びハロゲン原子か
ら遞ばれる眮換基で眮換されおいおもよいシクロ
アルキル基、アリヌル基、アラルキル基、アリヌ
ルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリヌルチオ
基、若しくはアリヌルスルホニル基、ピペリゞノ
基、ピペラゞノ基、−アルキル眮換ピペラゞノ
基、むミダゟリル基、−アルキル眮換むミダゟ
リル基たたはプニル基、アセチル基、ベンれン
スルホニル基および−トル゚ンスルホニル基か
ら遞ばれる以䞊の眮換基で眮換されたアミノ基
を衚わす。 R2は氎玠原子たたは炭玠数〜のアルコキ
シ基を衚わす。 R3はピペリゞノ基、ピペラゞノ基たたは−
アルキル眮換ピペラゞノ基を衚わす。 たた、R1及びR2は互いに結合しおプニル基
ず共にプノチアゞン−−むル基、−アセチ
ル−プノチアゞン−−むル基、チアントレン
−−むル基、ゞベンゟチオプン−−むル
基、ゞベンゟフラン−−むル基若しくは次匏
【匏】 匏䞭、R4は氎玠原子たたは炭玠数〜の
アルキル基を衚わす。で瀺される基を衚わしお
もよい。〕 で衚わされる゚タノンオキシム類たたは薬剀ずし
お蚱容されるその酞付加塩に存する。 以䞋本発明を詳现に説明するに、本発明の゚タ
ノンオキシム類は、前蚘䞀般匏で衚わされ
るものである。 匏䞭、R1はシクロヘキシル基、シクロペンチ
ル基等のシクロアルキル基、プニル基等のアリ
ヌル基、ベンゞル基、プネチル基等のアラルキ
ル基、プノキシ基等のアリヌルオキシ基、ベン
ゞルオキシ基、プネチルオキシ基等のアラルキ
ルオキシ基、プニルチオ基等のアリヌルチオ基
若しくはプニルスルホニル基等のアリヌルスル
ホニル基を衚わし、これらはメチル基、゚チル
基、プロピル基等の炭玠数〜のアルキル基、
メトキシ基、゚トキシ基、プロポキシ基等の炭玠
数〜のアルコキシ基或いは塩玠原子、臭玠原
子等のハロゲン原子で眮換されおいおもよい。 たた、R1は−ピペリゞノ基等のピペリゞノ
基、−ピペラゞノ基等のピペラゞノ基、−メ
チル−−ピペラゞノ基、−゚チル−−ピペ
ラゞノ基、−プロピル−−ピペラゞノ基等の
−アルキル眮換ピペラゞノ基、むミダゟヌル−
−むル基等のむミダゟリル基若しくは−メチ
ルむミダゟヌル−−むル基、−゚チルむミダ
ゟヌル−−むル基等の−アルキル眮換むミダ
ゟリル基を衚わす。 たた、R1はプニルアミノ基、ゞプニルア
ミノ基、−アセチル−アニリノ基、ベンれンス
ルホニルアミノ基、パラトル゚ンスルホニルアミ
ノ基等の眮換アミノ基を衚わす。 R2は氎玠原子たたはメトキシ基、゚トキシ基、
プロポキシ基等の炭玠数〜のアルコキシ基を
衚わす。R3はピペリゞノ基、ピペラゞノ基たた
は−アルキル眮換ピペラゞノ基、䟋えば、−
メチル−−ピペラゞノ基、−゚チル−−ピ
ペラゞノ基、−プロピル−−ピペラゞノ基等
を衚わす。 曎にたた、R1ずR2は互いに結合しおプニル
基ず共にプノチアゞン−−むル基、−アセ
チル−プノチアゞン−−むル基、チアントレ
ン−−むル基、ゞベンゟチオプン−−むル
基、ゞベンゟフラン−−むル基若しくは匏
【匏】 匏䞭、R4は氎玠原子たたはメチル基、゚チ
ル基、プロピル基等の炭玠数〜のアルキル基
を衚わす。で瀺される基を衚わしおもよい。 本発明の奜たしい化合物ずしおは、匏䞭、R1
が前述の眮換基を有しおいおもよいシクロヘキシ
ル基、ベンゞル基、プネチル基、ベンゞルオキ
シ基、プニルチオ基若しくはプニルスルホニ
ル基、たたは、むミダゟヌル−−むル基、ゞフ
゚ニルアミノ基、−アセチル−アニリノ基、ベ
ンれンスルホニルアミノ基を衚わすか、R1ずR2
が互いに結合しおプニル基ず共にプノチアゞ
ン−−むル基、−アセチル−プノチアゞン
−−むル基若しくは匏
【匏】 匏䞭、R4は前蚘ず同じで瀺される基を衚
わし、R3が−ピペリゞノ基たたは−アルキ
ル−−ピペラゞノ基を衚わす化合物が挙げられ
る。 特に、R1がパラ䜍に眮換した化合物が奜適で
ある。 さらに、本発明の奜たしい具䜓的な化合物を䟋
瀺すれば以䞋のずおりである。 ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−プニルチオ−プニル−゚
タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−シクロヘキシル−プニル−
゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−ベンゞル−プニル−゚タノ
ンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−−アセチル−−プニル
−アミノ−プニル−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−ゞプニルアミノ−プニル
−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−−プニルニチル−プニ
ル−゚タノンオキシム ○ −−ピペリゞン−−むル−−
−−プニル゚チル−プニル−゚タ
ノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−アセチル−プノチアゞン−
−むル−゚タノンオキシム ○ −−ピペリゞン−−むル−−
−アセチル−プノチアゞン−−むル−
゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−1011−ゞヒドロ−5H−ゞベンゟ
〔〕シクロヘプテン−−むル−゚タノ
ンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−1011−ゞヒドロ−5H−−メチ
ル−ゞベンゟ〔〕シクロヘプテン−−
むル−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−1011−ゞヒドロ−5H−−゚チ
ル−ゞベンゟ〔〕シクロヘプテン−−
むル−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−プニルスルホニル−プニ
ル−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−プノチアゞン−−むル−゚タ
ノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−むミダゟヌル−−むル−フ
゚ニル−゚タノンオキシム ○ −−ピペリゞン−−むル−−
−むミダゟヌル−−むル−プニル−
゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−ベンれンスルホニルアミノ−フ
゚ニル−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−ベンゞルオキシ−プニル−
゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−゚トキシ−−−プニル
゚チル−プニル−゚タノンオキシム ○ −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−−−む゜プロポキシ−フ
゚ニル−゚チル−プニル−゚タノンオキ
シム 䞊蚘した゚タノンオキシム類の酞付加塩も本発
明の範囲に含たれる。 このような酞付加塩ずしおは、塩化氎玠酞塩、
臭化氎玠酞塩、硫酞塩、リン酞塩、硝酞塩、酢酞
塩、コハク酞塩、アゞピン酞塩、プロピオン酞
塩、酒石酞塩、マレむン酞塩、ク゚ン酞塩、安息
銙酞塩、トル゚ンススルホン酞塩、メタンスルホ
ン酞塩等の酞付加塩が挙げられる。 以䞋に本発明化合物の補造法を説明する。 䞊蚘䞀般匏で衚わされる本発明の゚タノ
ンオキシム類は、 䞀般匏R1〜R3は䞊蚘䞀般匏䞭で
定矩したずおりである。で瀺されるアミノケト
ンを、公知の方法でオキシム化ヒドロキシむミ
ノ化するこずにより埗られる。オキシム化に䜿
甚されるヒドロキシルアミンは遊離の圢でも塩酞
塩の圢でも䜿甚しうる。ヒドロキシルアミンの䜿
甚量はに察しお〜20圓量である。 反応は、メタノヌル、゚タノヌル等のアルコヌ
ル系溶媒ゞメチルホルムアミド、−メチル−
−ピロリゞノン等のアミド系溶媒ゞメチルス
ルホキシド等のスルホキシド系溶媒テトラヒド
ロフラン、ゞオキサン等の゚ヌテル系溶媒ピリ
ゞン、トリ゚チルアミン等の塩基性溶媒や氎䞭で
行なわれるか、もしくはこれらの皮以䞊の溶媒
の混合物が甚いられる。 ヒドロキシルアミンを塩酞塩の圢で䜿甚する堎
合には、通垞これず圓量以䞊のピリゞン、トリ゚
チルアミン等の第玚アミン類か、もしくは氎酞
化ナトリりム、氎酞化カリりム、炭酞カリりム、
炭酞ナトリりム等の無機塩類ず䞊蚘溶媒䞭に添加
しお反応が行なわれる。 反応枩床は、−20℃〜
150℃、奜たしくは℃〜100℃である。 䞊述のオキシム化反応により、異性䜓および
異性䜓の皮が生成するが、本発明においお
は、皮の異性䜓の混合物の圢でも、あるいは各
異性䜓に分離した埌、単䞀の異性䜓の圢でもよ
い。 通垞は反応埌、䞀般匏で衚わされる゚タ
ノンオキシム類を遊離塩基の圢で取り出した埌、
再結晶法、カラムクロマト法等慣甚の手段を甚い
お、それぞれ単䞀の異性䜓を埗るこずができる。
所望により、䞀般匏の゚タノンオキシム類
を、望たしい酞ず接觊させるこずにより、酞付加
塩の圢で埗るこずもできる。 䞊蚘反応の原料である䞀般匏で瀺される
アミノケトン類は䞋蚘の各方法で補造するこずが
できる。 䞊蚘匏䞭のR1、R2、R3は、䞊蚘䞀般匏
䞭で定矩したずおりであり、は塩玠原子等のハ
ロゲン原子を衚わす。 䞀般匏で衚わされるα−ハロアセトプ
ノン類ず䞀般匏で衚わされるアミン類を反
応させるこずにより、䞀般匏で衚わされる
アミノケトン類を埗るこずができる。このアミノ
化反応におけるアミン類の䜿甚量はに察し
通垞圓モル以䞊である。 反応は無溶媒でも進行するが、ゞオキサン、テ
トラヒドロフラン等の゚ヌテル系溶媒ゞメチル
ホルムアミド、−メチル−−ピロリゞノン等
のアミド系溶媒メタノヌル、゚タノヌル等のア
ルコヌル系溶媒氎もしくはこれら皮以䞊の混
合物等反応に䞍掻性な溶媒も䜿甚できる。反応枩
床は特に限定されないが通垞0°〜150℃である。
たた反応により生ずるハロゲン化氎玠を捕集しお
反応を促進させるために、塩基類を添加しおもよ
い。塩基類ずしおは、氎酞化ナトリりム、氎酞化
カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム等の無
機塩基類ピリゞン、トリ゚チルアミン等の第
玚アミン類が䜿甚される。塩基類の䜿甚量は通垞
に察し圓モル以䞊である。目的物であるア
ミノケトン類は、反応条件により遊離塩基
の圢あるいはハロゲン化氎玠ずの酞付加塩の圢の
いずれか、所望する圢で埗られる。 本反応は、高収率で進行するため、埗られたア
ミノケトン類は粟補を行なわずに先に述べ
たオキシム化反応に䜿甚できる。あるいは、生成
するアミノケトン類の反応混合物にヒドロ
キシルアミンを添加するこずにより、連続しおオ
キシム化反応を実斜するこずもできる。 䞊蚘匏䞭のR3は䞀般匏で定矩したず
おりであり、R6はむミダゟヌル−−むル基、
−メチルむミダゟヌル−−むル基、−ピペ
リゞノ基、−メチル−−ピペラゞノ基、
【匏】R7−OMe、−CH3、−Cl を衚わす。 䞀般匏で衚わされる化合物の䞭で、䞀般
匏で衚わされる化合物は、䞀般匏で
衚わされるチオヌル類もしくは玚アミン類ず䞀
般匏で衚わされるフルオロ䜓ずを反応させ
るこずにより埗られる。反応条件ずしおは䞋蚘の
皮類の方法から遞択できる。 第番目の方法は、ゞメチルホルムアミド、
−メチル−−ピロリゞノン等のアミド系溶媒䞭
でずずを、炭酞カリりム等の無機塩
類ず銅粉等の銅觊媒の存圚䞋反応させるものであ
る。反応枩床は、通垞60〜120℃である。
は、に察し、通垞等モル以䞊䜿甚する。炭
酞カリりム等の無機塩基は、に察しお0.5倍
モル以䞊䜿甚する。奜たしくは、モルから倍
モルの量を甚いる。銅觊媒はに察し通垞
0.1から重量の量を甚いる。 次に第番目の方法は、ずずを、
氎酞化ナトリりムの存圚䞋ゞメチルスルホキシド
等の䞍掻性溶媒䞭で反応させる方法である。 はに察し通垞等モル以䞊䜿甚す
る。氎玠化ナトリりムは通垞のから倍
モル䜿甚する。反応枩床は通垞、宀枩から120℃
である。 原料であるは、−フルオロ−α−ハロ
ヌアセトプノンにで衚わせるアミン類を
方法−に蚘茉した方法で反応させるこずに
より埗られる。 䞊蚘匏䞭のR3は䞀般匏で定矩したず
おりであり、R7はプニル基、トリル基を衚わ
す。䞀般匏で衚わされる化合物の䞭で、
䞀般匏で衚わされる化合物は、䞀般匏
のスルホニルクロリド類ず、䞀般匏
のアニリン類ずを垞法により反応させるこずによ
り埗られる。すなわちアニリン類をピリゞ
ンに溶解させ、氷冷䞋でスルホニルクロリド類
を添加するこずにより実斜できる。 原料であるアニリン類は、−アセチル
アミノ−α−ハロアセトプノンにを方
法−に蚘茉した方法で反応させ、垞法により
加氎分解するこずにより埗られる。 方法−の出発原料である、䞀般匏
で衚わされるα−ハロアセトプノン類は、R1
及びR2の性質により䞋蚘のいずれかの方法で補
造できる。 (A) 芳銙族化合物のハロアセチルハラむドにより
フリヌデル・クラフツ反応 G.CavarriniらJ.Med.Chem.573−578
1963に蚘茉の方法に準じお行なわれる。実斜
䟋〜19に蚘茉のα−ハロアセトプノン類。 (B) α−ハロアセトプノン類での倉換  スルフむドのスルホキシドぞの酞化 G.CavarriniらJ.Med.Chem.573−
5781963に蚘茉の方法に準じお行なわれ
る。実斜䟋20に蚘茉のα−ハロアセトプノ
ン。  −アセチル䜓の加氎分解 実斜䟋2122に蚘茉のα−ハロアセトプ
ノン類。 (C) アセトプノン類のα−ハロゲン化反応 実斜䟋33〜44に蚘茉のα−ハロアセトプノン
類。 䞊蚘(C)の出発原料である、アセトプノン類
は、実斜䟋35に蚘茉したグリニダヌル詊薬ず無氎
酢酞の反応や、実斜䟋34に蚘茉した、プノヌル
アセチル゚ステルのフリヌス転䜍等、公知の方法
で補造できる。 本発明化合物の゚タノンオキシム類およびその
酞付加塩の薬理効果に぀いおストレス朰瘍抑制詊
隓の結果に基づいお説明する。ストレス朰瘍抑制
詊薬は以䞋のずおりにしお行な぀た。 䞀矀匹の非絶食Douryu系雄性ラツト静動
協、䜓重220−250gを金網ストレスケヌゞに入
れ、22±℃の氎槜内に剣状骚の深さたで浞し、
ストレスを負荷した。15時間埌に、ラツトを撲殺
しお胃を摘出し胃内にホルマリン玄15mlを泚
入埌、ホルマリン液に10分間浞しお固定し
た。固定埌、倧匯に沿぀お胃を切り開き、腺胃郚
に発生した朰瘍の長埄を、実䜓顕埮鏡䞋X10
で枬定し、その合蚈を朰瘍係数mmずした。薬
物はアラビアゎム液に懞濁させ、mlKgの
甚量をストレス負荷30分前に経口投䞎した。察照
矀にはアラビアゎム液を投䞎し、その朰瘍係
数を被怜薬物投䞎矀の朰瘍係数ず比范し、被怜薬
物の抑制率を算出した。なお、投䞎量は各化合物
ずも50mgKgであ぀た。 詊隓結果を䞋蚘衚−に瀺す。なお、衚䞭の詊
隓化合物は、実斜䟋番号で瀺す。
【衚】  塩酞塩䜓を詊隓
 200mgKg・P.O.
䞊蚘詊隓結果から明らかなように、本発明の゚
タノンオキシム類およびその酞付加塩は抗朰瘍薬
ずしお有甚である。 治療甚ずしお、本発明の゚タノンオキシム類お
よびその酞付加塩はいかなる方法でも投䞎でき
る。 すなわち皮䞋泚射、静脈内泚射、筋肉泚射、腹
腔内泚射等の非経口投䞎もたた経口投䞎も可胜で
ある。 投䞎量は患者の幎什、健康状態、䜓重、朰瘍状
態の皋床、同時凊理があるならばその皮類、凊眮
頻床、所望の効果の性質等により決定される。 䞀般的に有効成分の日投䞎量は0.1〜10mg
Kg䜓重、通垞0.3〜mgKg䜓重であり、回あ
るいはそれ以䞊投䞎される。 本発明化合物を経口投䞎する堎合は錠剀、カプ
セル剀、粉剀、液剀、゚リキシル剀等の剀圢で、
たた非経口投䞎の堎合は液䜓あるいは懞濁等の殺
菌した液状の圢で甚いられる。䞊述の様な剀圢で
甚いられる堎合、固䜓あるいは液䜓の毒性のない
補剀的担䜓が組成に含たれ埗る。 固䜓担䜓の䟋ずしおは通垞のれラチンタむプの
カプセルが甚いられる。たた有効成分を補助薬ず
ずもにあるいはそれなしに錠剀化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剀、粉末は䞀般的に〜
95、奜たしくは25〜90重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投䞎圢匏では〜500mg、奜
たしくは〜100mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担䜓ずしおはあるいは石油、ピヌナツ油、
倧豆油、ミネラル油、ゎマ油等の動怍物起原の、
たたは合成の油等が甚いられる。 たた、䞀般に生理食塩氎、デキストロヌスある
いは類䌌のシペ糖溶液、゚チレングリコヌル、プ
ロピレングリコヌル、ポリ゚チレングリコヌル等
のグリコヌル類が液状担䜓ずしお奜たしく、ずく
に生理食塩氎を甚いた泚射液の堎合には通垞0.5
〜20、奜たしくは〜10重量の有効成分を含
むようにする。 経口投䞎の液剀の堎合、0.5〜10重量の有効
成分を含む懞濁液あるいはシロツプがよい。 この堎合の担䜓ずしおは銙料、シロツプ、補剀
孊的ミセル䜓等の氎様賊圢剀を甚いる。 〈発明の効果〉 以䞊詳现したように、本発明の゚タノンオキシ
ム類およびその酞付加塩は新芏化合物であ぀お、
抗朰瘍薬ずしお有甚である。 〈実斜䟋〉 以䞋、実斜䟋により本発明を具䜓的に説明する
が、本発明はその芁旚を越えない限り、以䞋の実
斜䟋によ぀お限定されるものではない。 実斜䟋  −−メチルピペラゞン−−むル−−
−プニルチオ−プニル−゚タノンオキ
シム −クロロアセチルゞプニルスルフむド
10.0gをメタノヌル50mlに溶解埌、−メチルピ
ペラゞン7.7gを加え、宀枩で時間、還流䞋時
間攪拌する。宀枩たで冷华埌、ヒドロキシルアミ
ン塩酞塩5.3を加え時間攪拌埌、倜攟眮す
る。その埌反応液を也固し、冷华䞋残枣にクロロ
ホルム、飜和炭酞カリりム氎溶液を加えお分液す
る。有機局を氎掗埌、無氎硫酞ナトリりムで也燥
し也固するこずにより異性䜓、異性䜓の混合
物を埗た。次にこの混合物を溶離液ずしおクロロ
ホルムメタノヌル97を甚いおシリカゲ
ルカラムクロマトグラフむヌにより分離埌、゚タ
ノヌルからそれぞれ再結晶させるこずにより、融
点189−190℃の−−−メチルピペラゞ
ン−−むル−−−プニルチオ−プニ
ル−゚タノンオキシム6.6gず融点168−169℃の
−−−メチルピペラゞン−−むル−
−−プニルチオ−プニル−゚タノンオ
キシム2.5gを埗た。 曎に酞付加は以䞋のように実斜した。 異性䜓3.0gを゚タノヌル180mlに加熱溶解し、
冷华埌、宀枩攪拌䞋30塩酞−゚タノヌル1.1ml
を加える。 その埌゚タノヌルを玄1/2たで枛圧䞋濃瞮し、
氷冷で時間攪拌する。析出結晶を取、也燥
し、融点217−219℃分解の−−−
メチルピペラゞン−−むル−−−プニ
ルチオ−プニル−゚タノンオキシム塩酞塩
3.1gを埗た。 実斜䟋ず同様にしお以䞋の化合物を合成し
た。
【衚】
【衚】 実斜䟋ず同様にしお以䞋の化合物を合成し
た。
【衚】
【衚】 実斜䟋 20 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−プニルスルホニル−プニ
ル−゚タノンオキシム −クロロアセチルゞプニルスルホキシド
10.0gを䜿甚し、実斜䟋ず同様にしお融点212−
213℃の−−−メチルピペラゞン−
−むル−−−プニルスルホニル−プニ
ル−゚タノンオキシム6.3を埗た。 実斜䟋 21 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−プニルアミノ−プニル−
゚タノンオキシム −クロロ−−−−アセチル−−フ
゚ニル−アミノ−プニル−゚タノン10.0gを
酢酞100mlに溶解埌、濃塩酞40mlを加え窒玠雰囲
気攪拌䞋、時間加熱還流させる。冷华埌、反応
液を氎にあけ、析出結晶を取、氎掗、也燥し、
−クロロ−−−プニルアミノ−プニ
ル−゚タノン6.5gを埗る。次に、このクロロ䜓
6.5gを䜿甚しお、以䞋実斜䟋ず同様にしお、融
点196−197℃の−−−メチルピペラゞ
ン−−むル−−−プニルアミノ−プ
ニル−゚タノンオキシム3.3gを埗た。 実斜䟋21ず同様にしお、䞋蚘実斜䟋23の化合物
を合成した。 実斜䟋 22 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−プノチアゞン−−むル−
゚タノンオキシム 融点216−218℃ 実斜䟋 23 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−むミダゟヌル−−むル−プニ
ル−゚タノンオキシム 50油性氎玠化ナトリりム3.6gのゞメチルスル
ホキシド50ml懞濁液に、窒玠雰囲気攪拌䞋、宀枩
でむミダゟヌル5.2gを加える。宀枩で30分攪拌
埌、ゞメチルスルホキシド30mlに溶解した、−
−メチルピペラゞン−−むル−−−
フルオロ−プニル−゚タノン6.0gを滎䞋し、
曎に100℃で時間攪拌する。冷华埌反応液を氷
氎にあけ、クロロホルムで抜出氎掗し、無氎硫酞
ナトリりムで也燥埌也固する。残枣にメタノヌル
50ml、トリ゚チルアミンmlを加え溶解埌、ヒド
ロキシルアミン塩酞塩3.5gを加える。以䞋実斜䟋
ず同様にしお、融点199−200℃の−−
−メチルピペラゞン−−むル−−−
むミダゟヌル−−むル−プニル−゚タノ
ンオキシム2.5gを埗た。 実斜䟋23ず同様にしお以䞋の化合物を合成し
た。
【衚】 実斜䟋 28 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−−メトキシ−プニルチオ
−プニル−゚タノンオキシム −−メチルピペラゞン−−むル−−
−フルオロ−プニル−゚タノン6.0gに−
メトキシベンれンチオヌル5.4無氎炭酞カリり
ム5.3g、銅粉06g、ゞメチルホルムアミド20
mlを加え、窒玠雰囲気䞋110℃で時間攪拌する。 冷华埌反応液を氷氎にあけ、クロロホルムで抜
出氎掗し、無氎硫酞ナトリりムで也燥埌也固す
る。残枣にメタノヌル50ml、トリ゚チルアミン
mlを加え溶解埌、ホドロキシルアミン塩酞塩3.5g
を加える。以䞋実斜䟋ず同様にしお融点176−
178℃の−−−メチルピペラゞン−
−むル−−−−メトキシ−プニルチ
オ−プニル−゚タノンオキシム3.4gを埗た。 実斜䟋28ず同様にしお以䞋の化合物を合成し
た。
【衚】 実斜䟋 31 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−ベンれンスルホニルアミノ−フ
゚ニル−゚タノンオキシム 実斜䟋ず同様にしお埗られた−−メチ
ルピペラゞン−−むル−−−アセチルア
ミノ−プニル−゚タノン4.0に゚タノヌル10
mlず氎10mlに溶解した氎酞化ナトリりム1.8を
加え、窒玠雰囲気䞋85℃で時間攪拌する。その
埌、゚タノヌルを留去し析出油状物をクロロホル
ムで抜出氎掗し、無氎硫酞ナトリりムで也燥埌也
固し、−−メチルピペラゞン−−むル−
−−アミノ−プニル−゚タノン2.7gを埗
る。 次にこのアミノ䜓2.7gにピリゞン16mlを加え、
氷冷攪拌䞋ベンれンスルホニルクロリド2.1gを加
える。その埌宀枩で時間攪拌した埌、ヒドロキ
シルアミン塩酞塩1.6gを加える。以䞋実斜䟋ず
同様にしお融点196−199℃分解の−
−−メチルピペラゞン−−むル−−
−ベンれンスルホニルアミノ−プニル−゚タ
ノンオキシム2.2を埗る。 実斜䟋31ず同様にしお、䞋蚘実斜䟋32の化合物
を合成した。 実斜䟋 32 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−−トル゚ンスルホニルアミ
ノ−プニル−゚タノンオキシム 融点192−193℃ 実斜䟋 33 −−メチルピペラゞン−−むル−−
−ベンゞルオキシ−プニル−゚タノンオ
キシム塩酞塩 −ベンゞルオキシアセトプノン4.0gを
−ゞオキサン20ml、テトラハむドロフラン20ml
に溶解埌、氷冷攪拌䞋、無氎塩化アルミニりム
0.1gず臭玠3.1gを加える。曎に氷冷䞋時間攪拌
した埌、反応液を也固する。 残枣に、氎ずクロロホルムを加え分液し、クロ
ロホルム局を無氎硫酞ナトリりムで也燥埌也固
し、シリカゲルカラムクロマトグラフむヌで、溶
離液ずしおベンれン−ヘキサンを
甚いお粟補し、−ブロモ−−−ベンゞル
オキシ−プニル−゚タノンオキシム4.1gを埗
た。次にこのブロモ䜓3.0gを䜿甚し、以䞋実斜䟋
ず同様にしお、融点208−210℃分解の
−−−メチルピペラゞン−−むル−
−−ベンゞルオキシ−プニル−゚タノン
オキシム塩酞塩2.2gず融点210−212℃の−
−−メチルピペラゞン−−むル−−
−ベンゞルオキシ−プニル−゚タノンオキ
シム塩酞塩0.7gそれぞれ埗た。 実斜䟋 34 −−−メチルピペラゞン−−む
ル−−−゚トキシ−−−プニル
゚チル−プニル−゚タノンオキシム塩酞塩 −−プニル゚チル−アセトキシベンれ
ン10.0gにニトロベンれン40ml、無氎塩䟡アルミ
ニりム7.2gを加え、窒玠雰囲気䞋130℃で30分攪
拌する。冷华埌反応液を氷ず塩酞混合物にあけ、
クロロホルム抜出し氎掗埌、無氎硫酞ナトリりム
で也燥し、也固する。残枣を溶離液ずしおベンれ
ン−ヘキサンを甚いおシリカゲル
カラムクロマトグラフむヌで粟補し、−−
ヒドロキシ−−−プニル゚チル−プニ
ル−゚タノン8.3gを油状物ずしお埗る。次にこ
のヒドロキシ䜓8.3gを䜿甚しお実斜䟋33ず同様に
しお−−メチルピペラゞン−−むル−
−−ヒドロキシ−−−プニル゚チル
−プニル−゚タノン5.4gを埗た。次にこのヒ
ドロキシ䜓5.4をトル゚ン100mlに溶解埌、氎50
mlに溶解した氎酞化カリりム3.2gずテトラブチル
アンモニりムプロミド0.6gを加え、窒玠雰囲気䞋
宀枩で30分攪拌する。その埌、ゞ゚チル硫酞3.7g
を加え90℃で時間攪拌する。冷华埌、分液し、
トル゚ン局を氎掗し、無氎硫酞ナトリりムで也燥
し、30塩酞−゚タノヌル3.2mlを加える。析出
結晶を取し、−プロパノヌルより再結晶を行
ない、融点163−166℃の−−メチルピペラ
ゞン−−むル−−−゚トキシ−−
−プニル゚チル−プニル−゚タノン塩酞
å¡©3.6gを埗た。次にこの゚タノン䜓3.6gをメタノ
ヌル100mlに溶解埌、トリ゚チルアミンml、ヒ
ロドキシルアミン塩酞塩1.7gを加え、以䞋実斜䟋
ず同様にしお融点206−209℃分解の
−−−メチルピペラゞン−−むル−−
−゚トキシ−−−プニル゚チル−フ
゚ニル−゚タノンオキシム塩酞塩1.5gを埗た。 実斜䟋 35 −−メチルピペラゞン−−むル−−
−−プニル゚チル−プニル−゚タ
ノンオキシム 無氎酢酞7.6gをテトラハむドロフラン20mlに溶
解し、窒玠雰囲気䞋これにマグネシりム1.0g、
−−プニル゚チル−ブロモベンれン10.0g、
テトラハむドロフラン30mlより合成したグリニダ
ヌル化合物を、−60℃攪拌䞋30分で滎䞋し、曎に
時間攪拌する。その埌反応液を氷ず飜和塩化ア
ンモニりム氎溶液の混合物にあけトリ゚ンで抜出
する。分液埌、2N・氎酞化ナトリりム氎溶液、
飜和食塩氎で順次掗滌し、無氎硫酞ナトリりムで
也燥埌也固する。残枣を溶離解ずしおベンれン
−ヘキサンを甚いおシリカゲルカラ
ムクロマトグラフむヌにより粟補し、−−
−プニル゚チル−プニル−゚タノン7.9
を油状物ずしお埗た。次にこのアセトプノン
䜓5.0gを䜿甚し、実斜䟋33ず同様にしお、融点
185−188℃分解の−−メチルピペラ
ゞン−−むル−−−−プニル゚チ
ル−プニル−゚タノンオキシム塩酞塩3.8
ず融点133−134℃の−−−メチルピペ
ラゞン−−むル−−−−プニル゚
チル−プニル−゚タノンオキシム0.5gをそれ
ぞれ埗た。 実斜䟋35ず同様にしお以䞋の化合物を合成し
た。
【衚】
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋蚘䞀般匏 〔䞊蚘匏䞭、R1は炭玠数〜のアルキル基、
    炭玠数〜のアルコキシ基及びハロゲン原子か
    ら遞ばれる眮換基で眮換されおいおもよいシクロ
    アルキル基、アリヌル基、アラルキル基、アリヌ
    ルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリヌルチオ
    基若しくはアリヌルスルホニル基、ピペリゞノ
    基、ピペラゞノ基、−アルキル眮換ピペラゞノ
    基、むミダゟリル基、−アルキル眮換むミダゟ
    リル基たたはプニル基、アセチル基、ベンれン
    スルホニル基および−トル゚ンスルホむル基か
    ら遞ばれる以䞊の眮換基で眮換されたアミノ基
    を衚わす。 R2は氎玠原子たたは炭玠数〜のアルコキ
    シ基を衚わす。 R3はピペリゞノ基、ピペラゞノ基たたは−
    アルキル眮換ピペラゞノ基を衚わす。 たた、R1及びR2は互いに結合しおプニル基
    ず共にプノチアゞン−−むル基、−アセチ
    ル−プノチアゞン−−むル基、チアントレン
    −−むル基、ゞベンゟチオプン−−むル
    基、ゞベンゟフラン−−むル基若しくは次匏
    【匏】 匏䞭、R4は氎玠原子たたは炭玠数〜の
    アルキル基を衚わす。で瀺される基を衚わしお
    もよい。〕 で衚わされる゚タノンオキシム類たたは薬剀ずし
    お蚱容されるその酞付加塩。
JP62220877A 1987-09-03 1987-09-03 Ethanone oximes Granted JPS6463574A (en)

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AT88402203T ATE83233T1 (de) 1987-09-03 1988-09-01 Ethanon-oxime.
EP88402203A EP0306411B1 (en) 1987-09-03 1988-09-01 Ethanone oximes
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HU884512A HU201036B (en) 1987-09-03 1988-09-01 Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance
CA000576488A CA1338711C (en) 1987-09-03 1988-09-02 Ethanone oximes
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