KR960005463B1 - 2-티에닐옥시아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규한 2-티에닐옥시아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이들 물질을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 혈전증 치료작용을 갖는 물질은 비료적 오래 전이 이미 공지되었다. 따라서, 예를 들면, 아세틸살리실산[아스피린(Aspirin)]은 또한 고용량으로 혈전증 치료 활성을 갖는다. 그러나, 많은 경우에 이러한 고투여량에서는 위염을 일으킬 수가 있다. 또한, 예를 들면, 해파린과 같은 황화 폴리삭카라이드도 혈전정 치료 활성을 갖는다. 그러나, 이들 물질은 출혈을 일으킬 수 있기 때문에, 인체 의학에서의 이들의 사용은 문제점이 있다. 또한, 트롬복산 A2합성을 억제하거나 트롬복산 A2수용체를 처단시키는 물질이 혈전증 치료작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이러한 물질은, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,602,016호에 기재되어 있으며, 혈전증 치료작용을 갖는 펜옥시알킬이미다졸이 기술되어 있다. 그러나, 이들 물질에 대한 작용 형상(action profile)이 아직 시험되지 않았으며 따라서 이들 물질이 또한 인체 치료에 실제로 사용될 수 있는지의 여부가 명확하지 않기 때문에, 혈전증 치료작용을 갖는 신규한 화합물에 대한 필요성이 계속 대두되고 있다. 특정의 2-티에닐옥시아세트산 유도체가 트롬보산 A2수용체를 차단시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 신규한 다음 일반식(I)의 2-티에틸옥시아세트산 유도체 및 약제학적으로 유용한 이의 염, 이들을 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
상기식에서, R은 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는 페닐 또는 티에닐 그룹이다. 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소인 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용된 용어 "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸)을 나타낸다. 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R이 페닐 또는 4-클로로페닐인 화합물이다. 특히 바람직한 개개 화합물은 5-(2-(벤젠설포닐아미노)-에틸)-2-티에닐옥시아세트산 및 5-(2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노))-에틸)-2-티에닐옥시아세트산이다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 a) 일반식(II)의 화합물을 수성 알칼리성 매질에서 산화은을 사용하여 산화시켜 산을 생성시킨 다음, b) 경우에 따라, 단계 a)에서 수득한 일반식(I)의 유리산을, 무기 또는 유기 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조한다 :
상기 식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다. 본 발명에 따른 방법에서의 반응은, 일반식(II)의 설폰아미드 알콜을 0.5 내지 4.ON, 바람직하게는 2N 알칼리 금속 수산화물 용액에 용해시키고, 적어도 2당량의 Ag2O를 가한후 교반하면서, 약 75 내지 85℃의 온도에서 가열함으로써 수행하는 것이 가장 유리하다. 반응시간은 약 2 내지 3시간이다.
일반식(I)의 산은 무기 또는 유기 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약제학적으로 유용한 염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성은, 예를 들면, 언급된 일반식(I)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 물 또는 저급 지방족 알콜(예 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)에 용해시킨 후, 등량의 목적하는 염기를 가하고, 잘 혼합한 다음, 염 형성이 종결되면, 용매를 진공중에서 증류제거함으로써 수행할 수 있다. 경우에 따라, 염은 분리시킨 후에 재결정화할 수 있다.
약제학적으로 유용한 염은, 예를 들면, 금속염, 특히 니트롬, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 등이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염이다. 이외에, 기타 약제학적으로 유용한 염은, 예를 들면, 용이하게 결정화되는 암모늄이다. 암모늄염은 암모니아 또는 유기 아민 [예 ; 모노-, 디- 또는 트리-저급(알킬, 사이클로알킬 또는 하이드로시알킬)-아민], 저급 알킬렌디아민 또는 (하이드록시-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)-저급 알킬 암모늄 염기[예 ; 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 벤질 트리메틸암모늄 하이드록사이드 등]으로부터 유도된다.
본 발명에 따르는 방법에 사용되는 일반식(II)의 출발 화합물은 공지된 방법으로 공지된 생성물로부터 제조할 수 있다. 특히, 이들은 다음의 반응도식 및 실시예증의 특정 정보에 따라 합성할 수 있다.
일반식(I)의 신규한 화합물은 시험관내 및 생체내에서 트롬복산 A2수용체를 차단시킨다. 이러한 약물학적 특성을 기초로 하여, 신규한 화합물은 트롬복산 A2에 의해 발병되는 질병(예 ; 혈전증, 염증, 고혈압, 졸도, 천식, 쇼크 및 협심증)에 대하여, 단독으로 또는 다른 활성 물질과의 혼합물로 통상의 생약제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 혈전증 치료작용을 측정하기 위해서, 실시예 1의 물질은 1,5-(2-(벨젠설포닐아미노)-에틸)-2-티에닐옥시아세트산을, 실시예 A에 기술된 바와 같이, 임상 시험중인 혈전증 치료제, 즉 다족시벤[4-(2-1H-이미다졸-1-일)에톡시)벤조산 하이드로 클로라이드]과 비교한다. 비교 결과, 실시예 1의 물질의 혈전증 치료작용은 다족시벤의 작용보다 명백하게 탁월한 것으로 나타났다. 일반식(I)의 화합물은 인체에의 사용을 목적으로 하며 통상적인 방법, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구투여시에 바람직한 1일 용량은 체중 kg당 약 0.05 내지 20mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 내지 5.0mg이다. 그러나, 주치의는 환자의 일반적인 상태 및 연령, 일반식(I)의 적절한 물질, 질병의 성질 및 제제의 성질에 따라서, 예정된 용량 이상 또는 이하로 처방할 수 있다.
본 발명에 따른 물질을 예방용으로 사용하는 경우, 용량은 대략 치료용으로 사용되는 경우에서의 동일한 정도내에서 변화한다. 또한, 경구투여가 예방용으로 적합하다. 일반식(I)의 화합물은 그 자체로서 또는 기타 약제학적으로 활성인 물질과의 혼합물로서 투여될 수 있으며, 일반식(I) 화합물의 함량은 0.1 내지 99%이다. 약제학적으로 활성인 화합물은 일반적으로 적합한 불활성 보조제, 부형제 및/또는 희석제(예 ; 약제학적으로 허용되는 용매, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리 등)와의 혼합물로 존재한다. 야제학적 제제는 고체 형태(예 ; 정제, 제피정, 좌제, 캅셀제 등), 반고체 형태(예 ; 연고) 또는 액체 형태(예 ; 용제, 현탁제 또는 유제)일 수 있다. 경우에 따라, 이들은 멸균되며 방부제, 안정화제, 유화제, 삼투압 조절용 염 등과 같은 보조제를 함유한다. 특히, 약제학적 제제는 기타 치료학적으로 유용한 물질과 함께 본 발명에 따른 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 위에서 언급된 보조제, 부형제 및/또는 희석제와 함께 제형화되어 혼합 제제를 생성시킬 수 있다.
[실시예 1]
5-(2-(벤젤설포닐아미노)-에틸)-2-티에닐옥시아세트산
질산은 19.3g(0.1136몰)을 증류수 120ml에 용해시키고, 증류수 50ml중의 수산화나트륨 4.5g(0.1136몰)의 용액을 교반하면서 서서히 적가한다. 생성된 산화은의 현탁액을 추가로 10분 동안 교반하고 침전물을 여과제거한 후 증류수로 수회 세척한다. N-(2-(2-(5-(2-하이드록시)-에톡시)티에닐)-에틸)-벤젤설폰아미드 9.3g(0.029몰)을 2N 수산화나트륨 수용액 90ml에 용해시키고, 습윤성 산화은을 가한 후, 혼합물을 기계적으로 교반하면서 80℃로 가열한다. 이 온도에서 3시간 후에, 현탁액을 냉각시키고 하이플로(HYFLO)상에서 여과한다. 수산화나트륨 용액중의 맑은 용액을 진한 황산 약 6ml로 산성화한 후 매회 에테르 100ml로 3회 추출한다. 에테르성 상을 매회 중탄산나트륨 포화 용액 100ml로 진탕함으로써 3회 추출하고, 추출액을 에테르 50ml로 1회 세척한 후 진한 염산으로 산성화한다. 수성상을 매회 에테르 150ml로 2회 추출하고 합해진 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 결정성 잔사를 다이소프로필 에테르 30ml로 침지시키고 여과제거한다. 수득량 : 무색 결정 2.6g(이론치의 26.4%), 융점 : 110 내지 113℃(에테르/디이소프로필 에테르)
1H-NMR : (DMSO)
델타(ppm) : 9.16(s ; 넓음 ; 1H ; -COOH), 7.67-7.88(h ; 2H ; B-H2, B-H6), 7.47-7.55(h ; 3H ; B-H3, B-H4, B-H5), 7,27 ; 7.33 ; 7.47(t ; 1H ; -NH-) 6.02 ; 6.06 ; 6.33 ; 6.38(AB ; 2H ; Th-H3; Th-H4; j34=3.7Hz), 4.51(s ; 2H ; O-CH2-CO), 2.57-2.99(h ; 4H ; -CH2-CH2-)
13C-NMR : (DMSO)
델타(ppm) : 169.10(s ; -COOH), 161.95(s ; Th-C2), 140.27(s ; B-C1), 131.77(s ; B-C4), 128.52(d ; B-C3, B-C5), 127.7(s ; Th-C5), 126.29(d ; B-C2, B-C6), 121.96(d ; Th-C4), 105.27(d ; Th-C3), 69.46(t ; O-CH2-CO), 43.77(t ; -NH-CH2-), 30.18(t ; TH-CH2-).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
2-(2-티에날옥시)-에탄올(IV)
5.4M 아트륨 메틸레이트 용액 323.7ml(1.75몰)를 무수 에틸렌 글리콜 1,600ml에 가한다. 반응 혼합물을 가열한 후 형성된 메탄올을 질소를 통해 통과시키면서, 기저 온도가 130℃가 상승될 때까지 환류분리기에서 증류제거한다. 메탈올의 제거가 완료되면, 2-브로모티오펜 187.5g(1.15몰), 미세하게 분쇄된 산하구리 55.5g 및 요오드화나트륨 5.6g을 가하고, 장치를 질소로 추가로 간단하게 씻어내고 플라스크로 밀폐시킨 후 혼합물을 80℃에서 175시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응혼합물을 냉각시킨 후, 하이플로상에서 흡인여과한다. 여액을 물 800ml로 희석시킨 후, 진한 염산을 사용하여 약하게 산성화한다. 혼합물을 매회 메틸렌 클로라이드 400ml로 4회(총 1,600ml) 추출한다. 합해진 유기상을 물 200ml로 진탕함으로써 1회 추출하고, 탄산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 증류시킨다. 수득량 : 무색 오일 102.7g(이론치의 62%), 비점 : 90 내지 95℃/0.6mbar
N-(2-(2-(5-(2-하이드록시)-에톡시)-티에닐)에틸)-벤젠설폰아미드
2-(2-티에닐옥시)-에탄올 30g(0.208몰)을 무수 테트라 하이드로푸란 300ml에 흡수시키고, 여기에 p-톨루엔설폰산 10mg을 용해시킨다. 이 용액에 3,4-디하이드로피란 18.37g(0.212몰)을 가하고 혼합물을 8시간 동안 교반한다. 혼합물을 -20℃로 냉가시키고 n-헥산중의 n-부틸리늄의 2.5M 용액 12.6ml(0.028몰)을 온도가 -10℃ 이상으로 상승하지 않도록 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉가시키고 무수 테트라 하이드로푸란 100ml중의 N-벤젠설포닐아지리단(DRP 698,597(1939)) 19.05g(0.104몰)의 용액을 10 내지 15℃에서 30분 동안 적가한다. 혼합물을 실온으로 가열하고 추가로 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 2N 수성 HCl 200ml에 붓고 매회 메틸렌 클로라이드 120ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔사를 무수 메탄올 300ml에 용해시키고, 30% 농도의 메탄올성 염산 2ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 탄산나트륨 2g을 가한 후에, 혼합물을 진공하게 증발시킨다. 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액 250ml와 에테르 200ml로 분별하고 에테르성 상을 1N 수산화나트륨 용액 50ml로 1회 세정한다. 합한 수성 상을 매회 에테르 100ml로 2회 세척한 후, 진한 염산 약 25ml로 산성화시키고 매회 메틸렌 클로라이드 150ml로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 활성탄 3g을 가한 후, 혼합물을 여과하고 증발시켜, 이를 다음 단계에 작접 사용한다. 수득량 : 암저색 오일 33.3g(이론치의 97.8%)
[실시예 2]
5-(2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-에틸)-2-티에틸옥시아세트산
질산은 15g(0.088몰)을 증류수 90ml에 용해시키고, 증류수 45ml중의 수산화나트륨 3.5g(0.088몰)의 용액을 교반하면서 서서히 적가한다. 생성된 산화은의 현탁액을 추가로 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과 제거한후, 증류수로 수회 세척한다. 4-클로로-N-(2-(2-(5-하이드록시)-에톡시)-티에닐)에틸)-벤젠설폰아미드(II) 4.0g(0.011몰)을 2N 수산화나트륨 수용액 40ml에 용해시키고, 여전히 습기가 있는 산화은을 가한 후, 혼합물을 기계적으로 교반하면서 80℃로 가열한다. 이 온도에서 3.5시간 후에, 현탁액을 냉각시키고, 하이플로상에서 흡인여과한 후, 잔사를 2N 수산화나트륨 수용액으로 세정한다. 수산화나트륨 용액중의 맑은 용액을 진한 황산으로 산성화한 후, 매회 에테르 80ml로 3회 추출한다. 에테르성 상을 매회 포화 중탄산나트륨 용액 50ml로 진탕함으로써 2회 추출하고, 에테르 50ml로 1회 세척한 후 진한 염산으로 산성화한다. 수성 상을 에테르 150ml로 2회 추출한 후 합한 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화한다. 수득량 : 무색 결정 1.3g(이론치의 31.7%), 융점 : 125 내지 127℃(톨루엔), 박층 코로마토그라피 ; 벤젠 : 디옥산 : 빙초산 = 8 : 1 : 1 ; Rf약 0.3.
1H-NMR(CDCl3)
델타(ppm) : 7.81, 7.71 ; 7.51 ; 7.42(AB ; 4H ; Bz-C3, Bz-C5; Bz-C2, Bz-C6; JAB=8.0Hz), 6.39 ; 6.35 ; 6.10 ; 6.06(AB ; 2H ; ThH3ThH4; JAB-3.8Hz). 4,85(t ; 1H ; -NH-), 4.61(s ; 2H ; -O-CH2-COO-), 3.13(t ; 2H ; N-CH2- ; J=6Hz), 2.80(t ; 2H ; Th-CH2- ; J=6Hz)
13C-NMR : (DMSO)
델타(ppm) : 169.0(s ; -COOH), 161.9(s ; Th-C2), 139.3(s ; Bz-C1), 137.1(s ; Bz-C4), 129.1(d ; Bz-C3, B-C5), 128.2(d ; Bz-C2, Bz-C6), 127.4(Th-C5), 122.4(d ; Th-C4), 105.1(d ; Th-C3), 69.4(t ; O-CH2-CO), 43.8(t ; -NH-CH2-), 29.9(t ; Th-CH2)
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
4-클로로-(2-(2-(5-(2-하이드록시)-에톡시)-티에닐)-에틸)-벤젠설폰아미드(II)
2-(2-티에닐옥시)-에탄올 18.9g(0.137몰)을 무수 테트라하이드로푸란 200ml에 넣고, 여기에 p-톨루엔설폰산 약 50mg을 용해시킨다. 3,4-디하이드로피판 14.2g(0.169몰)을 가한 후 혼합물을 8시간 동안 교반한다. 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후 n-헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액 66ml(0.165몰)을 온도가 -15℃ 이상 상승하지 않도록 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후 1시간 동안 계속 교반한다. 무스 테트라하이드로푸란 100ml중의 N-(4-클로로벤젠설포닐)-아지리딘(참조 : V. I. Markov and D. V. Danileiko, Zh. Org. Khim 1973(6), 1357] 18g(0.083몰)의 용액을 -5 내지 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 추가로 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl 200ml에 붓고 매회 메틸렌 클로라이드 250ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 무수 메탈올 100ml에 용해시키고, 30% 농도의 메탄올성 염산 10ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 한 숟갈의 탄산나트륨을 가하고 메탄올을 증류제거한다. 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액 100ml와 에테르 100ml로 분별시키고 에테르성 상을 1N 수산화나트륨 용액 100ml로 1회 세정한다. 합한 수성 상을 에테르 50ml로 2회 세척한 후, 진한 황산으로 산성화하고 매회 메틸렌 클로라이드 100ml로 3회 추출한다. 그후, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 활성탄을 가한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 진한 점성 오일 10.15g을 수득한다. 이와 같이 고도로 오염된 조 생성물을 실리카 겔 60(실리카 겔 180g, 용출제 ; 에틸 아세테이트 : 석유 에테르)상에서 여과한다. 스득량 : 무색 결정 4.5g(이론체의 15%), 융점 : 85 내지 87℃(벤젠)
[실시예 A]
[혈전증 치료 활성에 대한 연구]
체중이 200 내지 300g인 수컷 위스터(Wister) 랫트(SPF)를 펜토바비탈나트륨(60mg/kg 복강내)으로 마취시킨다. 그 다음, 이 동물에게 실시예 1의 물질("물질 A") 또는 다조시벤[4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)벤조산 하이드로클로라이드]("물질 B"을 정맥내 주사한다. 장간막의 세정액을 현미경에 노출시키고, 클립시킨 후 일정한 2.5ml/min의 생리 식염수로 씻어낸다. 시험 물질을 주사한 지 30분 후에, 코헤런트 CR 2 슈퍼그라파이트 이온 레이저(Coherent CR 2 supergraphite ion laser)(아르곤 레이저)로부터의 레이저 빔(laser beam)을 세정액에 레이쯔 오르토플랜(Leitz Orthoplan) 현미경의 50X 간섭 대조 대물렌즈를 통해서 1/30초 동안 쏘인다. 현미경의 대물렌즈 하에서의 초기 에너지는 0.18와트(watt)이다. 첫번째 레이저 장해(=레이저 발사)후에 혈소판 혈전이 형성되지 않거나 혈전이 혈관의 가로 세로 직경에 상응하지 않는 경우에는, 추가로 레이저를 발사하여 혈관의 가로 세로 직경에 상응하는 혈전의 생성을 자극한다. 여기에서 레이저 발사수는 시험 물질의 혈전증 치료 활성의 측정치이다. 동일한 혈관 직경에 대한 더 많은 레이저 발사수는 더 큰 혈전증 치료효과를 나타낸다. 시험 물질을 투여하지 않은 동물을 대조용으로 사용한다. 5마리의 동물을 대상으로 하여 시험 물질 및 농도에 대한 시험을 수행한 결과, 동물 1마리당 직경이 20 내지 30㎛인 3개의 혈관이 손상된다. 크러스칼(Kruskal)과 월리스(Wallis) 시험 및 던 랭크 섬(Dunn rank sum) 시험에 의해 통계 평가한다.
[결과]
실험의 결과는 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
[토의]
혈전증 치료작용의 시작은 물질 A의 경우 1mg/체중kg이며 5mg/kg에서 최대에 이른다. 농도에 있어서의 추가의 증가가 작용에 있어서의 추가의 증가를 제공하는 것은 아니다. 물질 B를 사용하여 물질 A의 최대 활성에 필적하는 활성을 수득하기 위해서는, 20mg/kg 즉, 물질 A의 4배량을 주사해야 한다.
Claims (8)
- 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 유용한 이의 염
상기식에서, R은 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환 되는 페닐 또는 티에닐 그룹이다. - 제1항에 있어서, R이 페닐인 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 4-클로로페닐인 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-벤젠설포닐아미노)에틸)-2-티에닐옥시아세트산인 화합물.
- 제1항에 있어서, 5-(2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노))-에틸)-2-티에닐옥시아세트산인 화합물.
- 일반식(II)의 화합물을 수성 알칼리성 매질에서 산화은으로 산화시켜 산을 생성시키고, 경우에 따라 이로써 수득한 일반식(I)의 유리 산을 무기 또는 유기 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
상기 식에서, R은 할로겐, 트리풀루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는 페닐 또는 티에닐 그룹이다. - 트롬복산 A2에 의해 야기된 질병의 치료에 유효한 양의 제1항에서 청구된 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 트롬복산 A2에 의해 야기된 질병의 치료에 유효한 양의 제1항에서 청구된 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 치료학적으로 활성인 다른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학저 조성물.
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