JP2841305B2 - インターロイキン‐１で媒介される症状の処置に有用な新規なアリール‐又はヘテロアリール‐１‐アルキル‐ピロール‐２‐カルボン酸化合物 - Google Patents
インターロイキン‐１で媒介される症状の処置に有用な新規なアリール‐又はヘテロアリール‐１‐アルキル‐ピロール‐２‐カルボン酸化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はインターロイキン−１で媒介される症状の処
置に有用な新規なアリール−又はヘテロアリール−１−
アルキル−ピロール−２−カルボン酸化合物に関する。
置に有用な新規なアリール−又はヘテロアリール−１−
アルキル−ピロール−２−カルボン酸化合物に関する。
インターロイキン−１（IL−１）は、複数の生物的な
応答を実施する、刺激されたマクロファージによって分
泌される分子の一群をさす。インターロイキン−１の活
性は、マーフィー、British Journal of Rheumatology,
24（補充１）６−９（1085）及びオッペンハイム等、Im
munology Today,2,45−55（1986）にまとめられてい
る。
応答を実施する、刺激されたマクロファージによって分
泌される分子の一群をさす。インターロイキン−１の活
性は、マーフィー、British Journal of Rheumatology,
24（補充１）６−９（1085）及びオッペンハイム等、Im
munology Today,2,45−55（1986）にまとめられてい
る。
インターロイキン−１はＴリンパ球の増殖を媒介し、
炎症に於ける急性の局面の応答を媒介すると記載されて
いる。これはまた発熱質的、そしてプロ炎症的効果を示
す。インターロイキン−１は結合組織の変化を誘発し、
そして関節リュウマチなどの炎症病の症状に於いて骨の
浸食の場所に存在する間葉細胞からの分解酵素を放出す
ることを誘発することが示されている。ビリガム、Bri
t.J.Rheumatology,24（補充１）,25−28（1985）。ダイ
ヤー、Brit.J.Rheumatology,24（補充１）,15−20（198
5）。炎症の急性の局面の間の肝細胞（hepato−cyte）
中の急性局面の蛋白質の生産はIL−１によって媒介され
ている。フィッチャー、Brit.J.Rheumatology,24（補充
１）,21−24（1985）。
炎症に於ける急性の局面の応答を媒介すると記載されて
いる。これはまた発熱質的、そしてプロ炎症的効果を示
す。インターロイキン−１は結合組織の変化を誘発し、
そして関節リュウマチなどの炎症病の症状に於いて骨の
浸食の場所に存在する間葉細胞からの分解酵素を放出す
ることを誘発することが示されている。ビリガム、Bri
t.J.Rheumatology,24（補充１）,25−28（1985）。ダイ
ヤー、Brit.J.Rheumatology,24（補充１）,15−20（198
5）。炎症の急性の局面の間の肝細胞（hepato−cyte）
中の急性局面の蛋白質の生産はIL−１によって媒介され
ている。フィッチャー、Brit.J.Rheumatology,24（補充
１）,21−24（1985）。
インターロイキン−１はまた炎症皮膚病の感染に於い
て媒介物として関与している。カンブ等、J.Immunolog
y,137,3469−3474（1986）及びリストウ、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.,U.S.A.84,1940−1944（1987）。これは膵臓に
於けるインシュリン製造を行なうβ−細胞に対し細胞毒
であり、従って、なんらかの形態の糖尿病の発達に於け
る原因因子である。ベンドゼン等、Science 232,1545−
1547（1986）及びマルックス、Science 239,257−258
（1988）。インターロイキン−１はまたアテローム性動
脈硬化症の病巣又はアテローム性動脈硬化症プラークの
発達に於いて関与しているように見える。マルックス、
Science 239,2557−258（1088）。インターロイキン−
１は血管の平滑筋細胞の成長及び増殖を刺激し、この効
果は内因性のプロスタグランジンの非存在又は抑制下に
於いてより大きく、このことはアテロゲネシスで起きる
ような血管壁の厚くなることに通じ得る。リビー等、J.
Clin.Invest.,81,487−498（1988）。
て媒介物として関与している。カンブ等、J.Immunolog
y,137,3469−3474（1986）及びリストウ、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.,U.S.A.84,1940−1944（1987）。これは膵臓に
於けるインシュリン製造を行なうβ−細胞に対し細胞毒
であり、従って、なんらかの形態の糖尿病の発達に於け
る原因因子である。ベンドゼン等、Science 232,1545−
1547（1986）及びマルックス、Science 239,257−258
（1988）。インターロイキン−１はまたアテローム性動
脈硬化症の病巣又はアテローム性動脈硬化症プラークの
発達に於いて関与しているように見える。マルックス、
Science 239,2557−258（1088）。インターロイキン−
１は血管の平滑筋細胞の成長及び増殖を刺激し、この効
果は内因性のプロスタグランジンの非存在又は抑制下に
於いてより大きく、このことはアテロゲネシスで起きる
ような血管壁の厚くなることに通じ得る。リビー等、J.
Clin.Invest.,81,487−498（1988）。
従って、インターロイキン−１の放出を、及び炎症、
乾癬、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症等のインター
ロイキン−１で媒介される症状を抑制することが有利で
ある。また抗炎症ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤
の使用に現在伴っている付随する副作用を生じることな
しにインターロイキン−１で媒介される炎症を抑制又は
処置する必要が存在する。
乾癬、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症等のインター
ロイキン−１で媒介される症状を抑制することが有利で
ある。また抗炎症ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤
の使用に現在伴っている付随する副作用を生じることな
しにインターロイキン−１で媒介される炎症を抑制又は
処置する必要が存在する。
本発明は式 〔式中、（C1−C6）は１乃至６個の炭素原子の二価飽和
炭化水素鎖を表わし、Ｘはフェニル、ナフチル又はビフ
ェニルであって、各々任意付加的にC1〜C4アルキルから
なる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換され
ることもあり得るものであるが、但し、Ｘが未置換フェ
ニルであるときは、式中の（C1−C6）はメチレン基（ジ
メチレン基）又はエチレン基以外でなければならず、Ｘ
が未置換ナフチルであるときは、式中の（C1−C6）はメ
チレン基以外でなければならず、Ｘが置換フェニルで式
中の（C1−C6）がエチレン基であるときは、置換基は４
−メチル以外でなければならないことを条件とするか、
又は Ｘはチオフェニル又はフラニルであって、各々任意付
加的にC1〜C4アルキルからなる群から選ばれる１つの置
換基で置換されることもあり得るものであるが、但し、
Ｘが未置換フラニルであるときは、式中のC1−C6はメチ
レン基以外でなければならないことを条件とする〕の、
ある種のアリール−及びヘテロアリール−アルキル−ピ
ロールカルボン酸化合物及びその塩に関するものであ
る。式Ｉの化合物はインターロイキン−１で媒介される
症状を軽減するのに有効なインターロイキン−１抑制剤
として有用である。
炭化水素鎖を表わし、Ｘはフェニル、ナフチル又はビフ
ェニルであって、各々任意付加的にC1〜C4アルキルから
なる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換され
ることもあり得るものであるが、但し、Ｘが未置換フェ
ニルであるときは、式中の（C1−C6）はメチレン基（ジ
メチレン基）又はエチレン基以外でなければならず、Ｘ
が未置換ナフチルであるときは、式中の（C1−C6）はメ
チレン基以外でなければならず、Ｘが置換フェニルで式
中の（C1−C6）がエチレン基であるときは、置換基は４
−メチル以外でなければならないことを条件とするか、
又は Ｘはチオフェニル又はフラニルであって、各々任意付
加的にC1〜C4アルキルからなる群から選ばれる１つの置
換基で置換されることもあり得るものであるが、但し、
Ｘが未置換フラニルであるときは、式中のC1−C6はメチ
レン基以外でなければならないことを条件とする〕の、
ある種のアリール−及びヘテロアリール−アルキル−ピ
ロールカルボン酸化合物及びその塩に関するものであ
る。式Ｉの化合物はインターロイキン−１で媒介される
症状を軽減するのに有効なインターロイキン−１抑制剤
として有用である。
本明細書で使用するC1〜C6という用語は、１〜６個の
炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキル鎖を記載する
のに使用し、これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、
第３ブチル等、並びにビニル、アリル、プロピニル、ブ
デニル、ブタジエニル、イソプロペニル等が含まれる。
炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキル鎖を記載する
のに使用し、これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、
第３ブチル等、並びにビニル、アリル、プロピニル、ブ
デニル、ブタジエニル、イソプロペニル等が含まれる。
本発明の範囲内のアリール又はヘテロアリール基
（Ｘ）はアリール又はヘテロアリール環の環上の利用で
きる任意の炭素原子に於いて（C1−C6）鎖に各々結合で
きる。更にＸが１、２又は３個の置換基で置換されてい
るときは、任意付加的な置換基は環上の任意の利用でき
る位置に存在できる。Ｘが１より大きな数の置換基で置
換されているときは、各々の置換基は複数の置換基が同
じか又は異なり得るように互に独立に選ばれる。
（Ｘ）はアリール又はヘテロアリール環の環上の利用で
きる任意の炭素原子に於いて（C1−C6）鎖に各々結合で
きる。更にＸが１、２又は３個の置換基で置換されてい
るときは、任意付加的な置換基は環上の任意の利用でき
る位置に存在できる。Ｘが１より大きな数の置換基で置
換されているときは、各々の置換基は複数の置換基が同
じか又は異なり得るように互に独立に選ばれる。
任意付加的なC1〜C4アルキル置換基は１〜４個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をさし、C1〜C6
鎖に対し上に記載したような適当な基を含んでいる。
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をさし、C1〜C6
鎖に対し上に記載したような適当な基を含んでいる。
本発明の化合物の代表例は次のものを含む。
１−（［1,1′−ビフェニル］−４−イルメチル）−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−フラニルプロピル）］−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［６−（２−フラニルヘキシル）］−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［２−（２−チエニルエチル）］−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸、 １−（3,5−ジメチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［２−（５−エチル）フラニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸、 １−［（2,4,6−トリメチル）−フェニルメチル］−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（4,4′−ジメチル−1,1′−ビフェニル−
３−イルエチル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸、 １−［４−（3,3′−ジメチル−1,1′−ビフェニル−
４−イルブチル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸、 １−［１−（2,7−ジメチルナフチルメチル）］−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（３−［1,8−ジメチル］ナフチルエチ
ル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−メチル）フラニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（３−メチル）チエニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−［４−（３−［２−メチル］チエニルブチル）］
−１Ｈ−ビロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−エチル）チエニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−［５−（３−［１−エチル］ナフチルペンチ
ル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（４−［２−エチル］フラニルエチル）］
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［４−（３′−エチル）−1,1′−ビフェニル−
４−イルブチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［（４′−ペンチル）−1,1′−ビフェニル−４
−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［１−（２−ヘキシル）フェニルメチル］−１Ｈ
−ピロール−２−カルボン酸、 １−（２−フラニルエチル）］−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸、 １−［１−（４−ｔ−ブチル）フェニルメチル］−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−フラニルプロピル）］−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［６−（２−フラニルヘキシル）］−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［２−（２−チエニルエチル）］−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸、 １−（3,5−ジメチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［２−（５−エチル）フラニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸、 １−［（2,4,6−トリメチル）−フェニルメチル］−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（4,4′−ジメチル−1,1′−ビフェニル−
３−イルエチル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸、 １−［４−（3,3′−ジメチル−1,1′−ビフェニル−
４−イルブチル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸、 １−［１−（2,7−ジメチルナフチルメチル）］−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（３−［1,8−ジメチル］ナフチルエチ
ル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−メチル）フラニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（３−メチル）チエニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−［４−（３−［２−メチル］チエニルブチル）］
−１Ｈ−ビロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−エチル）チエニルメチル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 １−［５−（３−［１−エチル］ナフチルペンチ
ル）］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（４−［２−エチル］フラニルエチル）］
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［４−（３′−エチル）−1,1′−ビフェニル−
４−イルブチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［（４′−ペンチル）−1,1′−ビフェニル−４
−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［１−（２−ヘキシル）フェニルメチル］−１Ｈ
−ピロール−２−カルボン酸、 １−（２−フラニルエチル）］−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸、 １−［１−（４−ｔ−ブチル）フェニルメチル］−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
治療上有効な化合物のほとんどの類がそうであるよう
に、特に効果的であるあるサブクラスとある特定のもの
が他のものよりも好ましい。本発明の場合、Ｘとピロー
ル基の間に１、２又は３個の炭素鎖が存在し、そしてＸ
が置換基を有しない式Ｉの化合物が好ましい。最も好ま
しい化合物はＸが未置換のフラニル又は未置換のビフェ
ニルであって、メチル基によってピロール環に結合して
いるものである。
に、特に効果的であるあるサブクラスとある特定のもの
が他のものよりも好ましい。本発明の場合、Ｘとピロー
ル基の間に１、２又は３個の炭素鎖が存在し、そしてＸ
が置換基を有しない式Ｉの化合物が好ましい。最も好ま
しい化合物はＸが未置換のフラニル又は未置換のビフェ
ニルであって、メチル基によってピロール環に結合して
いるものである。
式Ｉの化合物は次の反応経路１に記載された手順によ
って製造される。
って製造される。
式中Ｘは式Ｉに記載の通りであり、Ｙ及びＹ′は以下
に記載の通りである。
に記載の通りである。
本質的に反応経路Ｉは、式Ｉの化合物が、Ｘ−アルキ
ルアミン（II a）を2,5−ジメトキシテトラヒドロフラ
ン及び氷酢酸と還流させＸ−アルキルピロール（III）
を生成するか、又はピロール（ジメチルアセトアミド
中）をＸ−（C1〜C6）−Ｙ（II b）｛式中Ｙは塩素臭素
又はヨウ素原子、又はメシレート又はトシレートであ
る｝と反応させて（III）を生成し、これを次に（CY′3
CO）2O｛式中Ｙ′はフッ素、塩素、臭素でありうる）で
の標準のフリーデルクラフトアシル化手段によってアセ
チル−ピロール化合物IVに転換し、そして次にIVを水酸
化ナトリウム（NaOH）又は水酸化カリウム（KOH）及び
水と還流し、そして最後に化合物を酸、例えばマロン
酸、塩酸、又は酢酸で酸性にし、式Ｉを生じることによ
って、容易に造られることを例示する。
ルアミン（II a）を2,5−ジメトキシテトラヒドロフラ
ン及び氷酢酸と還流させＸ−アルキルピロール（III）
を生成するか、又はピロール（ジメチルアセトアミド
中）をＸ−（C1〜C6）−Ｙ（II b）｛式中Ｙは塩素臭素
又はヨウ素原子、又はメシレート又はトシレートであ
る｝と反応させて（III）を生成し、これを次に（CY′3
CO）2O｛式中Ｙ′はフッ素、塩素、臭素でありうる）で
の標準のフリーデルクラフトアシル化手段によってアセ
チル−ピロール化合物IVに転換し、そして次にIVを水酸
化ナトリウム（NaOH）又は水酸化カリウム（KOH）及び
水と還流し、そして最後に化合物を酸、例えばマロン
酸、塩酸、又は酢酸で酸性にし、式Ｉを生じることによ
って、容易に造られることを例示する。
次の特定の参考例及び実施例は本発明の化合物の合成
を説明する為に与えられるが、これはいかなることがあ
っても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきで
はない。
を説明する為に与えられるが、これはいかなることがあ
っても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきで
はない。
参考例１ １−（２−フラニルメチル）−1H−ピロール−２−カル
ボン酸 フルフリルアミン（5.0g,51.5ミリモル）、2.5−ジメ
トキシテトラヒドロフラン（6.8g,51.5ミリモル）及び5
0mlの氷酢酸を還流冷却器を具えた100mlの丸底フラスコ
に入れた。フラスコを還流に１時間30分加熱し、次に減
圧下で蒸発乾固し、8.5gの暗い色の油を得た。この油を
クーゲルロア装置中で蒸留し、50℃〜70℃で0.1mmHg圧
力で集めたフランクションは4.9gの１−（フルフリルピ
ロールを油として与えた。
ボン酸 フルフリルアミン（5.0g,51.5ミリモル）、2.5−ジメ
トキシテトラヒドロフラン（6.8g,51.5ミリモル）及び5
0mlの氷酢酸を還流冷却器を具えた100mlの丸底フラスコ
に入れた。フラスコを還流に１時間30分加熱し、次に減
圧下で蒸発乾固し、8.5gの暗い色の油を得た。この油を
クーゲルロア装置中で蒸留し、50℃〜70℃で0.1mmHg圧
力で集めたフランクションは4.9gの１−（フルフリルピ
ロールを油として与えた。
１−（フルフリルピロール（2.3g15.6ミリモル）、15
mlの無水トリフルオロ酢酸（22.35g,106ミリモル）、50
mlのニトロメタン、及び25mlの無水ジエチルエーテルを
100mlの丸底フラスコ中で一緒にした。混合物を正圧ア
ルゴン下で一夜撹拌した。反応物を加熱し、過剰の溶媒
を留去した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、3.9gの暗い
油を得た。油をクーゲルロア装置中で蒸留した。80℃〜
90℃で0.2mmHg圧力で集めたフラクションは3.0gの無色
の油を与えた。１−（２−フラニルメチル）−２−トリ
フルオロアセチル−１Ｈ−ピロール。この油を50mlのエ
チルアルコールと、還流冷却器を具えた100mlの丸底フ
ラスコ中で一緒にした。混合物を還流に加熱した。15ml
の水中の水酸化ナトリウム3.0gを加え、反応混合物を３
時間還流した。エタノールを留去し、50mlの水を加え
た。混合物を冷却して5.0gのマロン酸の添加によって酸
性にした。沈殿が形成されこれを瀘過で集めた。固体沈
殿物をアセトニトリルから再結晶し、白色粉末の表題化
合物、融点117℃〜118℃、赤外吸収スペクル3400cm-1,1
675cm-1,1530cm-1,1440cm-1,750cm-1を得た。
mlの無水トリフルオロ酢酸（22.35g,106ミリモル）、50
mlのニトロメタン、及び25mlの無水ジエチルエーテルを
100mlの丸底フラスコ中で一緒にした。混合物を正圧ア
ルゴン下で一夜撹拌した。反応物を加熱し、過剰の溶媒
を留去した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、3.9gの暗い
油を得た。油をクーゲルロア装置中で蒸留した。80℃〜
90℃で0.2mmHg圧力で集めたフラクションは3.0gの無色
の油を与えた。１−（２−フラニルメチル）−２−トリ
フルオロアセチル−１Ｈ−ピロール。この油を50mlのエ
チルアルコールと、還流冷却器を具えた100mlの丸底フ
ラスコ中で一緒にした。混合物を還流に加熱した。15ml
の水中の水酸化ナトリウム3.0gを加え、反応混合物を３
時間還流した。エタノールを留去し、50mlの水を加え
た。混合物を冷却して5.0gのマロン酸の添加によって酸
性にした。沈殿が形成されこれを瀘過で集めた。固体沈
殿物をアセトニトリルから再結晶し、白色粉末の表題化
合物、融点117℃〜118℃、赤外吸収スペクル3400cm-1,1
675cm-1,1530cm-1,1440cm-1,750cm-1を得た。
同様の方法で上記のフルフリルアミンを次の出発物質
に替えて、実施例１の手順にしたがって次の化合物が造
られた。
に替えて、実施例１の手順にしたがって次の化合物が造
られた。
３−フルフリルアミン（又は３−フラニルメチルアミ
ン）で出発して、１−（３−フラニルメチル）−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸を生成した。
ン）で出発して、１−（３−フラニルメチル）−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸を生成した。
実施例１〜４ 参考例１と同様の方法で上記のフルフリルアミンを次
の出発物質に替えて、参考例１の手順にしたがって次の
化合物が造られた。
の出発物質に替えて、参考例１の手順にしたがって次の
化合物が造られた。
実施例1: チオフェンメチルアミンで出発し、１−（２
−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を生成した。
−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を生成した。
実施例2: ４−メチル−２−チオフェンメチルアミンか
ら出発し、１−［２−（４−メチル）チエニルメチル］
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。
ら出発し、１−［２−（４−メチル）チエニルメチル］
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。
実施例3: ３−（３−フラニルプロピル）アミンから出
発し、１−［３−（３−フラニル）プロピル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸を生成した。
発し、１−［３−（３−フラニル）プロピル］−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸を生成した。
実施例4: ４−メチル−２−フラニルメチルアミンから
出発し、１−［２−（４−メチル）フラニルメチル］−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。
出発し、１−［２−（４−メチル）フラニルメチル］−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。
参考例２ １−（−フェニルメチル）−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸 ベンジルアミン（10.7g,0.1モル）、2,5−ジメトキシ
テトラヒドロフラン（13.2g,0.1モル）及び50mlの氷酢
酸を、還流冷却器を具えた100mlの丸底フラスコ中で一
緒にした。反応物を２時間還流で加熱し、つぎに減圧下
で回転蒸発器上で蒸発乾固し、18.0gの油状の残留物を
得た。この油をクーゲルロア装置中で85℃〜120℃（0.2
5mmHg）圧力で蒸留して11.5g（73％）の１−ベンジル−
1H−ピロールを得た。
ン酸 ベンジルアミン（10.7g,0.1モル）、2,5−ジメトキシ
テトラヒドロフラン（13.2g,0.1モル）及び50mlの氷酢
酸を、還流冷却器を具えた100mlの丸底フラスコ中で一
緒にした。反応物を２時間還流で加熱し、つぎに減圧下
で回転蒸発器上で蒸発乾固し、18.0gの油状の残留物を
得た。この油をクーゲルロア装置中で85℃〜120℃（0.2
5mmHg）圧力で蒸留して11.5g（73％）の１−ベンジル−
1H−ピロールを得た。
１−ベンジル−1H−ピロール（3.1g,20ミリモル）、
無水トリクロロ酢酸（7.4g,24ミリモル）、及び50mlの
無水エーテル（ジエチルエーテル）を100mlの丸底フラ
スコ中で室温で一夜放置し、次に混合物を減圧下で蒸発
乾固し、5.0gの１−ベンジル−２−トリクロロアセチル
−1H−ピロールを黄色の油として得た。5.0gの油を100m
lのエタノール（エチルアルコール）と、250mlの丸底フ
ラスコ中で、一緒にした。混合物を還流に加熱し、次に
15mlの水中の水酸化ナトリウム（3.0g）を加えた。反応
物を２時間還流し、次に50mlの水で希釈した。混合物を
氷水浴中で冷却し、次に5.0gのマロン酸の添加で酸性に
した。混合物を次に500mlの分液漏斗中でジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、そして飽和
塩化ナトリウム溶液（塩水）で洗浄した。エーテル層を
硫酸ナトリウムを通して瀘過し、減圧下で蒸発乾固し、
2.8gの茶色の結晶固体を得た。固体をアセトニトリルか
ら再結晶し、1.3gの白色の表題化合物のふわふわした結
晶を得た。融点130℃〜133℃。
無水トリクロロ酢酸（7.4g,24ミリモル）、及び50mlの
無水エーテル（ジエチルエーテル）を100mlの丸底フラ
スコ中で室温で一夜放置し、次に混合物を減圧下で蒸発
乾固し、5.0gの１−ベンジル−２−トリクロロアセチル
−1H−ピロールを黄色の油として得た。5.0gの油を100m
lのエタノール（エチルアルコール）と、250mlの丸底フ
ラスコ中で、一緒にした。混合物を還流に加熱し、次に
15mlの水中の水酸化ナトリウム（3.0g）を加えた。反応
物を２時間還流し、次に50mlの水で希釈した。混合物を
氷水浴中で冷却し、次に5.0gのマロン酸の添加で酸性に
した。混合物を次に500mlの分液漏斗中でジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、そして飽和
塩化ナトリウム溶液（塩水）で洗浄した。エーテル層を
硫酸ナトリウムを通して瀘過し、減圧下で蒸発乾固し、
2.8gの茶色の結晶固体を得た。固体をアセトニトリルか
ら再結晶し、1.3gの白色の表題化合物のふわふわした結
晶を得た。融点130℃〜133℃。
実施例５〜７ 参考例２と同様の方法で上記のベンジルアミンを次の
出発物質にかえて、参考例２の手順に従って次の化合物
が造られた。
出発物質にかえて、参考例２の手順に従って次の化合物
が造られた。
実施例5: ３−フェニル−１−プロピルアミンから出発
し、１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
し、１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
実施例6: ｐ−ブチルベンジルアミンから出発し、１−
［（４−ブチル）フェニルメチル］−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
［（４−ブチル）フェニルメチル］−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
実施例7: ｏ−ヘキシルベンジルアミンから出発し、１
−［１−（２−ヘキシル）フェニルメチル］−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸を生成した。
−［１−（２−ヘキシル）フェニルメチル］−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸を生成した。
実施例８ １−（［1,1′−ビフェニル］−４−イルメチル）−1H
−ピロール−２−カルボン酸 ピロール（3.4g,51ミリモル）、油（51ミリモル）中
の2.0gの60％水素化ナトリウム及び50mlのジメチルアセ
トアミドを100mlの丸底フラスコ中で一緒にし、室温で
２時間撹拌した。パラフェニルベンジルクロライド（1
0.1g,50ミリモル）を反応混合物に加え、そして反応物
を室温で一夜撹拌した。反応混合物を次に蒸気浴中で２
時間加熱し、混合物を冷却し、水及びジエチルエーテル
で希釈した。層を500mlの分液漏斗中で分離した。エー
テル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して瀘過し、
次に減圧下で蒸発乾固し、12.2gの固体混合物を与え
た。混合物をアセトニトリルから結晶化し、5.7gの出発
フェニルベンジルクロライドを得た。減圧下で残留液体
を蒸発すると6.5gの半固体が得られた。
−ピロール−２−カルボン酸 ピロール（3.4g,51ミリモル）、油（51ミリモル）中
の2.0gの60％水素化ナトリウム及び50mlのジメチルアセ
トアミドを100mlの丸底フラスコ中で一緒にし、室温で
２時間撹拌した。パラフェニルベンジルクロライド（1
0.1g,50ミリモル）を反応混合物に加え、そして反応物
を室温で一夜撹拌した。反応混合物を次に蒸気浴中で２
時間加熱し、混合物を冷却し、水及びジエチルエーテル
で希釈した。層を500mlの分液漏斗中で分離した。エー
テル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して瀘過し、
次に減圧下で蒸発乾固し、12.2gの固体混合物を与え
た。混合物をアセトニトリルから結晶化し、5.7gの出発
フェニルベンジルクロライドを得た。減圧下で残留液体
を蒸発すると6.5gの半固体が得られた。
50mlのジエチルエーテル中の5.6gの１−（ｐ−フェニ
ルベンジル）−1H−ピロールを100mlの丸底フラスコ中
で10mlの無水トリクロロ酢酸と一緒にし、室温で一夜放
置した。次に混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を得
た。残留物200mlのエーテル中に溶解し、エーテル層を
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムを通して瀘過し、蒸発乾固して9.
0gの暗い油を得た。
ルベンジル）−1H−ピロールを100mlの丸底フラスコ中
で10mlの無水トリクロロ酢酸と一緒にし、室温で一夜放
置した。次に混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を得
た。残留物200mlのエーテル中に溶解し、エーテル層を
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムを通して瀘過し、蒸発乾固して9.
0gの暗い油を得た。
100mlのエタノール中の油を還流に加熱し、25mlの水
中の水酸化ナトリウム（5.0g）を加えた。反応物を２時
間還流し、冷却し、5.0gのマロン酸で酸性にした。沈殿
をエーテル中に抽出し、エーテルを蒸発乾固し、7.2gの
褐色の粉末を得た。この粉末のアセトニトリルから再結
晶し、4.2gの表題化合物を明るい色の褐色粉末として得
た。融点190℃。
中の水酸化ナトリウム（5.0g）を加えた。反応物を２時
間還流し、冷却し、5.0gのマロン酸で酸性にした。沈殿
をエーテル中に抽出し、エーテルを蒸発乾固し、7.2gの
褐色の粉末を得た。この粉末のアセトニトリルから再結
晶し、4.2gの表題化合物を明るい色の褐色粉末として得
た。融点190℃。
参考例３ 実施例８と同様の方法で蒸気のｐ−フェニルベンジル
クロライドを次の出発物質にかえて、実施例８の手順に
従って次の化合物が造られた。
クロライドを次の出発物質にかえて、実施例８の手順に
従って次の化合物が造られた。
２−ナフチルメチルクロライドから出発し、１−（２
−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を生成した。
−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を生成した。
実施例９〜12 実施例８と同様の方法で上記ｐ−フェニルベンジルク
ロライドを次の出発物質にかえて、実施例８の手順に従
って次の化合物が造られた。
ロライドを次の出発物質にかえて、実施例８の手順に従
って次の化合物が造られた。
実施例9: ４−［（1,1′−ビフェニル）−４−イル］
ブチルブロマイドから出発し、１−［４−（［1,1′−
ビフェニル］−４−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
ブチルブロマイドから出発し、１−［４−（［1,1′−
ビフェニル］−４−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
実施例10: ５−フェニルペンチルブロマイドから出発
し、１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
し、１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。
実施例11: ４′−メチル−1,1′−ビフェニル−４−イ
ルメチルクロライドから出発し、１−（４′−メチル−
1,1′−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸を生成した。
ルメチルクロライドから出発し、１−（４′−メチル−
1,1′−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸を生成した。
実施例12: １−メチル−２−ナフチルメチルクロライ
ドから出発し、１−（１−メチル−２−ナフチルメチ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。
ドから出発し、１−（１−メチル−２−ナフチルメチ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。
本発明の化合物は遊離酸形及び塩形の両方で有用であ
る。製薬上受入れられる塩という表現は、式Ｉの化合物
の任意の有機、無機付加塩を意味し、これは塩に起因す
る副作用が式Ｉの塩基化合物の有益な効果をそこなうこ
とがないように、有効活性と両立する濃度で、患者には
比較的毒性がなく無毒である。これらの塩は本発明の範
囲内に含まれる。そのような塩にはアンモニウム塩、ア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム
塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びアミノ酸、例えば
アルギニン、リジンとの塩である。無毒の生理学的に受
入れられる塩が好ましいが、例えば生成物の単離又は精
製及び研究の道具としての用途の為に他の塩も有用であ
る。
る。製薬上受入れられる塩という表現は、式Ｉの化合物
の任意の有機、無機付加塩を意味し、これは塩に起因す
る副作用が式Ｉの塩基化合物の有益な効果をそこなうこ
とがないように、有効活性と両立する濃度で、患者には
比較的毒性がなく無毒である。これらの塩は本発明の範
囲内に含まれる。そのような塩にはアンモニウム塩、ア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム
塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びアミノ酸、例えば
アルギニン、リジンとの塩である。無毒の生理学的に受
入れられる塩が好ましいが、例えば生成物の単離又は精
製及び研究の道具としての用途の為に他の塩も有用であ
る。
塩は、例えば生成物の遊離酸形を塩が不溶である溶媒
又は媒体中、又は後で真空で除去されるか凍結乾燥で除
去される水などの溶媒中、適当な塩基の１又はそれ以上
の当量と反応させるか、又は適当なイオン交換樹脂上で
存在する塩の陽イオンを別の陽イオンと交換すること
等、慣用の手段によって形成できる。
又は媒体中、又は後で真空で除去されるか凍結乾燥で除
去される水などの溶媒中、適当な塩基の１又はそれ以上
の当量と反応させるか、又は適当なイオン交換樹脂上で
存在する塩の陽イオンを別の陽イオンと交換すること
等、慣用の手段によって形成できる。
式Ｉの化合物はインターロイキン−１で媒介される症
状を軽減するのに有効なインターロイキン−１抑制剤で
ある。典型的にはこれらはインターロイキン−１の分泌
の抑制、インターロイキン−１で媒介される効果の抑
制、又はインターロイキン−１で媒介される炎症の抑制
を必要とする哺乳類に、インターロイキン−１応答を生
じる有効量で投与される。応答は化合物の投与の結果と
して生じる測定できる効果である。化合物は炎症、乾
癬、アテロール性動脈硬化症及び糖尿病等のインターロ
イキン−１で媒介される症状の抑制又は阻止する為に投
与される。
状を軽減するのに有効なインターロイキン−１抑制剤で
ある。典型的にはこれらはインターロイキン−１の分泌
の抑制、インターロイキン−１で媒介される効果の抑
制、又はインターロイキン−１で媒介される炎症の抑制
を必要とする哺乳類に、インターロイキン−１応答を生
じる有効量で投与される。応答は化合物の投与の結果と
して生じる測定できる効果である。化合物は炎症、乾
癬、アテロール性動脈硬化症及び糖尿病等のインターロ
イキン−１で媒介される症状の抑制又は阻止する為に投
与される。
本発明の化合物のインターロイキン−１阻害性は、標
準の良く知られた手順によって容易に測定できる。例え
ば、次の手順はインターロイキン−１阻害活性を実証す
る為に使用されれる。
準の良く知られた手順によって容易に測定できる。例え
ば、次の手順はインターロイキン−１阻害活性を実証す
る為に使用されれる。
殺す40時間、24時間、及び16時間前に100mg/kgの試験
化合物を経口投与したマウスからの腹膜細胞を胃腸の洗
浄によって集め、プールし、遠心分離によって洗浄し
た。細胞を抗成物質を含有するRMPI−1640培地中に再懸
濁し、プレートにした。37℃で１時間培養後、非付着性
の細胞を除去し、そしてリポ多糖類を有するか又は有し
ないRMPIを各ウエルに加えた。リポ多糖類の存在はマク
ロファージによるインターロイキン−１の分泌を誘発す
る。６時間の培養後、培養基上澄みを集め、瀘過し、検
定されるまで蓄えた。
化合物を経口投与したマウスからの腹膜細胞を胃腸の洗
浄によって集め、プールし、遠心分離によって洗浄し
た。細胞を抗成物質を含有するRMPI−1640培地中に再懸
濁し、プレートにした。37℃で１時間培養後、非付着性
の細胞を除去し、そしてリポ多糖類を有するか又は有し
ないRMPIを各ウエルに加えた。リポ多糖類の存在はマク
ロファージによるインターロイキン−１の分泌を誘発す
る。６時間の培養後、培養基上澄みを集め、瀘過し、検
定されるまで蓄えた。
マウスの胸腺細胞を胎児牛血清及び２−メルカプトエ
タノールに富んだRPMI中に懸濁させた。細胞懸濁液のア
リコートを平底プレート中で72時間、最適以下の量のフ
ィトヘマグルチニンの存在下でマクロファージ培養基上
澄み液の等しい容量の希釈と共に培養した。ミクロ培養
基をすくなくとも16時間H3−チミジンでパルスし、そし
てガラス繊維フィルター上で収穫した。H3−チミジンは
活動的に増殖している細胞のDNA中に取込まれるであろ
う。放射能を液体シンチレーション計数によって測定
し、インターロイキン−１活性を50％の最大H3−チミジ
ン取込を与えるのに要求される希釈の逆数として定義さ
れる単位で表現した。
タノールに富んだRPMI中に懸濁させた。細胞懸濁液のア
リコートを平底プレート中で72時間、最適以下の量のフ
ィトヘマグルチニンの存在下でマクロファージ培養基上
澄み液の等しい容量の希釈と共に培養した。ミクロ培養
基をすくなくとも16時間H3−チミジンでパルスし、そし
てガラス繊維フィルター上で収穫した。H3−チミジンは
活動的に増殖している細胞のDNA中に取込まれるであろ
う。放射能を液体シンチレーション計数によって測定
し、インターロイキン−１活性を50％の最大H3−チミジ
ン取込を与えるのに要求される希釈の逆数として定義さ
れる単位で表現した。
インターロイキン−１阻害剤としての式Ｉの化合物の
効果を表１に与える。
効果を表１に与える。
化合物は100mg/Kgの投与量で経口的に３回投与された
（殺す40、24、及び16時間前）。
（殺す40、24、及び16時間前）。
化合物1: １−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸（参考例１）、 化合物2: １−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸（参考例２）、 化合物:3 １−（［1,1′−ビフェニル］−４−イルメ
チル）−１Ｈ−ピロール２−カルボン酸 （実施例８）、 上の結果は、インターロイキン−１放出の有意義な阻
害が試験化合物で得られたことを示している。
ル−２−カルボン酸（参考例１）、 化合物2: １−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸（参考例２）、 化合物:3 １−（［1,1′−ビフェニル］−４−イルメ
チル）−１Ｈ−ピロール２−カルボン酸 （実施例８）、 上の結果は、インターロイキン−１放出の有意義な阻
害が試験化合物で得られたことを示している。
本発明の目的の為には患者は人を含めた哺乳類であっ
て、特定の症状、傷害、病気の治療を必要とするもので
ある。活性成分の量（即ち式Ｉの化合物）のインターロ
イキン−１で媒介される症状を処置する為に患者に投与
されるべき量は、特定の使用投与単位、処置期間、処置
される患者の年齢及び性、及び処置される症状の性質及
び程度に従って広く変化し得る。
て、特定の症状、傷害、病気の治療を必要とするもので
ある。活性成分の量（即ち式Ｉの化合物）のインターロ
イキン−１で媒介される症状を処置する為に患者に投与
されるべき量は、特定の使用投与単位、処置期間、処置
される患者の年齢及び性、及び処置される症状の性質及
び程度に従って広く変化し得る。
本発明の化合物は、非経口的、経口的、局所的など慣
用の投与単位形を用いて、適当に処方された製剤組成物
中で必要とする患者に投与することによって所望の薬理
学的効果を達成する為に使用される。
用の投与単位形を用いて、適当に処方された製剤組成物
中で必要とする患者に投与することによって所望の薬理
学的効果を達成する為に使用される。
静脈内で投与されるべき活性成分の合計量は一般に約
0.1mg/kg〜30mg/kg、そして好ましくは1.0mg/kg〜10.0m
g/kgである。単位投与物は５〜525mgの活性成分を含有
し得、そして１日あたり１又はそれ以上の回数とること
が出来る。例えば50kgの患者は、50mgから700mgの活性
成分を１日４回、合計投与量で１日あたり200〜2800mg
投与され得る。
0.1mg/kg〜30mg/kg、そして好ましくは1.0mg/kg〜10.0m
g/kgである。単位投与物は５〜525mgの活性成分を含有
し得、そして１日あたり１又はそれ以上の回数とること
が出来る。例えば50kgの患者は、50mgから700mgの活性
成分を１日４回、合計投与量で１日あたり200〜2800mg
投与され得る。
経口的に投与されるべき活性成分の合計量は、0.1mg/
kgから100mg/kg、そして好ましくは0.1mg/kg〜50mg/kg
の範囲である。単位投与形は活性成分を５〜1000mg含有
でき、１日あたり１又はそれ以上の回数とることが出来
る。例えば50kgの患者は、50mgから2500mgの活性成分を
１日４回、合計投与量で１日あたり200〜10000mg投与さ
れ得る。
kgから100mg/kg、そして好ましくは0.1mg/kg〜50mg/kg
の範囲である。単位投与形は活性成分を５〜1000mg含有
でき、１日あたり１又はそれ以上の回数とることが出来
る。例えば50kgの患者は、50mgから2500mgの活性成分を
１日４回、合計投与量で１日あたり200〜10000mg投与さ
れ得る。
局所処方に於ける存在する活性成分の合計量は、製剤
組成物0.01％から15％（重量／容量）の範囲である。活
性成分の好ましい量は製剤組成物の１％〜10％（重量／
容量）である。一般に局所組成物は１日あたり１又はそ
れ以上の回数投与され得、又は単一投与からの活性成分
が１又はそれ以上の日数にわたって放出される徐放製剤
として投与され得る。
組成物0.01％から15％（重量／容量）の範囲である。活
性成分の好ましい量は製剤組成物の１％〜10％（重量／
容量）である。一般に局所組成物は１日あたり１又はそ
れ以上の回数投与され得、又は単一投与からの活性成分
が１又はそれ以上の日数にわたって放出される徐放製剤
として投与され得る。
経口投与の為には、化合物は固体又は液体製剤、例え
ばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶
融物、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして処方
でき、製剤組成物の製造にこの技術で知られた任意の方
法に従って製造できる。固体単位適量形式は、例えば表
面活性剤、潤滑剤、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及び
コーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常の
硬質又は軟質の殻のゼラチン型のカプセルでありうる。
別の具体例では、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、
例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを、アラビアゴム、
コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、投与の
後、錠剤の破壊及び崩壊を助ける意図の、ポテトスター
チ、アルギニン酸、コーンスターチ及びグアーガムのよ
うな崩壊剤、及び錠剤顆粒の流れを改善し、錠剤ダイ及
びパンチの表面への錠剤物質の付着を防止する意図の、
滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑
剤、錠剤の美的な性質を強め、これらを患者により受入
れやすくする意図の、染料、着色剤、及び香味剤と組合
せて、錠剤化できる。適当な経口液体投与形用の賦形剤
には、製薬上受入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳
化剤を添加した、又は添加しない、希釈剤、例えば水及
びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール
及びポリエチレンアルコール類が含まれる。
ばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶
融物、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして処方
でき、製剤組成物の製造にこの技術で知られた任意の方
法に従って製造できる。固体単位適量形式は、例えば表
面活性剤、潤滑剤、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及び
コーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常の
硬質又は軟質の殻のゼラチン型のカプセルでありうる。
別の具体例では、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、
例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを、アラビアゴム、
コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、投与の
後、錠剤の破壊及び崩壊を助ける意図の、ポテトスター
チ、アルギニン酸、コーンスターチ及びグアーガムのよ
うな崩壊剤、及び錠剤顆粒の流れを改善し、錠剤ダイ及
びパンチの表面への錠剤物質の付着を防止する意図の、
滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑
剤、錠剤の美的な性質を強め、これらを患者により受入
れやすくする意図の、染料、着色剤、及び香味剤と組合
せて、錠剤化できる。適当な経口液体投与形用の賦形剤
には、製薬上受入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳
化剤を添加した、又は添加しない、希釈剤、例えば水及
びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール
及びポリエチレンアルコール類が含まれる。
本発明の化合物は非経口的、即ち皮下、静脈内、筋肉
内、又は腹腔内に、生理学的に受入れられる希釈剤中の
化合物の注射可能な投与物であって、製薬上受入れられ
る表面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペ
クチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、又はカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他
の製薬上の助剤を加えたか又は加えていない、滅菌液体
又は液体の混合物でありうる製薬担体、例えば水、塩
水、デキストロース水溶液及び関連糖溶液、及びアルコ
ール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサ
デシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレング
リコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケ
タール、例えば2,2−ジメチル1,3−ジオキソラン−４−
メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコ
ール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又はグリセ
リド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド、を有するもの
としても投与され得る。
内、又は腹腔内に、生理学的に受入れられる希釈剤中の
化合物の注射可能な投与物であって、製薬上受入れられ
る表面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペ
クチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、又はカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他
の製薬上の助剤を加えたか又は加えていない、滅菌液体
又は液体の混合物でありうる製薬担体、例えば水、塩
水、デキストロース水溶液及び関連糖溶液、及びアルコ
ール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサ
デシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレング
リコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケ
タール、例えば2,2−ジメチル1,3−ジオキソラン−４−
メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコ
ール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又はグリセ
リド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド、を有するもの
としても投与され得る。
本発明の非経口処方中に使用され得る油の例は、石
油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロ
ラタム及び鉱油が含まれる。適当な脂肪酸にはオレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。
適当な脂肪酸エステルはオレイン酸エチル及びミリスチ
ン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アル
カリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン
塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えばジメ
チルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジ
ニウムハライド、及びアルキルアミン類、アセテート
類、陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレ
フィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテ
ル及びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホコハ
ク酸類、ノニオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド
類、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレン
ポリプロピレン共重合体類、及び両性洗剤、例えばアル
キルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミ
ダソリン第４級アンモニウム塩、並びに混合物類が含ま
れる。
油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロ
ラタム及び鉱油が含まれる。適当な脂肪酸にはオレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。
適当な脂肪酸エステルはオレイン酸エチル及びミリスチ
ン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アル
カリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン
塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えばジメ
チルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジ
ニウムハライド、及びアルキルアミン類、アセテート
類、陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレ
フィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテ
ル及びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホコハ
ク酸類、ノニオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド
類、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレン
ポリプロピレン共重合体類、及び両性洗剤、例えばアル
キルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミ
ダソリン第４級アンモニウム塩、並びに混合物類が含ま
れる。
本発明の非経口組成物は、典型的には約0.5％〜25重
量％の活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝
液も使用するのが有用である。注射の場所での刺激を最
小にするか又は除去する為に、そのような組成物はHLB
約12〜約17を有するノニオン性表面活性剤を含有し得
る。そのような処方中の表面活性剤の量は約５〜約15重
量％の範囲である。表面活性剤は上記HLBを有する単一
成分か又は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の
混合物であり得る。
量％の活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝
液も使用するのが有用である。注射の場所での刺激を最
小にするか又は除去する為に、そのような組成物はHLB
約12〜約17を有するノニオン性表面活性剤を含有し得
る。そのような処方中の表面活性剤の量は約５〜約15重
量％の範囲である。表面活性剤は上記HLBを有する単一
成分か又は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の
混合物であり得る。
非経口処方中で使用する表面活性剤の例は、ポリエチ
レンソルビタンエステル類のクラス、例えばソルビタン
モノオレエート及びプロピレンオキシドとプロピレング
リコールの縮合で形成された疎水性基剤とエチレンオキ
シドとの高分子量アダクトである。
レンソルビタンエステル類のクラス、例えばソルビタン
モノオレエート及びプロピレンオキシドとプロピレング
リコールの縮合で形成された疎水性基剤とエチレンオキ
シドとの高分子量アダクトである。
製剤組成物は注射可能な滅菌水性懸濁液の形態であ
る。そのような懸濁液は適当な分散又は潤滑剤及び懸濁
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム、及びアラビアゴム、分散又は湿潤剤で
あって、天然のホスファチドでありうるもの、例えばレ
シチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、
例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキ
シドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと
脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタモノ
オレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、を用いて既知の方法に従って処方できる。
る。そのような懸濁液は適当な分散又は潤滑剤及び懸濁
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム、及びアラビアゴム、分散又は湿潤剤で
あって、天然のホスファチドでありうるもの、例えばレ
シチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、
例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキ
シドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと
脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタモノ
オレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、を用いて既知の方法に従って処方できる。
懸濁剤はまた１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル
又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は
それ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及び１又
はそれ以上の甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有
できる。
又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は
それ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及び１又
はそれ以上の甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有
できる。
植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油又は綿
実油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を
懸濁することによって油状懸濁液を処方できる。油状懸
濁液は、増粘剤、例えば密蝋、硬質パラィン又はセチル
アルコールを含有し得る。滅菌注射可能な製剤または無
毒の非経口的に受入れられる希釈剤又は溶液中の滅菌注
射可能な溶液又は懸濁液でありうる。使用することの出
来る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンガー溶液、及び
等張塩化ナトリウム溶液である。更に滅菌不揮発油は溶
媒又は懸濁媒体として都合よく使用できる。この目的に
任意の刺激の無い不揮発油を使用でき、これには合成モ
ノ又はジグリセリドが含まれる。更に脂肪酸、例えばオ
レイン酸を注射可能な製剤中に使用できる。
実油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を
懸濁することによって油状懸濁液を処方できる。油状懸
濁液は、増粘剤、例えば密蝋、硬質パラィン又はセチル
アルコールを含有し得る。滅菌注射可能な製剤または無
毒の非経口的に受入れられる希釈剤又は溶液中の滅菌注
射可能な溶液又は懸濁液でありうる。使用することの出
来る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンガー溶液、及び
等張塩化ナトリウム溶液である。更に滅菌不揮発油は溶
媒又は懸濁媒体として都合よく使用できる。この目的に
任意の刺激の無い不揮発油を使用でき、これには合成モ
ノ又はジグリセリドが含まれる。更に脂肪酸、例えばオ
レイン酸を注射可能な製剤中に使用できる。
本発明の組成物はまた薬物の局所投与の為の座薬の形
態で投与できる。これらの組成物は薬物を、通常の温度
では固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で
溶融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合
することによって造ることが出来る。そのような物質
は、例えばココアバター、ポリエチレングリコールであ
る。
態で投与できる。これらの組成物は薬物を、通常の温度
では固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で
溶融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合
することによって造ることが出来る。そのような物質
は、例えばココアバター、ポリエチレングリコールであ
る。
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁液を製造するのに
適している。これらは分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又
はそれ以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。適当
な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は上に既に述べたものによ
って例示される。追加的な賦形薬、例えば上に記載した
甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
適している。これらは分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又
はそれ以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。適当
な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は上に既に述べたものによ
って例示される。追加的な賦形薬、例えば上に記載した
甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
本発明の製剤組成物は水中の油のエマルジョン形でも
存在出来る。油相は植物油、例えば液体パラフィン、又
は植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は（１）天
然ゴム、例えばアラビアゴム及びラガカントゴム、
（２）天然のホクファチド例えば大豆及びレシチン、
（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステ
ル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエー
ト、（４）上記部分エステムとエチレンオキシドの縮合
生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートでありうる。エマルジョンはまた甘味剤及び香味
剤を含有し得る。
存在出来る。油相は植物油、例えば液体パラフィン、又
は植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は（１）天
然ゴム、例えばアラビアゴム及びラガカントゴム、
（２）天然のホクファチド例えば大豆及びレシチン、
（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステ
ル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエー
ト、（４）上記部分エステムとエチレンオキシドの縮合
生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートでありうる。エマルジョンはまた甘味剤及び香味
剤を含有し得る。
シロップ及びエルキシルは甘味剤、例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖とと
もに処方できる。そのような処方剤または刺激緩和剤及
び防腐剤及び甘味剤及び着色剤を含有し得る。
ル、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖とと
もに処方できる。そのような処方剤または刺激緩和剤及
び防腐剤及び甘味剤及び着色剤を含有し得る。
本発明の化合物は局所的に投与できる。即ち、皮膚又
は粘膜に外部から適用する手段により、軟膏、クリー
ム、ローション、ゲル、ジェリー、ドレッシング、膏
薬、粉末、温湿布、又はペーストとしての処方を通じて
投与され得る。本発明の化合物の局所組成物の処方は、
標準の受入れられた手順に従って、例えばレミントンズ
ファーマス−ティカルズサイエンス第16編、1980、アー
サーオソル、マックパブリッシングカンパニー、ペンシ
ルバニア州イーストン中に記載されたように達成するこ
とができる。
は粘膜に外部から適用する手段により、軟膏、クリー
ム、ローション、ゲル、ジェリー、ドレッシング、膏
薬、粉末、温湿布、又はペーストとしての処方を通じて
投与され得る。本発明の化合物の局所組成物の処方は、
標準の受入れられた手順に従って、例えばレミントンズ
ファーマス−ティカルズサイエンス第16編、1980、アー
サーオソル、マックパブリッシングカンパニー、ペンシ
ルバニア州イーストン中に記載されたように達成するこ
とができる。
本発明の組成物または、一般に必要に応じて又は所望
により、担体又は希釈剤とよばれている他の慣用の製薬
上受入れられる配合成分を含有し得る。本発明の任意の
組成物はまたアスコルビン酸等の抗酸化剤、又は他の適
当な防腐剤の添加によって保存され得る。そのような組
成物を適当な投与形に調製する慣用の手順が使用でき
る。
により、担体又は希釈剤とよばれている他の慣用の製薬
上受入れられる配合成分を含有し得る。本発明の任意の
組成物はまたアスコルビン酸等の抗酸化剤、又は他の適
当な防腐剤の添加によって保存され得る。そのような組
成物を適当な投与形に調製する慣用の手順が使用でき
る。
次の特定の参考例は本発明の化合物の組成物用途を例
示する為に与えられるが、これらは本発明の範囲を限定
するものとは解釈されるべきではない。
示する為に与えられるが、これらは本発明の範囲を限定
するものとは解釈されるべきではない。
参考例４ 次のものから錠剤が造られた。
１−（２−フラニルエチル）−1H−ピロール−２−カ
ルボン酸 250mg 澱粉 40mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 参考例５ 次のものからカプセルが造られた。
ルボン酸 250mg 澱粉 40mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 参考例５ 次のものからカプセルが造られた。
１−［１−（４−ｔ−ブチル）フェニルメチル］−1H
−ピロール−２−カルボン酸 400mg 滑石 40mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 40mg 澱粉 120mg 参考例６ 次のものからクリームが造られた。
−ピロール−２−カルボン酸 400mg 滑石 40mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 40mg 澱粉 120mg 参考例６ 次のものからクリームが造られた。
１−（［1,1′−ビフェニル］−４−イルメチル）−1
H−ピロール−２−カルボン酸 4.0g セチルアルコール 7.0g グリセロールモノステアレートPEG 40 8.0g ステアリン酸ジグリコール 6.0g ポリエチレングリコール400 37.5g 純水 37.5g 非水性相の成分は一緒にされ、撹拌しながら60℃に加
熱され、本発明の化合物が加えられ、分散又は溶解する
まで混合された。純水を60℃に加熱し、非水性の相に撹
拌しながら加えた。生じるエマルジョンが室温に冷却さ
れ、撹拌を続けた。
H−ピロール−２−カルボン酸 4.0g セチルアルコール 7.0g グリセロールモノステアレートPEG 40 8.0g ステアリン酸ジグリコール 6.0g ポリエチレングリコール400 37.5g 純水 37.5g 非水性相の成分は一緒にされ、撹拌しながら60℃に加
熱され、本発明の化合物が加えられ、分散又は溶解する
まで混合された。純水を60℃に加熱し、非水性の相に撹
拌しながら加えた。生じるエマルジョンが室温に冷却さ
れ、撹拌を続けた。
式Ｉの化合物はまた遊離酸形又は組成物として研究及
び診断の道具、又は分析の標準又は参照物などとして使
用できる。従って本発明は不活性担体及び式Ｉの化合物
又はその塩の有効量からなる組成物を含んでいる。不活
性担体はそれが担持している化合物と相互作用をせず、
担持される化合物に対し、支持をあたえ、運搬手段を与
え、嵩を与え、追跡可能な物質を与えるなどする任意の
物質である。化合物の有効量は所望の方法又は手順で結
果を与えるか、又は実施される特定の手順に対し影響を
及ぼす量である。
び診断の道具、又は分析の標準又は参照物などとして使
用できる。従って本発明は不活性担体及び式Ｉの化合物
又はその塩の有効量からなる組成物を含んでいる。不活
性担体はそれが担持している化合物と相互作用をせず、
担持される化合物に対し、支持をあたえ、運搬手段を与
え、嵩を与え、追跡可能な物質を与えるなどする任意の
物質である。化合物の有効量は所望の方法又は手順で結
果を与えるか、又は実施される特定の手順に対し影響を
及ぼす量である。
当業者には変更及び修正が本発明の精神又は範囲から
逸脱することなくなされうることが明らかである。
逸脱することなくなされうることが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ (56)参考文献 特開 昭52−7996（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−128567（ＪＰ，Ａ) Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ，Ｖｏ ｌ．29，Ｎｏ．３，ｐ．217−224 （1974) Ｍａｓｓａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，”Ｎ ｉｔｒｏｇｅｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．▲ＶＩＩＩ ▼．" (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 405/06 C07D 409/06 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 〔式中、（C1−C6）は１乃至６個の炭素原子の二価飽和
炭化水素鎖を表わし、Ｘはフェニル、ナフチル又はビフ
ェニルであって、各々、任意付加的にC1〜C4アルキルか
らなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換さ
れることもあり得るものであるが、但し、Ｘが未置換フ
ェニルであるときは、式中の（C1−C6）はメチレン基又
はエチレン基以外でなければならず、Ｘが未置換ナフチ
ルであるときは、式中の（C1−C6）はメチレン基以外で
なければならず、Ｘが置換フェニルで、式中の（C1−
C6）がエチレン基であるときは、置換基は４−メチル以
外でなければならないことを条件とするか、 又はＸはチオフェニル又はフラニルであって、各々任意
付加的にC1〜C4アルキルからなる群から選ばれる１つの
置換基で置換されることもあり得るものであるが、但
し、Ｘが未置換フラニルであるときは、式中の（C1−
C6）はメチレン基以外でなければならないことを条件と
する〕の化合物又はその塩。 - 【請求項２】Ｘがナフチル又はビフェニルであって、各
々C1〜C4アルキルからなる群から選ばれる１、２又は３
個の置換基で置換されることもあり得るものである請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】１−（［1,1′−ビフェニル］−４−イル
メチル）−1H−ピロール−２−カルボン酸である請求項
２に記載の化合物。 - 【請求項４】式 〔式中、（C1−C6）は１乃至６個の炭素原子の二価飽和
炭化水素鎖を表わし、Ｘはフェニル、ナフチル又はビフ
ェニルであって、各々任意付加的にC1〜C4アルキルから
なる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換され
ることもあり得るものであるが、但し、Ｘが未置換フェ
ニルであるときは、式中の（C1−C6）はメチレン基又は
エチレン基以外でなければならず、Ｘが未置換ナフチル
であるときは、式中の（C1−C6）はメチレン基以外でな
ければならず、Ｘが置換フェニルで式中の（C1−C6）が
エチレン基であるときは、置換基は４−メチル以外でな
ければならないことを条件とするか、又は Ｘはチオフェニル又はフラニルであって、各々任意付加
的にC1〜C4アルキルからなる群から選ばれる１つの置換
基で置換されることもあり得るものであるが、但し、Ｘ
が未置換フラニルであるときは、式中の（C1−C6）はメ
チレン基以外でなければならないことを条件とする〕の
化合物又はその塩を製造する方法に於いて、 式Ｘ−（C1−C6）−NH2 の化合物を2,5−ジメチルオキシテトラヒドロフラン及
び氷酢酸と還流し、その生成物を式 （CY′3CO）2O （式中Ｙ′はフッ素、塩素、又は臭素である）での標準
のフリーデルクラフトアシル化にかけ、アルコール中の
そのアシル化生成物の混合物を、水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウム、及び水とともに還流し、最後に溶液を
酸性にし、式Ｉの化合物を採集することからなる方法。 - 【請求項５】Ｘがナフチル又はビフェニルであって、各
々C1〜C4アルキルからなる群から選ばれる１、２又は３
個の置換基で置換されることもあり得るものである請求
項４に記載の方法。 - 【請求項６】１−（［1,1′−ビフェニル］−４−イル
メチル）−1H−ピロール−２−カルボン酸である式Ｉの
化合物を製造する請求項５に記載の方法。
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