NO174887B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174887B
NO174887B NO900432A NO900432A NO174887B NO 174887 B NO174887 B NO 174887B NO 900432 A NO900432 A NO 900432A NO 900432 A NO900432 A NO 900432A NO 174887 B NO174887 B NO 174887B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrole
formula
interleukin
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO900432A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900432L (no
NO900432D0 (no
NO174887C (no
Inventor
Roger Alan Parker
George Ku
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO900432D0 publication Critical patent/NO900432D0/no
Publication of NO900432L publication Critical patent/NO900432L/no
Publication of NO174887B publication Critical patent/NO174887B/no
Publication of NO174887C publication Critical patent/NO174887C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Interleukin-1 angir en familie av molekyler som ut-skilles av stimulerte makrofager som bevirker multiple biologiske responser. Aktivitetene av interleukin-1 er angitt i Murphy, British Journal of Rheumatology, _24 (suppl. 1) 6-9,
(1985) og Oppenheim et al., Immunology Today, 2_, 45-55/
(1986) .
Interleukin-1 er blitt beskrevet å formidle T-lymfo-cyttformering og akutt-fase-responsen ved inflammasjon. Den utviser også pyrogenisk og proinflammatorisk effekt. Interleukin-1 fremkaller bindevevsforandringer og er blitt vist å fremkalle frigivelse av degenerative enzymer fra mesen-chymalceller som er til stede ved setene for benerosjon i inflammatoriske sykdommer slik som reumatoid arthritis. Billingham, Brit. J. Rheumatology, 2A_ (suppl. 1), 25-28,
(1985) . Dayer, Brit. J. Rheumatology, 2_4 (suppl. 1) , 15-20,
(1985) . Produksjonen av akutt-fase-proteiner i hepatocytter under den akutte fase av inflammasjon formidles av IL-1. Whicher, Brit. J. Rheumatology, 2A (suppl. 1), 21-24, (1985).
Interleukin-1 er også involvert som en formidler
ved den inflammatoriske hudsykdom psoriasis. Camp, et al.,
J. Immunology, 137, 3469-3474, (1986) og Ristwo, Proe. Nati. Acad. Sei., USA, S±, 1940-1944, (1987). Det er cytotoksisk for insulinproduserende betaceller i pankreas og er således en årsakende faktor ved utvikling av enkelte former av diabetes mellitus. Bendtzen, et al., Science, 232, 1545-1547,
(1986) , og Marx, Science, 239, 257-258, (1988). Interleukin-1 synes også å være involvert ved utvikling av atherosclerot-iske lesjoner eller atherosclerotisk plakk. Marx, Science, 239, 2557-258, 1988). Interleukin-1 stimulerer vekst og formering av vaskulære glattmuskelceller, en effekt som er større i fravær eller ved undertrykkelse av endogene prosta-glandiner som ville kunne føre til fortykning av vaskulære vegger slik som det oppstår ved atherogenesis. Libby, et al., J. Clin. Invest., 81, 487-498, (1988).
Det er derfor fordelaktig å kontrollere frigivelsen
av interleukin-1 og interleukin-l-formidlede tilstander slik som inflammasjon, psoriasis, diabetes og atherosclerosis.
Det eksisterer enn videre et behov for å kontrollere eller behandle interleukin-l-formidlet inflammasjon uten produksjon av ledsagende bivirkninger som for tiden ledsager anvendelse av antiinflammatoriske steroider og ikke-steroidale antiinflammatoriske midler.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori X er bifenyl, og farmakologisk akseptable salter derav.
Som anvendt her, er uttrykket (C^-Cg) anvendt for
å beskrive rettkjedede eller forgrenede alkylkjeder bestå-ende av fra 1 til 6 carbonatomer, og som innbefatter slike grupper som methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert.-butyl og lignende, såvel som vinyl, allyl, propynyl, butenyl, butadienyl, iso-propenyl og lignende. Den foretrukne forbindelse er l-([1,1'-bifenyl]-4-ylmethy1)-1H-pyrroi-2-carboxy1syre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formelen:
omsettes med pyrrol i dimethylacetamid (hvori Y er klor, brom eller jod, mesylat eller tosylat); b) produktet derav underkastes en standard Friedel-Kraft-acylering med en forbindelse av formelen:
hvori Y' er fluor, klor eller brom;
c) en blanding av det acylerte produkt kokes under tilbakeløpskjøling i alkohol med natrium- eller kaliumhydroxyd
og vann; og
d) løsningen surgjøres, og forbindelsen av formel I oppsamles.
Forbindelsene av formel I fremstilles ved følgende prosedyre angitt i reaksjonsskjerna 1.
hvori X er som beskrevet for formel I, og Y og Y<1> er som beskrevet i det etterfølgende.
Kort angitt illustrerer reaksjonsskjerna 1 at forbindelsene av formel I lett kan fremstilles ved omsetning av pyrrol (i dimethylacetamid) med X-(C1-C6)-Y (IIb) (hvori Y er klor, brom eller jod, eller mesylat eller tosylat) under dannelse av III som deretter omdannes til acetylpyrrolforbindelsen IV ved hjelp av en standard Friedel-Krafts-acylering med (CY'3CO)20 (hvori Y' kan være fluor, klor eller brom), og deretter tilbakeløpskokning av IV med natriumhydroxyd (NaOH) eller kaliumhydroxyd (KOH) og vann, og sluttelig surgjøring av forbindelsen med en syre slik som malonsyre, saltsyre eller eddiksyre, under dannelse av forbindelsene av formel I.
Det etterfølgende spesifikke eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
1-( fl, 1'- bifenvll- 4- ylmethyl)- lH- pyrrol- 2- carboxylsvre
3,4 g (51 mmol) pyrrol, 2,0 g 60 % natriumhydrid i olje (51 mmol) og 50 ml dimethylacetamid ble kombinert i en 100 ml rundkolbe og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 10,1 g (50 mmol) para-fenylbenzylklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet på
et dampbad i 2 timer, og blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann og diethylether. Lagene ble separert i en 500 ml skilletrakt. Etherlaget ble vasket med vann og filtrert gjennom natriumsulfat og ble deretter fordampet til tørrhet
under redusert trykk under dannelse av 12,2 g av en fast blanding. Blandingen ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av 5,7 g fenylbenzylklorid-utgangsmateriale. Fordampning av den gjenværende væske under redusert trykk ga 6,5 g av halvfast materiale.
6,5 g 1-(p-fenylbenzyl)-lH-pyrrol i 50 ml diethylether ble kombinert med 10 ml trikloreddiksyreanhydrid i en 100 ml rundkolbe og fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk under dannelse av et residuum. Residuet ble oppløst i 200 ml ether, og etherlaget ble vasket med mettet natriumbi-carbonatløsning og saltvann. Etherlaget ble filtrert gjennom natriumsulfat og ble fordampet til tørrhet under dannelse av 9,0 g av en mørk olje.
Oljen i 100 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning, og 5,0 g natriumhydroxyd i 25 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
2 timer, ble avkjølt og surgjort med 5,0 g malonsyre. Det ut-felte materiale ble ekstrahert i ether, og etheren ble fordampet til tørrhet under dannelse av 7,2 g av et brunt
pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra acetonitril under
dannelse av 4,2 g av tittelforbindelsen som et lyst, brunt pulver, smp. = 190°C.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendbare både i fri syreform og som salter. Uttrykket "farma-søytisk akseptabelt salt" angir et hvilket som helst organisk eller uorganisk addisjonssalt av forbindelsene av formel I som er relativt ikke toksisk og uskadelig for pasienten ved kon-sentrasjoner i overensstemmelse med effektiv aktivitet slik at bivirkningene som kan tilskrives saltet, ikke ugunstig på-virker de gunstige effekter av baseforbindelsene av formel I. Disse salter er innbefattet innen oppfinnelsens ramme. Slike salter innbefatter ammoniumsalter; alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter slik som kalsium- og magnesiumsalter; salter med organiske baser slik som f.eks. dicyclohexylaminsalter, N-methyl-D-glucamin og salter med aminosyrer slik som arginin og lysin, og lignende. De ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter er foretrukne, selv om andre salter også er anvendbare, f.eks. for isolering eller rensing av produktet eller for anvendelse som verktøy innen forskning.
Saltene dannes på konvensjonell måte slik som ved omsetning av de frie syreformer av produktet med én eller flere ekvivalenter av den egnede base i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uløselig, eller i et løsningsmiddel slik som vann som deretter fjernes i vakuum eller ved fryse-tørking, eller ved utbytning av kationene av et eksisterende salt med et annet kation på en egnet ionebytterharpiks.
Forbindelsene av formel I er interleukin-l-inhibitorer som er effektive til å lindre interleukin-l-formidlede tilstander. Typisk administreres de til et pattedyr med behov for kontroll av interleukin-l-sekresjon, kontroll av interleukin-l-formidlede virkninger, eller kontroll av interleukin-1-formidlet inflammasjon, i en mengde som er effektiv til å fremkalle en interleukin-l-respons. En respons er en målbar effekt fremkalt som et resultat av administrering av forbindelsen. Forbindelsene administreres for å inhibere eller behandle interleukin-l-formidlede tilstander slik som inflammasjon, psoriasis, atherosclerosis og diabetes.
De interleukin-l-inhiberende egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett bestemmes ved standard og velkjente prosedyrer. Eksempelvis ble følgende prosedyre anvendt for å demonstrere interleukin-l-inhiberende aktivitet.
Peritoneale celler fra mus som var blitt oralt dosert med 100 mg/kg av testforbindelse 40, 24 og 16 timer før avlivning, ble oppsamlet ved utskilling, oppsamlet og vasket ved sentrifugering. Cellene ble resuspendert i RMPI-1640 medium inneholdende antibiotika og ble utspredt på plater. Etter 1 times inkubering ved 37°C ble ikke-adhererende celler fjernet, og RMPI, med eller uten lipopolysaccharid, ble tilsatt til hver brønn. Nærvær av lipopolysaccharid vil fremkalle interleukin-l-sekresjon av makrofager. Etter inkubering i 6 timer ble kultursupernatanten oppsamlet, filtrert og lagret inntil bestemmelsen ble foretatt.
Musethymocytter ble suspendert i RPMI anriket med kalvefosterserum og 2-mercaptoethanol. Aliquoter av celle-suspensjon ble inkubert med et likt volum av fortynninger av makrofagkultursupernatant i nærvær av en suboptimal mengde fytohemagglutinin i 72 timer i flattbunnede plater. Mikro-kulturer ble pulsert med H 3-thymidin i minst 16 timer og ble høstet på glassfiberfiltere. H -thymidin vil bli inkor-porert i DNA av aktivt formerende celler. Radioaktiviteten ble bestemt ved væskescintillasjonstelling, og interleukin-1-aktivitet ble uttrykt i enheter definert som den resiproke verdi av fortynningen som er nødvendig for å gi 50% av maksimal H 3-thymidininkorporering.
Effektene av forbindelsene av formel I som interleukin-l-inhibitorer er angitt i tabell I.
Forbindelsene ble administrert i doser på 100 mg/kg p.o.
3 ganger (40, 24 og 16 timer før avlivning).
Forbindelse 1: l-([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)-lH-pyrrol-2-carboxy1syre
De ovenfor angitte resultater indikerer at signifi-kant inhibering av interleukin-l-frigivelse ble erholdt med testforbindelsen.
En pasient for oppfinnelsens formål er et pattedyr, innbefattende et menneske, med behov for behandling av en bestemt tilstand, skade eller sykdom. Mengden av aktiv bestanddel (dvs. en forbindelse av formel I) som skal administreres til en pasient for behandling av interleukin-l-formidlede tilstander, kan variere vidt i henhold til slike betraktninger som den bestemte doseringsenhet som anvendes, behandlingsperiode, alder og kjønn av den behandlede pasient, og arten og graden av den tilstand som skal behandles.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes for å oppnå den ønskede farmakologiske effekt ved administrering til en pasient med behov for dette i et egnet formulert farmasøytisk preparat, under anvendelse av konvensjonelle doseringsenhetsformer, parenteralt, oralt, topisk eller lignende.
Den totale mengde av aktiv bestanddel som skal administreres intravenøst, varierer generelt fra 0,1 mg/kg til 30 mg/kg, og fortrinnsvis fra 1,0 mg/kg til 10,0 mg/kg. En enhetsdose kan inneholde fra 5 til 525 mg aktiv bestanddel og kan tas én eller flere ganger pr. dag. Eksempelvis kan en
50 kg pasient administreres 50 mg til 700 mg aktiv bestanddel fire ganger pr. dag til en total dose på 200 til 2800 mg pr. dag.
Den totale mengde av aktiv bestanddel som skal administreres oralt, varierer generelt fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg, og fortrinnsvis fra 1,0 mg/kg til 50 mg/kg. En enhetsdose kan inneholde fra 5 til 1000 mg aktiv bestanddel og kan tas én eller flere ganger pr. dag. Eksempelvis kan en 50 kg pasient administreres 50 til 2500 mg aktiv bestanddel fire ganger pr. dag til totalt 200 til 10.000 mg pr. dag.
Den totale mengde aktiv bestanddel tilstedeværende i en topisk formulering, varierer generelt fra 0,01 til 15%
(vekt/volum) av det farmasøytiske preparat. Den foretrukne mengde aktiv bestanddel er fra 1 til 10% (vekt/volum) av det farmasøytiske preparat. Generelt kan et topisk preparat administreres én eller flere ganger pr. dag, eller det kan administreres som et preparat med forlenget frigivelse hvori den aktive bestanddel frigis fra en enkelt dose over én eller flere dager.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen: hvori X er bifenyl, og farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen: omsettes med pyrrol i dimethylacetamid (hvori Y er klor, brom eller jod, mesylat eller tosylat); b) produktet derav underkastes en standard Friedel-Kraft-acylering med en forbindelse av formelen: hvori Y' er fluor, klor eller brom; c) en blanding av det acylerte produkt kokes under tilbakeløpskjøling i alkohol med natrium- eller kaliumhydroxyd og vann; og d) løsningen surgjøres, og forbindelsen av formel I oppsamles.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)-lH-pyrrol-2-carboxylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO900432A 1989-01-31 1990-01-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser NO174887C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30414189A 1989-01-31 1989-01-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900432D0 NO900432D0 (no) 1990-01-30
NO900432L NO900432L (no) 1990-08-01
NO174887B true NO174887B (no) 1994-04-18
NO174887C NO174887C (no) 1994-07-27

Family

ID=23175237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900432A NO174887C (no) 1989-01-31 1990-01-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0381141B1 (no)
JP (1) JP2841305B2 (no)
KR (1) KR0139288B1 (no)
CN (1) CN1022754C (no)
AR (1) AR245694A1 (no)
AT (1) ATE135702T1 (no)
AU (1) AU629290B2 (no)
CA (1) CA2008616C (no)
DE (1) DE69025967T2 (no)
ES (1) ES2087093T3 (no)
FI (1) FI900464A0 (no)
HU (1) HU209290B (no)
IL (1) IL93187A (no)
NO (1) NO174887C (no)
NZ (1) NZ232278A (no)
PT (1) PT93009A (no)
ZA (1) ZA90554B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
ZA90555B (en) * 1989-01-31 1990-10-31 Merrell Pharma Inc Method of using aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions
CN102548964B (zh) 2009-07-10 2014-09-24 通用医疗公司 不抑制肾上腺皮质类固醇合成的依托咪酯类似物
CN102114430B (zh) * 2009-12-30 2013-06-05 上海睿智化学研究有限公司 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法
DK2802325T3 (en) 2012-01-13 2017-03-13 Massachusetts Gen Hospital ANESTHETIC RELATIONS AND RELATED APPLICATIONS THEREOF

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4112112A (en) * 1976-06-29 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Pyrrolo[2,1-b] [3]benzazepines useful for producing a skeletal muscle relaxing or tranquilizing effect
JPS54128567A (en) * 1978-03-28 1979-10-05 Teijin Ltd 1-substituted-4-acyl-2-pyrrolecarboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN1044653A (zh) 1990-08-15
HUT53868A (en) 1990-12-28
ZA90554B (en) 1990-10-31
IL93187A0 (en) 1990-11-05
KR0139288B1 (ko) 1998-05-15
AU4875990A (en) 1990-08-09
CN1022754C (zh) 1993-11-17
CA2008616A1 (en) 1990-07-31
NO900432L (no) 1990-08-01
CA2008616C (en) 2000-07-18
ES2087093T3 (es) 1996-07-16
PT93009A (pt) 1990-07-31
EP0381141B1 (en) 1996-03-20
DE69025967T2 (de) 1996-08-29
JP2841305B2 (ja) 1998-12-24
ATE135702T1 (de) 1996-04-15
NO900432D0 (no) 1990-01-30
EP0381141A2 (en) 1990-08-08
AU629290B2 (en) 1992-10-01
FI900464A0 (fi) 1990-01-30
DE69025967D1 (de) 1996-04-25
AR245694A1 (es) 1994-02-28
IL93187A (en) 1994-12-29
EP0381141A3 (en) 1991-11-21
HU209290B (en) 1994-04-28
KR900011725A (ko) 1990-08-02
NZ232278A (en) 1992-07-28
NO174887C (no) 1994-07-27
HU900592D0 (en) 1990-04-28
JPH02247165A (ja) 1990-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731432A (en) Inhibitors of adenosine monophosphate deaminase
US4169157A (en) Therapeutic preparations for peptic ulcers comprising aliphatic ketone derivative
NO121787B (no)
US4309442A (en) Method for controlling fertility in mammals
JPH06211737A (ja) 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体
US4694018A (en) Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
JPS6254109B2 (no)
NO174887B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser
US4594443A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof
US4500731A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them
JPH0449533B2 (no)
US5196567A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
GB1559977A (en) Amines
US5149688A (en) Methods, compounds, and compositions for immunosuppression
KR880002289B1 (ko) 2-아미노-3-(할로벤조일)-메틸페닐아세트산 및 그 유도체의 제조방법
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
US5041554A (en) Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions
HU190543B (en) Process for producing 5-/vynil-or 4-ethinyl-benzoyl/-1,2-dihydro-3h-pyrrolo /1,2-a/pyrrol-1-carboxylic acids and their derivatives
US4304788A (en) Hydroxyalkanoic acid derivatives
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
NO169792B (no) Overflateaktiv blanding, fremgangsmaate ved dens fremstilling og anvendelse av blandingen ved oljeutvinning
Kametani et al. Studies on the synthesis of chemotherapeutics. 12. Synthesis and antitumor activity of N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives
JPH02279660A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
KR860000768B1 (ko) 치환된 푸로푸라논 유도체의 제조방법
CA1240333A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same