CN102114430B - 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 - Google Patents
催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102114430B CN102114430B CN 200910247771 CN200910247771A CN102114430B CN 102114430 B CN102114430 B CN 102114430B CN 200910247771 CN200910247771 CN 200910247771 CN 200910247771 A CN200910247771 A CN 200910247771A CN 102114430 B CN102114430 B CN 102114430B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- replacement
- unsubstituted
- alkyl
- aryl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- IIYSNNBEZBAQCQ-UHFFFAOYSA-N CCCC[n]1cccc1 Chemical compound CCCC[n]1cccc1 IIYSNNBEZBAQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种催化剂的制备方法及由其制得的催化剂。本发明还公开了一种N-烷基吡咯类化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在脱水剂以及上述催化剂的存在下，将化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)和烷基醇R1OH进行吡咯类化合物的氮烷基化反应，即可。本发明的N-烷基吡咯衍生物的制备方法是一种以醇为原料来合成N-烷基吡咯衍生物的方法，该方法反应温和、反应速度快、产率高、成本低、选择性高且环境友好。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种催化剂、其制备方法及N-烷基吡咯衍生物的制备方法。
背景技术
从廉价试剂为原料，发展高效、温和、高选择性的合成方法是有机合成化学的重要挑战之一。吡咯及其衍生物的合成和有关反应研究已有一百多年的历史，是因为它广泛存在于天然产物中，是生物碱的主要组成部分，具有广泛的生物活性，是许多天然和化学合成药物的组成部分。
吡咯类化合物中，N-烷基吡咯衍生物的合成方法主要有以下三种：
1、以卤代烃R1-X(其中X＝I，Br，Cl，R1为烷基)为原料，采用碱，比如氢氧化钾、氢氧化钠，再加其他的一些特殊试剂来合成N-烷基衍生物。比如采用CH3I为原料，该反应除了卤代烃R1-X和碱之外，还需要添加其他的一些试剂，比如在文献Synthesis[(8)，617-18；1979]中采用冠醚(18-crown-6)来合成N-烷基吡咯，该反应的试剂昂贵，反应的产率不高。采用卤代烃R1-X为原料往往伴随着有碳烷基化的副反应发生，导致反应产率的下降、反应后处理复杂化。
2、以Me2CO3为原料来合成N-甲基吡咯衍生物。
在文献Catalysis Letters[120(3-4)，299-302，2008]中报道采用Me2CO3为原料，添加CaO，ZrO2等氧化物来实现N-甲基吡咯的合成，该合成方法中有大量的N-甲酸甲酯吡咯副产物生成，导致该方法的收率不高，而且该方法只能合成N-甲基吡咯，其他的烷基吡咯化合物不能合成。
3、以R1OTs为原料来合成N-甲基吡咯衍生物。
在文献Joumal of Heterocyclic Chemistry[31(6)，1715-17；1994]中报道采用R1OTs为原料，添加碱以及相转移催化剂来实现N-甲基吡咯的合成，该反应产率较高，但是要用到R1OTs和相转移催化剂这两种特殊的试剂，导致合成的成本高。
归纳起来，以上的合成方法，要么反应的产率低，要么采用特殊的试剂，比如采用价格昂贵的18-冠-6冠醚，或采用毒性大的CH3I，Me2CO3试剂来实现N-烷基化反应。而且这些方法经常需要是比较苛刻的反应条件，较长的反应时间，有时较低的反应产率，以及用到环境不友好的试剂和催化剂。因此发展温和、高效、高选择性和环境友好的的合成N-烷基吡咯类化合物的方法是十分必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备N-烷基吡咯衍生物的方法中反应物毒性大、产物收率低、后处理复杂、合成产物类型单一以及成本较高的缺陷，提供一种催化剂及其制备方法，以及一种N-烷基吡咯衍生物的制备方法。本发明的N-烷基吡咯衍生物的制备方法是一种以醇为原料来合成N-烷基吡咯衍生物的方法，该方法反应温和、反应速度快、产率高、成本低、选择性高且环境友好。
为达到上述目的，本发明人经过深入研究，首先采用醇和吡咯类化合物直接加热回流，发现没有N-烷基吡咯类化合物生成；在反应体系中加入苯、甲苯等能够与水共沸的溶剂，采用共沸反应蒸馏脱水的反应技术，发现也没有产物生成。因为采用醇为原料直接和吡咯类化合物反应生成N-烷基吡咯类化合物的同时有水生成，因此考虑在反应体系中加入脱水剂使水除掉，反应平衡有利于生成N-烷基吡咯类化合物来实现该反应，比如：在反应体系中加入氧化钙、氧化锆、五氧化二磷、三氯氧磷、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等脱水剂均没有成功获得N-烷基吡咯类化合物。
因此本发明涉及一种催化剂的制备方法，其包含下列步骤：
(1)溶剂中，在AlCl3的作用下，将通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)表示的化合物和CCl3COCl进行傅克反应，反应完成即可；
(2)将步骤(1)所得反应混合物冷却，然后滴加甲醇，控制内温-30～30℃，进行回流反应0.5～24小时，蒸出溶剂，控制内温10～60℃，滴加碱(KOH和/或NaOH)的甲醇溶液，控制反应液的pH值为6～8，然后回流反应0.5～12小时，蒸出溶剂，即可；
(3)有机溶剂中，将步骤(2)得到的物质，在脱水剂的作用下，和烷基醇R1OH进行吡咯的氮烷基化反应，反应完全后，将反应液过滤，滤饼即为该催化剂；
其中，R1选自取代或未取代的烷基和/或环烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；R1较佳的为C1～C10的烷基或C3～C10环烷基，优选C1～C6烷基，更佳的为甲基、乙基、异丙基或丁基。
R2、R4、R7、R10和R13独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步并成双环；较佳的，R2、R4、R7、R10和R13独立的选自氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基；更佳的，R2、R4、R7、R10和R13独立的选自C1～C3烷基。
R3、R5、R8、R11和R14独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步并成双环；较佳的，R3、R5、R8、R11和R14独立的选自氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基；更佳的，R3、R5、R8、R11和R14独立的选自C1～C3烷基。
R6、R9、R12和R15独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步并成双环；较佳的，R6、R9、R12和R15独立的选自氢原子、卤素、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基；更佳的，R6、R9、R12和R15独立的为卤素。
并且，在通式(I)中，R2和R3中有一个为氢；通式(II)中，R4和R5中有一个为氢；通式(III)中，R7和R8中有一个为氢；通式(IV)中，R10和R11中有一个为氢；通式(V)中，R13和R14中有一个为氢。
化合物(I)中，较佳的，R2和R3均为氢；化合物(III)中，较佳的，R7为甲基，R8为氢，R9为溴。
其中，步骤(1)中，所述的傅克反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、硝基甲烷和硝基苯中的一种或多种，优选二氯甲烷，溶剂与化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的体积质量比较佳的为5-50ml/g；所述的AlCl3的用量较佳的为化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的摩尔量的1～5倍；所述的CCl3COCl的用量较佳的为化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的摩尔量的1～5倍；所述反应的时间较佳的以检测原料反应完全为止，一般为1～24小时；所述反应温度较佳的为25℃～回流反应温度。
步骤(2)中，所述的冷却的温度较佳的为将内温冷却至-30～30℃；滴加的甲醇与化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的体积质量比较佳的为3～10ml/g。
步骤(2)中，所述的碱的甲醇溶液，是指KOH和/或NaOH的甲醇溶液，其浓度较佳的为0.05～1.0g/ml。所述的反应液的pH值优选7。
步骤(3)中，所述的有机溶剂较佳的为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、苯、甲苯、硝基苯和硝基甲烷中的一种或多种，其中卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，有机溶剂与化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的体积质量比较佳的为3～20ml/g；步骤(3)中，所述的脱水剂较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，脱水剂的用量较佳的为化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的摩尔量的1～5倍。烷基醇R1OH的用量较佳的为化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的摩尔量的1～10倍。所述反应时间较佳的以检测原料反应完全为止，一般为0.5～24小时；所述反应温度较佳的为20～100℃。
较佳的，上述方法还包括下列步骤：将步骤(3)所得滤饼洗涤、干燥即可。洗涤的溶剂较佳的为蒸馏水，干燥的条件较佳的为110～130℃下干燥，干燥时间较佳的为1～5小时。
本发明的催化剂的制备方法中，步骤(1)得到的为三氯乙酰基的吡咯烷衍生物，步骤(2)得到的固体中，包含上述吡咯烷衍生物中的三氯甲基被甲氧基取代的化合物以及本发明的催化剂，因此该固体在脱水剂(KOH和/或NaOH)的存在下，可进一步与烷基醇反应生成氮烷基化的吡咯类化合物。
本发明进一步涉及由上述制备方法制得的催化剂。
本发明还涉及一种N-烷基吡咯类化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在脱水剂以及上述催化剂的存在下，将化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)和烷基醇R1OH进行吡咯类化合物的氮烷基化反应，即可；
其中，R1选自取代或未取代的烷基和/或环烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；R1较佳的为C1～C10的烷基或C3～C10环烷基，优选C1～C6烷基，更佳的为甲基、乙基、异丙基或丁基。
R16、R18、R21、R24和R27独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步并成双环；较佳的，R16、R18、R21、R24和R27独立的选自氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧羰基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基；更佳的，R16、R18、R21、R24和R27独立的选自C1～C3烷基。
R17、R19、R22、R25和R28独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步并成双环；较佳的，R17、R19、R22、R25和R28独立的选自氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧羰基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基，更佳的，R17、R19、R22、R25和R28独立的选自C1～C3烷基。
R20、R23、R26和R29独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳烷基，其中所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以进一步并成双环。较佳的，R20、R23、R26和R29独立的为氢原子、卤素、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基，更佳的，R20、R23、R26和R29独立的为卤素。
其中，化合物(VI)中，较佳的，R16和R17均为氢，或者R16为甲氧基羰基，R17为氢；化合物(VIII)中，较佳的，R21为甲基，R22为甲氧基羰基。
其中，所述的有机溶剂较佳的为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、苯、甲苯、硝基苯和硝基甲烷中的一种或多种，其中卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，有机溶剂与化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的脱水剂较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾；脱水剂的用量较佳的为化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的摩尔量的1～5倍；催化剂的用量较佳的为化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的质量的0.1～1倍；烷基醇R1OH的用量较佳的为化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的摩尔量的1～10倍。所述的反应时间较佳的以检测原料反应完全为止，一般为0.5～12小时；所述反应的温度较佳的为20～100℃。
本发明的各制备方法中，其中的各优选条件在不违背本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种全新的催化剂，在该催化剂的催化下，可采用廉价易得的醇(R1-OH)做原料，与吡咯烷类化合物进行氮烷基化反应。该催化剂还可以循环使用。该反应具有条件温和，反应速度快、产率高等特点，特别是反应适用范围广，不仅可有效发生烷基化，而且可以高选择性甚至专一性地得到N-烷基吡咯类化合物。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
在以下的实施例中，化合物的结构式是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分子一(ppm)的单位给出。NMR的测定是采用Bruker AVANCE-400核磁仪。测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
ESI-MS质谱仪采用Agilent Technologies 1200series仪器测定。
实施例1
反应瓶中加入2L的CH2Cl2，加入134克(2.0mol)1-a充分搅拌，然后加入586克的AlCl3(4.4mol)，充分搅拌1小时。在室温(25℃)加入800克(4.40mol)CCl3COCl，室温下搅拌反应1小时后加热回流反应3小时后，把反应体系中的CH2Cl2蒸出，中间体(M+H＝212)即生成。
用干冰-丙酮降温内温到0℃以下，然后滴加1.5L的甲醇，使内温不超过15℃，滴加完后加热回流反应1小时，然后减压蒸馏甲醇，尽可能把甲醇蒸出，使内温降到小于20℃，然后滴加约7L的KOH/MeOH溶液(0.16g/ml)。KOH/MeOH溶液的加入量以pH值为准(pH＝7)，pH值调到7后，回流1～2小时，中间体(M+H＝212)即反应完全。
先减压蒸馏甲醇，然后向反应釜中加入1.5L的二氯甲烷和330克KOH固体，加热回流3小时，过滤，滤液先常压蒸馏，然后减压蒸馏、分馏提纯得到产品化合物1-d共计225克，产率81％，HPLC：92％。
ESI-MS：140.1(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)7.1(m，1H)，6.8(m，1H)，6.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)161.1，125.6，124.1，116.7，110.7，51.2，37.8ppm.
得到的滤饼，用1L×3的蒸馏水洗3次，然后在130℃下干燥5小时，得到固体121克，编号为1-e，该固体是本发明的催化剂可以循环再次使用。
实施例2
反应瓶中加入1L的CH2Cl2，加入20克实施例1中得到的固体1-e，加入50克1-a(0.74mol)和90克(2.25mol)氢氧化钠固体充分搅拌，再加入80ml的甲醇，加热回流3小时，过滤，滤液用1L×2的水洗两次，1L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，然后减压蒸馏提纯产品，得到产品化合物2-b共计52克，产率86％，HPLC：95％。
ESI-MS：82.2(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)6.6(t，2H)，6.1(t，2H)，3.6(s，3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)122.8，109.1，35.8ppm.
实施例3
反应瓶中加入2L的CH2Cl2，加入40克实施例1中得到的固体1-e，加入60克1-a(0.89mol)，和108克(2.7mol)氢氧化钠固体充分搅拌，再加入300ml的正丁醇，加热回流3小时，过滤，滤液用1L×2的水洗两次，1L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，然后减压蒸馏提纯产品，得到产品化合物3-b共计90克，产率82％，HPLC：93％。
ESI-MS：124.2(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)6.6(t，2H)，6.1(t，2H)，3.8(t，2H)，0.6-1.8(m，7H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)122.5，109.3，52.8，31.2，20.1，12.5ppm.
实施例4
反应釜中加入8.5L的CH2Cl2，加入554克(2.63mol)4-a充分搅拌，然后加入769克(5.78mol)的AlCl3，充分搅拌2小时。在室温(25℃)加入889克CCl3COCl，室温下搅拌反应1小时后加热回流反应3小时。开始蒸馏溶剂CH2Cl2，蒸出约5L的溶剂。
用干冰-丙酮降温内温到0℃以下，然后滴加2L的甲醇，使内温不超过15℃，滴加完后加热回流反应二小时，然后减压蒸馏甲醇，尽可能把甲醇蒸干，使内温降到小于20℃，然后滴加KOH/MeOH溶液(0.15g/ml)，共加入8.7L的KOH/MeOH溶液。KOH/MeOH溶液的加入量以pH值为准(pH＝7)，pH值调到7后，回流1～2小时，中间体4-b即反应完全，生成中间体4-c(M+H＝268)。
先减压蒸馏甲醇，然后向反应釜中加入8L的二氯甲烷和440克(7.86mol)KOH固体，加热回流3小时，过滤，滤液旋干，得到的固体粗产品再用1L的MTBE打浆，得到产品化合物4-d共计508克，产率68％，HPLC：94％。
ESI-MS：284.7(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)，2.8(s，3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)165.4，147.3，146.1，143.4，131.4，120.7，114.0，101.9，51.0，28.3，12.1ppm.
得到的滤饼，用2L×3的蒸馏水洗3次，然后在130℃下干燥5小时，得到固体295克，编号为4-e，该固体是本发明的催化剂可以循环再次使用。
实施例5
反应瓶中加入4L的CH2Cl2，加入250克(1.18mol)4-a充分搅拌，然后加入390克(2.93mol)的AlCl3，充分搅拌2小时。在室温(25℃)加入440克(2.42mol)CCl3COCl，室温下搅拌反应1小时后加热回流反应3小时。开始蒸馏溶剂CH2Cl2，蒸出约2L的溶剂。
用干冰-丙酮降温内温到0℃以下，然后滴加2L的甲醇，使内温不超过15℃，滴加完后加热回流反应一小时，然后减压蒸馏甲醇，尽可能把甲醇蒸干，使内温降到小于20℃，然后滴加约7.5L的KOH/MeOH溶液(0.10g/ml)。KOH/MeOH溶液的加入量以pH值为准(pH＝7)，pH值调到7后，回流1～2小时。先减压蒸馏甲醇，一直把剩余的溶剂蒸干。得到的固体用3L×3的蒸馏水打浆洗3次，得到的滤饼在70℃下通风干燥12小时，得到固体加入反应瓶中，加入5L的二氯甲烷、142克NaOH固体和320ml的异丙醇，加热回流3小时，过滤，滤液用1.5L×2的水洗两次，3L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，3，然后用500ml的MTBE打浆，得到产品化合物5-d共计265克，产率72％，HPLC：92％。
ESI-MS：140.1(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，3.9(s，3H)，3.7(q，1H)，2.8(s，3H)，1.7(d，6H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)165.4，147.3，146.1，143.4，131.4，120.7，114.0，101.9，51.0，32.3，18.2，12.1ppm.
实施例6
反应瓶中加入1L的四氢呋喃，加入5克实施例1中得到的固体1-e，加入50克1-a(0.74mol)，和30克氢氧化钠固体(0.74mol)充分搅拌，再加入60ml的甲醇(1.5mol)，50℃反应3小时，过滤，滤液用1L×2的水洗两次，1L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，然后减压蒸馏提纯产品，得到77克产品化合物2-b，产率84％，HPLC：95％。
ESI-MS：82.2(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)6.6(t，2H)，6.1(t，2H)，3.6(s，3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)122.8，109.1，35.8ppm.
实施例7
反应瓶中加入2L的甲苯，加入60克实施例1中得到的固体1-e，加入60克1-a(0.89mol)，和108克(2.7mol)氢氧化钠固体充分搅拌，再加入81ml的正丁醇，100℃反应3小时，过滤，滤液用1L×2的水洗两次，1L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，然后减压蒸馏提纯产品，得到87克产品化合物3-b，产率79％，HPLC：93％。
ESI-MS：124.2(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)6.6(t，2H)，6.1(t，2H)，3.8(t，2H)，0.6-1.8(m，7H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)122.5，109.3，52.8，31.2，20.1，12.5ppm.
实施例8
反应瓶中加入2L的硝基甲烷，加入134克(2.0mol)1-a充分搅拌，然后加入267克AlCl3(2.1mol)，充分搅拌1小时。在室温(25℃)加入225ml的CCl3COCl(2.0mol)，室温下搅拌反应1小时后加热回流反应3小时后，中间体(M+H＝212)即生成。
降内温到0℃，然后滴加1.5L的甲醇，使内温不超过30℃，滴加完后加热回流反应0.5小时，然后减压蒸馏甲醇及溶剂，尽可能把甲醇及溶剂蒸出，使内温降到30℃，然后滴加KOH/MeOH溶液约7L，(0.21g/ml)。KOH/MeOH溶液的加入量以pH值为准(pH＝8)，pH值调到8后，回流0.5小时，中间体(M+H＝212)即反应完全。
先减压蒸馏甲醇，然后向反应釜中加入1.5L的乙醚和2mol碳酸钾固体，20℃反应3小时，过滤，滤液先常压蒸馏，然后减压蒸馏、分馏提纯得到224克产品化合物1-d，产率80％，HPLC：92％。
ESI-MS：140.1(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)7.1(m，1H)，6.8(m，1H)，6.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)161.1，125.6，124.1，116.7，110.7，51.2，37.8ppm.
得到的滤饼，用1L×3的蒸馏水洗3次，然后在130℃下干燥5小时，得到固体58克，编号为8-e，该固体是本发明的催化剂可以循环再次使用。
实施例9
反应瓶中加入2L的硝基苯，加入250克(1.18mol)4-a充分搅拌，然后加入800克的AlCl3(5.9mol)，充分搅拌2小时。在室温(25℃)加入272ml(2.42mol)CCl3COCl，室温下搅拌反应1小时后加热到120℃反应3小时。
保持内温不超过30℃，然后滴加2L的甲醇，使内温不超过30℃，滴加完后加热回流反应24小时，然后减压蒸馏甲醇及溶剂，尽可能把甲醇及溶剂蒸出，使内温控制在不超过60℃，然后滴加约5L的KOH/MeOH溶液(0.16g/ml)。KOH/MeOH溶液的加入量以pH值为准，pH值调到6后，回流12小时。先减压蒸馏甲醇，一直把剩余的溶剂蒸干，得到的固体用10L的蒸馏水打浆洗3次，得到的滤饼在70℃下通风干燥24小时，得到固体加入反应瓶中，加入5L的二氯甲烷、625克碳酸钠(5.9mol)固体和900ml的异丙醇，80℃反应3小时，过滤，滤液用2L×2的水洗两次，3L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，然后用500ml的乙醚打浆，得到261克产品化合物5-d，产率71％，HPLC：92％。
ESI-MS：140.1(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，3.9(s，3H)，3.7(q，1H)，2.8(s，3H)，1.7(d，6H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)165.4，147.3，146.1，143.4，131.4，120.7，114.0，101.9，51.0，32.3，18.2，12.1ppm.
实施例10
反应瓶中加入500ml的1，4二氧六环，加入20克实施例4中得到的固体4-e，加入50克10-a(0.29mol)，和85克(0.61mol)碳酸钾固体充分搅拌，再加入50ml的甲醇，加热回流3小时，过滤，滤液用1L×2的水洗两次，1L的饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤干燥剂，旋干有机相，然后用200ml的石油醚打浆提纯产品，得到产品化合物10-b共计52克，产率86％，HPLC：95％。
ESI-MS：184.2(M+1)
1HNMR：(CDCl3，400MHz)8.2(d，1H)，7.3(d，1H)，3.9(s，3H)，3.6(s，3H)ppm。
13CNMR：(CDCl3，100MHz)160.2，135.1，127.4，122.8，112.5，51.7，37.8ppm.
Claims (10)
1.一种催化剂的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
（1）溶剂中，在AlCl3的作用下，将通式（I）、（II）、（III）、（IV）或（V）表示的化合物和CCl3COCl进行傅克反应，反应完成即可；
（2）将步骤（1）所得反应混合物冷却，然后滴加甲醇，控制内温-30～30℃，进行回流反应0.5～24小时，蒸出溶剂，控制内温10～60℃，滴加KOH和/或NaOH的甲醇溶液，控制反应液的pH值为6～8，然后回流反应0.5～12小时，蒸出溶剂，即可；
（3）有机溶剂中，将步骤（2）得到的物质，在脱水剂的作用下，和烷基醇R1OH进行吡咯的氮烷基化反应，反应完全后，将反应液过滤，滤饼即为该催化剂；
其中，R1选自取代或未取代的烷基和/或环烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
R2、R4、R7、R10和R13独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
R3、R5、R8、R11和R14独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
R6、R9、R12和R15独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
并且，在通式（I）中，R2和R3中有一个为氢；通式（II）中，R4和R5中有一个为氢；通式（III）中，R7和R8中有一个为氢；通式（IV）中，R10和R11中有一个为氢；通式（V）中，R13和R14中有一个为氢；
步骤（1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷和硝基苯中的一种或多种；所述的AlCl3的用量为化合物（I）、（II）、（III）、（IV）或（V）的摩尔量的1～5倍；所述的CCl3COCl的用量为化合物（I）、（II）、（III）、（IV）或（V）的摩尔量的1～5倍；反应时间以检测原料反应完全为止；所述的反应的温度为25℃～回流反应温度。
2.如权利要求1所述的催化剂的制备方法，其特征在于：
R1为C1～C10的烷基或C3～C10环烷基；
R2、R4、R7、R10和R13独立的选自氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基；
R3、R5、R8、R11和R14独立的选自氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基；
R6、R9、R12和R15独立的选自氢原子、卤素、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C6～C10芳基、C4～C10杂芳基、C6～C10芳烷基或C4～C10杂芳烷基。
3.如权利要求2所述的催化剂的制备方法，其特征在于：R1为C1～C6烷基；R2、R4、R7、R10和R13独立的选自氢原子或C1～C3烷基；R3、R5、R8、R11和R14独立的选自氢原子或C1～C3烷基；R6、R9、R12和R15独立的为卤素。
4.如权利要求1所述的催化剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的冷却的温度为将内温冷却至-30～30℃；滴加的甲醇与化合物（I）、（II）、（III）、（IV）或（V）的体积质量比为3～10ml/g。
5.如权利要求1所述的催化剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的有机溶剂为醚溶剂、卤代烃溶剂、苯、甲苯、硝基苯和硝基甲烷中的一种或多种；所述的脱水剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；脱水剂的用量为化合物（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）或（X）的摩尔量的1～5倍；烷基醇R1OH的用量为化合物（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）或（X）的摩尔量的1～10倍；反应时间以检测原料反应完全为止；所述的反应的温度为20～100℃。
6.如权利要求1所述的催化剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括下列步骤：将步骤（3）所得滤饼洗涤，干燥，即可。
7.如权利要求1～6任一项所述的制备方法制得的催化剂。
8.一种N-烷基吡咯化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在脱水剂以及权利要求7所述的催化剂的存在下，将化合物（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）或（X）和烷基醇R1OH进行吡咯化合物的氮烷基化反应，即可；
其中，R1选自取代或未取代的烷基和/或环烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
R16、R18、R21、R24和R27独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
R17、R19、R22、R25和R28独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳烷基，所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代；
R20、R23、R26和R29独立的选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的杂芳烷基，其中所述的取代为被烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氧基和芳氧基中的一种或多种所取代。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为醚溶剂、卤代烃溶剂、苯、甲苯、硝基苯和硝基甲烷中的一种或多种；脱水剂的用量为化合物（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）或（X）的摩尔量的1～3倍；催化剂的用量为化合物（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）或（X）的质量的0.1～1倍；烷基醇R1OH的用量为化合物（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）或（X）的摩尔量的1～10倍；反应时间以检测原料反应完全为止；所述反应的温度为20～100℃。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述的脱水剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910247771 CN102114430B (zh) | 2009-12-30 | 2009-12-30 | 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910247771 CN102114430B (zh) | 2009-12-30 | 2009-12-30 | 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102114430A CN102114430A (zh) | 2011-07-06 |
| CN102114430B true CN102114430B (zh) | 2013-06-05 |
Family
ID=44213417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910247771 Active CN102114430B (zh) | 2009-12-30 | 2009-12-30 | 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102114430B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1044653A (zh) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | 默里尔多药物公司 | 用于治疗白细胞介素i介导之病理状态的新的芳基或杂芳基-i-烷基-吡咯-2-羧酸 |
| CN1092764A (zh) * | 1992-11-25 | 1994-09-28 | 美国氰胺公司 | 制备2-芳基-5-三氟甲基吡咯化合物的方法 |
| CN101182304A (zh) * | 2007-11-30 | 2008-05-21 | 山东金城医药化工有限公司 | N-烷基吡咯烷的制备方法 |
-
2009
- 2009-12-30 CN CN 200910247771 patent/CN102114430B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1044653A (zh) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | 默里尔多药物公司 | 用于治疗白细胞介素i介导之病理状态的新的芳基或杂芳基-i-烷基-吡咯-2-羧酸 |
| CN1092764A (zh) * | 1992-11-25 | 1994-09-28 | 美国氰胺公司 | 制备2-芳基-5-三氟甲基吡咯化合物的方法 |
| CN101182304A (zh) * | 2007-11-30 | 2008-05-21 | 山东金城医药化工有限公司 | N-烷基吡咯烷的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张志刚等.3－辛酰基吡咯的合成与表征.《化学试剂》.2004,第26卷(第6期),第323页右栏第2-3段. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102114430A (zh) | 2011-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108047261B (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| JP7413363B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートの調製方法 | |
| CA2709774C (en) | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate | |
| CN107235923B (zh) | 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| KR20160097230A (ko) | 바이사이클릭 알킬 화합물 및 합성 | |
| EP3988545A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| CN108912122B (zh) | 一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法 | |
| CN112062756A (zh) | 麦氏酸活化的呋喃和3-吡啶乙胺的Stenhouse供体-受体加合物及其合成方法 | |
| CN103373953A (zh) | 3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法 | |
| CN108863890B (zh) | 一种4-吡咯啉-2-酮衍生物及其制备方法 | |
| JP2017501147A (ja) | イソヘキシドエーテルおよびイソヘキシドカーボネートの合成 | |
| WO2011145867A2 (ko) | 알킬락테이트의 제조방법 및 이를 이용한 락타미드의 제조방법 | |
| JP5317207B2 (ja) | スコピニウム塩の製造方法 | |
| CN102114430B (zh) | 催化剂、其制备方法及n-烷基吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN111646964A (zh) | 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法 | |
| CN114853658B (zh) | 一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法 | |
| CN114163445B (zh) | 拉罗替尼中间体及其制备方法 | |
| KR20200061058A (ko) | 비스플루오로술포닐 이미드 알칼리 금속염의 제조방법 및 이에 의해 제조된 비스플루오로술포닐 이미드 알칼리 금속염 | |
| CN114524800A (zh) | 尼拉帕尼中间体的合成方法 | |
| Panyam et al. | Synthesis of topologically constrained naphthalimide appended palladium (ii)–N-heterocyclic carbene complexes–insights into additive controlled product selectivity | |
| CN115850304A (zh) | 立体选择性制备2-烷基-4-硼基杂环类化合物的方法 | |
| CN111732552A (zh) | 一种钯催化合成1,3-噁唑-2-硫酮的方法 | |
| CN105669513A (zh) | 一种多取代3-炔基吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN102766095A (zh) | 一种含缺电子基团的多取代吡唑类衍生物的制备方法 | |
| CN104001553A (zh) | N取代的1,2,3-三唑衍生物/Cu（I）复合催化剂及其合成与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |