CN103373953A - 3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法 - Google Patents

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赵传生
吕辉
陆成樑
刘文中
张锐
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Abstract

本发明公开了一种3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法，包括步骤：式(I)化合物和R2NH2反应得到式(II)或式(III)化合物；式(II)化合物在金属催化剂作用下脱胺基保护基，得到式(III)或式(IV)化合物；式(III)化合物脱伯胺保护基，得到式(IV)化合物或相应的盐。该方法的起始原料价格便宜，简单易得，各步反应收率高，副产物少，且反应条件温和，只要改变起始原料中碳原子的旋光性，就可以同样的方法得到消旋或单一异构体的3-氨基哌啶，且所得光学异构体可以达到较高的光学纯度。

Description

3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及杂环化合物的制备，具体地说是涉及3-氨基哌啶及其光学异构体(R)-3-氨基哌啶或(S)-3-氨基哌啶的制备方法。
背景技术
3-氨基哌啶及其光学异构体广泛应用在医药、染料、农药以及香料的生产中，其中，(R)-3-氨基哌啶是制备DPPIV类抗糖尿病药物Alogliptin和Linagliptin中的重要中间体[WO2003004496；CN1926128A；J.Med.Chem.，50(10)，2297-2230，2007；J.Med.Chem.，50(26)，6451-6453，2007]。
3-氨基哌啶现有的合成方法如下：
方法1：以3-羟基哌啶为原料，经过胺基上保护基，甲磺酸酯化，叠氮化，还原反应，脱除保护基，得到3-氨基哌啶[J.Med.Chem，35(23)，4334-4343，1992]。很显然，该方法使用叠氮化钠，存在操作危险、可控性差、难以工业化的缺点。
Figure BDA0000157521370000011
方法2：以2，5-二氨基戊酸为原料，经过甲酯化、合环、还原等步骤得到3-氨基哌啶[Bioorg.Med.Chem.，14(7)，2131-2150，2006]。该方法由原料导入手性源，但是在成环过程中容易发生消旋化，降低最终产物的ee％值，难以得到高光学纯度的产物，并且在还原过程中使用了氢化铝锂，危险性大，不适合放大操作和工业化生产。
Figure BDA0000157521370000021
方法3：以3-氨基吡啶为原料，经过催化氢化得到3-氨基哌啶[Heterocycles，36(10)，2383-2396，1993]。该方法中，还原反应所需要的压力较大，而且不容易完全反应，产生各种副产物，后处理较为困难，且合成手性化合物需要拆分，成本高，对环境污染大。
Figure BDA0000157521370000022
方法4：以手性3-哌啶羧酸酯为原料，经过上保护基、胺解、重排、脱除保护基，得到3-氨基哌啶(中国发明专利CN101565397A)。但在国内，其原料价格昂贵。
Figure BDA0000157521370000023
方法5：以手性氨基被保护的二醇衍生物或二卤代物为原料，用苄胺合环，然后经过保护基的转换和脱保护基，合成3-氨基哌啶(中国发明专利申请CN101955457A)。该路线需要保护基的多次脱除和转换及钯碳催化条件下的氢解等步骤，合成过程繁琐。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法，该方法反应条件温和，副产物少，成本低，易于实现工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明制备3-氨基哌啶及其光学异构体的合成路线如下：
Figure BDA0000157521370000031
其中，
R1可选自乙氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或苯甲酰基，优选叔丁氧羰基、苄氧羰基或苯甲酰基；
R2为氢、烯丙基、羟基、苄氧基或至少有一个取代基的苄基；
R为芳基磺酸酯基、烷基磺酸酯基或卤原子(Cl，Br和I)，优选烷基磺酸酯基；所述芳基磺酸酯基或烷基磺酸酯基包括甲基磺酸酯基、乙基磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基、对甲苯基磺酸酯基、对氯苯基磺酸酯基、对溴苯基磺酸酯基或对硝苯基磺酸酯基等在氮源的存在下可以选择性地取代离去的各类基团。
标记*的碳原子，根据要制备的是(R)-3-氨基哌啶、(S)-3-氨基哌啶还是3-氨基哌啶，可以是R-构型、S-构型或是消旋体。
具体的说，本发明的3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法，其步骤如下：
1.式(I)化合物和R2NH2反应，得到式(II)或式(III)化合物：
式(I)化合物按照文献[Heterocycles，44(1)，213-225，1997；Syn.Comm.28(21)，3919-3926，1998；Eur.J.Org.Chem.，(9)，1765-1776，2005]报道的方法，以消旋的谷氨酸或单一异构提谷氨酸为起始原料制备获得。
当R2为烯丙基或至少有一个取代基的苄基时，式(I)化合物和R2NH2反应得到式(II)化合物。该反应可以不需要溶剂，R2NH2本身可以既做反应试剂也做溶剂。式(I)化合物和R2NH2反应的摩尔比为1∶3～1∶10，较佳的比例为1∶4；反应温度通常为20℃～溶剂回流温度，较佳的为40～60℃；反应时间通常为1～8小时，较佳的为1～2小时。
当R2为羟基或苄氧基时，式(I)化合物和R2NH2反应得到式(II)化合物。适合该反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、乙酸乙酯、水、甲苯等或上述溶剂的任意组合，优选四氢呋喃和水的混合溶液。式(I)化合物和R2NH2反应的摩尔比为1∶1～1∶10，较佳的比例为1∶4。反应中需要的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选三乙胺。反应温度通常为20℃～溶剂回流温度，较佳的为50～60℃。反应时间通常为1～24小时，较佳的为12～15小时。
当R2为氢时，式(I)化合物和R2NH2反应得到的是式(III)化合物。适合该反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、乙酸乙酯、水、甲苯等或上述溶剂的任意组合，优选乙腈。式(I)化合物和R2NH2反应的摩尔比为1∶1～1∶30，较佳的比例为1∶10～1∶15。反应温度为20℃～溶剂回流温度，较佳的为30～50℃。反应时间通常为1～24小时，较佳的为6～13小时。
2.式(II)化合物在金属催化剂作用下反应，脱除胺基保护基R2，得到式(III)或式(IV)化合物：
由于R2为氢时，式(I)化合物和R2NH2反应可以直接得到式(III)化合物，因此就不需要再进行本步骤了。
当R2为烯丙基时，本步反应得到的是式(III)化合物。适合该反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、水、甲苯、乙酸等或上述溶剂的任意组合，优选水和乙酸的混合溶液。反应温度通常为20℃～溶剂回流温度，较佳的为溶剂回流温度。反应时间通常为1～12小时，较佳的为3～5小时。式(II)化合物和钯碳的质量比为1∶0.02～1∶2，较佳的比例为1∶0.1。
当R2为羟基、苄氧基或至少有一个取代基的苄基，R1为苄氧羰基时，反应得到的是式(IV)化合物，该式(IV)化合物可以按照常规的方法，和不同的酸成盐；当R2为羟基、苄氧基或至少有一个取代基的苄基，R1为除苄氧羰基外的其他取代基时，反应得到的是式(III)化合物。适合上述两反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、水、甲苯、乙酸等或上述溶剂的任意组合，优选甲醇。反应温度通常为10℃～溶剂回流温度，较佳的为20℃～30℃。反应时间通常为1～48小时，较佳的为3～8小时。式(II)化合物和钯碳的质量比为1∶0.02～1∶2，较佳的比例为1∶0.1～1∶0.5。
上述反应中的金属催化剂，除钯碳外，还可以选择镍、钌、铑等其他金属催化剂。
3.式(III)化合物脱除伯胺保护基，得到式(IV)化合物或相应的盐：
当R1为苄氧羰基时，将式(III)化合物溶于溶剂中，在钯碳作用下脱除伯胺保护基，得到式(IV)化合物。适合该反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、水、甲苯、乙酸等或上述溶剂的任意组合，优选甲醇。反应温度通常为10℃～溶剂回流温度，较佳的为20℃～30℃。反应时间通常为1～48小时，较佳的为3～8小时。式(III)化合物与钯碳的质量比为1∶0.02～1∶2，较佳的比例为1∶0.1～1∶0.5。
当R1为除苄氧羰基外的其他取代基时，则将式(III)化合物加入到酸溶液中，脱除伯胺保护基，得到式(IV)化合物或相应的盐。式(III)化合与酸反应的摩尔比为1∶4～1∶30，较佳的比例为1∶4～1∶10。适合该反应的酸可以是盐酸或三氟乙酸等。适合该反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯等或上述溶剂的任意组合，优选水或二氯甲烷。反应温度通常为0℃～100℃，较佳的为20℃～100℃。反应时间通常为1～12小时，较佳的为3～8小时。
与现有的制备方法相比，本发明的3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法，具有下列优点和有益效果：
1.起始原料价格便宜，且简单易得。
2.各步骤反应收率高，反应条件温和，副产物少。
3.制备得到的光学异构体的光学纯度高。
4.依据起始原料的不同，按照同样的方法可以得到消旋的或单一异构体的3-氨基哌啶。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明。以下所有实施例中，1H-NMR用VarianMercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Agilent1100LC-Ms质谱仪测定；HPLC用岛津的高效液相色谱仪测定。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规的条件进行。
实施例1
1.(R)-1-烯丙基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
称取烯丙胺(22.55g，0.41mol)于单口瓶，搅拌下，分批加入(R)-2-((苄氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯[Heterocycles，44(1)，213-225，1997；Syn.Comm.28(21)，3919-3926，1998；Eur.J.Org.Chem.，(9)，1765-1776，2005](40.9g，0.1mol)，加入的固体慢慢溶解，加完，升温至50℃搅拌，约1h后瞬间出现大量固体(烯丙胺甲磺酸盐)，停止搅拌，保温30min，加入乙酸乙酯溶解产品，升温到70℃搅拌，直到搅拌均匀为止，过滤掉固体，有机相用水洗三次，干燥，过滤，旋干得到黄色固体，重结晶，得22.3g白色固体，为(R)-1-烯丙基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(收率81.3％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.53-1.69(m，4H)，2.23-2.45(m，4H)，2.93(d，2H)，3.78-3.81(m，1H)，5.06(s，2H)，5.07-5.16(m，2H)，5.33(brs，1H)，5.74-5.84(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)。Ms m/z(ESI)275.1[M+1]+。
2.(R)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
将(R)-1-烯丙基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(13.7g，0.05mol)和10％Pd/C(1.37g)加入到水和乙酸的混合溶液中(100mL水+7mL乙酸)中，加热回流反应3～5h，TLC检测，原料反应完全后把反应液温度降至室温。过滤，滤液旋干。剩余物溶于二氯甲烷，依次用10％的碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，得白色固体。甲基叔丁基醚/异丙醇重结晶得19.5g(R)-3-(苄氧羰基-氨基)哌啶(收率83.3％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.88-1.98(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，2.62-2.83(m，3H)，3.01-3.05(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，5.04(s，2H)，5.24(br，1H)，7.28-7.39(m，5H)。Ms m/z(ESI)235.1[M+1]+。
3.(R)-3-氨基哌啶的制备
将(R)-3-(苄氧羰基-氨基)哌啶(11.7g，0.05mol)溶于40mL甲醇中，加入10％Pd/C(1.17g)，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得4.85g白色油状物，为(R)-3-氨基哌啶(收率97％)。
1H-NMR(CD2OD，400MHz)：δ1.61-1.70(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，2.10-2.14(m，1H)，2.23-2.29(m，1H)，2.94-3.03(m，2H)，3.50-3.53(m，1H)，3.57-3.68(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)。Ms m/z(ESI)101.1[M+1]+。
4.(R)-3-氨基哌啶二三氟乙酸盐的制备
将(R)-3-氨基哌啶(1.0g，0.01mol)溶于8mL二氯甲烷(可以代替二氯甲烷的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚等或其混合溶剂)中，然后在搅拌下加入三氟乙酸(4.56g，0.04mol)，加毕继续搅拌1h，静置，析出固体，过滤，干燥。得3.15g白色固体，为(R)-3-氨基哌啶二三氟乙酸盐(收率96％)。
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.62-1.71(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.95-3.07(m，2H)，3.48-3.50(m，1H)，3.54-3.68(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)。Ms m/z  (ESI)101.1[M+1]+。
5.(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备
将(R)-3-氨基哌啶(1.0g，0.01mol)溶于8mL二氯甲烷(可以代替二氯甲烷的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚等或其混合溶剂)中，然后在搅拌下加入盐酸的二氯甲烷溶液4mL，加毕，继续搅拌1h，静置，析出固体，过滤，干燥。得1.65g白色固体，为(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(收率95.3％)。
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.62-1.71(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.95-3.07(m，2H)，3.48-3.50(m，1H)，3.54-3.68(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)。Ms m/z  (ESI)101.1[M+1]+。
实施例2
1.(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
称取4-甲基苄胺(49.61g，0.41mol)于单口瓶，搅拌下，分批加入(R)-2-((苄氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(40.9g，0.1mol)，加入的固体慢慢溶解，加完，升温至50℃搅拌，约1h后瞬间出现大量固体(4-甲基苄胺甲磺酸盐)，停止搅拌，保温30min，加入乙酸乙酯溶解产品，升温到70℃搅拌，直到搅拌均匀为止，过滤掉固体，有机相用水洗三次，干燥，过滤，旋干得到黄色固体，重结晶，得30.5g白色固体，为(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(收率90.3％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.89-1.98(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.35(s，3H)，2.60-2.81(m，3H)，3.00-3.04(m，1H)，3.62(s，2H)，3.64-3.70(m，1H)，5.02(s，2H)，6.98-7.39(m，9H)。Ms m/z(ESI)339.2[M+1]+。
2.(R)-3-氨基哌啶的制备
将(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(16.9g，0.05mol)溶于100mL甲醇中，加入4.35g 10％Pd/C，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得4.85g无色油状物，为(R)-3-氨基哌啶(收率97％)。
1H-NMR(CD2OD，400MHz)：δ1.61-1.70(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，2.10-2.14(m，1H)，2.23-2.29(m，1H)，2.94-3.03(m，2H)，3.50-3.53(m，1H)，3.57-3.68(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)。Ms m/z  (ESI)101.1[M+1]+。
实施例3
1.(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶的制备
称取4-甲基苄胺(49.61g，0.41mol)于单口瓶，搅拌下，分批加入(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(37.5g，0.1mol)，加入的固体慢慢溶解，加完，升温至50℃搅拌，约1h后瞬间出现大量固体(4-甲基苄胺甲磺酸盐)，停止搅拌，保温30min，加入乙酸乙酯溶解产品，升温到70℃搅拌，直到搅拌均匀为止，过滤掉固体，有机相用水洗三次，干燥，过滤，旋干得到黄色固体，重结晶，得27.1g白色固体，为(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(收率89.4％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.41(s，9H)，1.85-1.90(m，2H)，2.04-2.08(m，2H)，2.34(s，3H)，2.59-2.67(m，3H)，3.00-3.04(m，1H)，3.61(s，2H)，3.63-3.69(m，1H)，6.94-7.02(m，4H)。Ms m/z(ESI)305.2[M+1]+。
2.(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶的制备
将(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(15.2g，0.05mol)溶于甲醇(100mL)中，加入10％Pd/C(4.35g)，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得9.61g白色固体，为(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.42(s，9H)，1.84-1.90(m，2H)，2.03-2.07(m，2H)，2.58-2.67(m，3H)，3.03-3.05(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，5.81(br，1H)。Ms m/z(ESI)201.1[M+1]+。
3.(R)-3-氨基哌啶二三氟乙酸盐的制备
氮气保护下，将(R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)哌啶(10.0g，0.05mol)溶于30mL二氯甲烷中，在0℃下加入三氟乙酸(22.8g，0.2mol)，然后20℃～30℃反应3～5h，HPLC检测，原料反应完全后直接旋干。得到16.2g白色固体，为(R)-3-氨基哌啶二三氟乙酸盐(收率98.8％)。
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.65-1.74(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，2.96-3.10(m，2H)，3.43-3.47(m，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)。Ms m/z  (ESI)101.1[M+1]+。
实施例4
1.(R)-1-N-羟基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
称取盐酸羟胺(28.00g，0.40mol)于三口瓶中，加入四氢呋喃和水的混合溶液(100mL四氢呋喃+40mL水)，搅拌下加入三乙胺(50.50g，0.50mol)，搅拌15分钟，分批加入(R)-2-((苄氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(40.9g，0.10mol)，加完后升温至50℃～60℃反应14h，冷至室温，旋蒸除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水洗三次，干燥，过滤，旋干得到浅黄色固体，重结晶，得18.1g白色固体，为(R)-1-N-羟基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(收率72.3％)。
1H-NMR  (CDCl3，400MHz)：δ1.90-1.97(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.24(br，1H)，2.60-2.81(m，3H)，3.00-3.03(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，5.02(s，2H)，7.26-7.37(m，5H)。Ms m/z  (ESI)251.1[M+1]+。
2.(R)-3-氨基哌啶的制备
将((R)-1-N-羟基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(12.5g，0.05mol)溶于60mL甲醇中，加入10％Pd/C 4.35g，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得4.78g无色油状物，为(R)-3-氨基哌啶(收率96％)。
实施例5
1.(R)-1-N-羟基-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶的制备
称取盐酸羟胺(28.00g，0.40mol)于三口瓶中，加入四氢呋喃和水的混合溶液(100mL四氢呋喃+40mL水)，搅拌下加入三乙胺(50.50g，0.50mol)，搅拌15分钟，分批加入(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(37.5g，0.1mol)，加完后升温至50℃～60℃反应14h，冷至室温，旋蒸除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水洗三次，干燥，过滤，旋干得到浅黄色固体，重结晶，得15.9g白色固体，为(R)-1-N-羟基-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(收率73.5％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.45(s，9H)，1.86-1.91(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，2.24(br，1H)，2.60-2.68(m，3H)，3.05-3.07(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)。Ms m/z(ESI)217.1[M+1]+。
2.(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶的制备
将(R)-1-N-羟基-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(10.8g，0.05mol)溶于甲醇(60mL)中，加入10％Pd/C(4.35g)，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得9.650g白色固体，为(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(收率95％)。Ms m/z(ESI)201.1[M+1]+。
3.(R)-3-氨基哌啶二三氟乙酸盐的制备
由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶制备(R)-3-氨基哌啶二三氟乙酸盐的方法同实施例3。
实施例6
1.(R)-1-N-苄氧基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
称取苄氧基胺盐酸盐(63.8g，0.40mol)于三口瓶中，加入四氢呋喃和水的混合溶液(100mL四氢呋喃+40mL水)，搅拌下加入三乙胺(50.50g，0.50mol)，搅拌15分钟，分批加入(R)-2-((苄氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(40.9g，0.10mol)，加完后升温至50℃～60℃反应14h，冷至室温，旋蒸除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水洗三次，干燥，过滤，旋干得到浅黄色固体，重结晶，得23.4g白色固体，为(R)-1-N-苄氧基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(收率68.7％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.90-1.97(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.24(br，1H)，2.60-2.81(m，3H)，3.00-3.03(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，4.79(s，2H)，5.02(s，2H)，7.26-7.37(m，5H)。Ms m/z  (ESI)341.1[M+1]+。
2.(R)-3-氨基哌啶的制备
将((R)-1-N-苄氧基-3-(苄氧羰基氨基)哌啶(17.0g，0.05mol)溶于60mL甲醇中，加入4.35g 10％Pd/C，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得4.70g无色油状物，为(R)-3-氨基哌啶(收率94％)。
实施例7
1.(R)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
将(R)-2-((苄氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(40.9g，0.1mol)溶于80mL乙腈中，加入80mL浓氨水，35～45℃反应6～13h，TLC检测，原料反应完全后把反应液温度降至室温。减压旋蒸，尽量除去乙腈，剩余的水相中加入乙酸乙酯和水，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，干燥，过滤，浓缩，得白色固体。甲基叔丁基醚/异丙醇重结晶，得12.4g(R)-3-(苄氧羰基-氨基)哌啶(收率53.3％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.88-1.98(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，2.62-2.83(m，3H)，3.01-3.05(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，5.04(s，2H)，5.24(br，1H)，7.28-7.39(m，5H)。Ms m/z(ESI)235.1[M+1]+。
2.(R)-3-氨基哌啶的制备
由(R)-3-(苄氧羰基-氨基)哌啶制备(R)-3-氨基哌啶的方法同实施例1。
实施例8
1.(R)-3-(苯甲酰基氨基)哌啶的制备
将(R)-2-(苯甲酰基-氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(37.9g，0.1mol)溶于80mL乙腈中，加入80mL浓氨水，35～45℃反应6～13h，TLC检测，原料反应完全后把反应液温度降至室温。减压旋蒸，尽量除去乙腈，剩余的水相中加入乙酸乙酯和水，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，干燥，过滤，浓缩，得白色固体。甲基叔丁基醚/异丙醇重结晶，得10.7g(R)-3-(苯甲酰基-氨基)哌啶(收率52.7％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.90-1.95(m，2H)，2.08-2.11(m，2H)，2.67-2.80(m，3H)，3.00-3.04(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，5.38(brs，1H)，7.45-7.53(m，5H)。Ms m/z(ESI)205.1[M+1]+。
2.(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备
氮气保护下，将(R)-3-(苯甲酰基-氨基)哌啶(10.2g，0.05mol)溶于20mL浓盐酸中，80～100℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后冷至室温，旋干。得5.91g白色固体，为(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(收率68.4％)。
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.70-1.76(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，2.97-3.10(m，2H)，3.45-3.49(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.69-3.73(m，1H)。Ms m/z  (ESI)101.1[M+1]+。
实施例9
1.(S)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶的制备
将(S)-2-((苄氧羰基)氨基)戊烷-1，5-二甲磺酸酯(40.9g，0.1mol)溶于80mL乙腈中，加入80mL浓氨水，35～45℃反应6～13h，TLC检测，原料反应完全后把反应液温度降至室温。减压旋蒸，尽量除去乙腈，剩余的水相中加入乙酸乙酯和水，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，干燥，过滤，浓缩，得白色固体。甲基叔丁基醚/异丙醇重结晶得11.8g(S)-3-(苄氧羰基-氨基)哌啶(收率50.3％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.87-1.93(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.61-2.81(m，3H)，3.00-3.06(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，5.05(s，2H)，5.28(brs，1H)，7.25-7.32(m，5H)。Ms m/z(ESI)235.1[M+1]+。
2.(S)-3-氨基哌啶的制备
将(S)-3-(苄氧羰基-氨基)哌啶(11.7g，0.05mol)溶于甲醇(40mL)中，加入10％Pd/C1.17g，常温下通入氢气。常压下20℃～30℃反应3～8h，HPLC检测，原料反应完全后过滤，旋干。得4.83g白色油状物，为(S)-3-氨基哌啶(收率96％)。
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ1.65-1.73(m，1H)，1.77-1.86(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.22-2.27(m，1H)，2.99-3.15(m，2H)，3.46-3.51(m，1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)。Ms m/z  (ESI)101.1[M+1]+。

Claims (10)

1.3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式(I)化合物和R2NH2反应：
当R2为烯丙基或至少有一个取代基的苄基时，式(I)化合物和R2NH2以1∶3～1∶10的摩尔比在20℃～溶剂回流温度下反应1～8小时，得到式(II)化合物；转到步骤2)；
当R2为羟基或苄氧基时，式(I)化合物和R2NH2在碱存在的条件下以1∶1～1∶10的摩尔比在20℃～溶剂回流温度下反应1～24小时，得到式(II)化合物；转到步骤2)；
当R2为氢时，式(I)化合物和R2NH2以1∶1～1∶30的摩尔比在20℃～溶剂回流温度下反应1～24小时，得到式(III)化合物；转到步骤3)；
2)将式(II)化合物加入到溶剂中，在钯碳作用下反应，脱除R2基团：
当R2为烯丙基时，式(II)化合物和钯碳的质量比为1∶0.02～1∶2，反应温度为20℃～溶剂回流温度，反应时间为1～12小时；转到步骤3)；
当R2为羟基、苄氧基或至少有一个取代基的苄基时，式(II)化合物和钯碳的质量比为1∶0.02～1∶2，反应温度为10℃～溶剂回流温度，反应时间为1～48小时；若R1为苄氧羰基，则本步反应结束后，得到式(IV)化合物；若R1为除苄氧羰基外的其他取代基，则本步反应得到式(III)化合物，并在本步反应结束后继续进行步骤3)的反应；
3)式(III)化合物脱除R1基团：
当R1为苄氧羰基时，将式(III)化合物溶于溶剂中，在钯碳作用下，按照步骤2)中R2为非烯丙基时的催化脱保护基反应的条件，脱除R1基团，得到式(IV)化合物；
当R1为除苄氧羰基外的其他取代基时，将式(III)化合物溶于溶剂中，按照式(III)化合物与酸的摩尔比1∶4～1∶30的比例，将式(III)化合物加入到酸溶液中，在0℃～100℃下反应1～12小时，脱除R1基团，得到式(IV)化合物或相应的盐；
Figure FDA0000157521360000011
上述各化学式中，标记*的碳原子为R-构型、S-构型或消旋体；R1为乙氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或苯甲酰基；R2为氢、烯丙基、羟基、苄氧基或至少有一个取代基的苄基；R为芳基磺酸酯基、烷基磺酸酯基、氯原子、溴原子或碘原子。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)，当R2为羟基或苄氧基时，反应所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)，当R2为羟基、苄氧基或氢时，反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、乙酸乙酯、水、甲苯或上述溶剂的任意组合。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)，当R2为烯丙基或至少有一个取代基的苄基时，式(I)化合物和R2NH2反应的摩尔比为1∶4，反应温度为40～60℃，反应时间为1～2小时；当R2为羟基或苄氧基时，式(I)化合物和R2NH2反应的摩尔比为1∶4，反应温度为50～60℃，反应时间为12～15小时；当R2为氢时，式(I)化合物和R2NH2反应的摩尔比为1∶10～1∶15，反应温度为30～50℃，反应时间为6～13小时。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)，所述溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAc、二氧六环、水、甲苯、乙酸或其任意组合。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)，当R2为烯丙基时，反应温度为溶剂回流温度，反应时间为3～5小时，式(II)化合物和钯碳的质量比为1∶0.1。
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)，当R2为羟基、苄氧基或至少有一个取代基的苄基时，反应温度为20～30℃，反应时间为3～8小时，式(II)化合物和钯碳的质量比为1∶0.1～1∶0.5。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)，采用盐酸或三氟乙酸。
9.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)，式(III)化合物与酸反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或其任意组合。
10.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)，式(III)化合物与酸反应的摩尔比为1：4～1∶10，反应温度为20℃～100℃，反应时间为3～8小时。
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