CN1297539C - 氨基吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

氨基吡咯烷衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的3-氨基-吡咯烷衍生物的方法，其中R1表示氢或氨基保护基；Z表示氢或氨基保护基；且*表示手性中心。3-氨基-吡咯烷衍生物、特别是旋光3-氨基-吡咯烷衍生物是制备农用化学品和药学活性物质如乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物的重要中间体。

Description

氨基吡咯烷衍生物的制备方法
本发明涉及用于制备外消旋和旋光3-氨基-吡咯烷衍生物的新方法和该方法用于制备头孢菌素衍生物的应用。
3-氨基-吡咯烷衍生物、特别是旋光3-氨基-吡咯烷衍生物是制备农用化学品和药学活性物质如乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物的重要中间体。
可以用本身已知的方法如EP-A-0218249中所述的方法、从1，2，4-三取代的丁烷衍生物如三溴丁烷或三羟基丁烷开始制备3-氨基-吡咯烷衍生物。然后如果需要，可将外消旋衍生物通过外消旋物拆分而转化为旋光3-氨基-吡咯烷衍生物，JP 09124595-A。如J.Med.Chem.1764(92)，35中所述、基于4-羟基脯氨酸的转化而制备旋光3-氨基-吡咯烷衍生物的方法经过三个步骤得到旋光3-氨基-吡咯烷。
如例如英国专利No.1392194、EP-A-0391169和美国专利No.4916141中所述的制备3-氨基-吡咯烷衍生物的已知方法费时且产生昂贵的中间体。因此，对制备3-氨基-吡咯烷衍生物、特别是旋光3-氨基-吡咯烷衍生物的其他方法极为关注。由此，Tomori等(Heterocycles，1997，1，213-225)已经由(S)-3-苄氧基羰基氨基-1，4-二甲磺酰氧基丁烷、通过用过量的烯丙基胺环化并用钯/炭将形成的(S)-1-烯丙基-3-(苄氧基羰基氨基)吡咯烷脱烯丙基而合成了(S)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)-吡咯烷。然而，烯丙基胺作为一种有毒、易燃且昂贵的液体，在工业规模上并不实用；而且，钯是昂贵的催化剂。现已发现：通过用羟胺或其酸加成盐、特别是盐酸羟胺替代烯丙基胺，可在工业规模上以高产量安全地制备3-氨基-吡咯烷衍生物、特别是旋光3-氨基吡咯烷衍生物，羟胺或其酸加成盐、特别是盐酸羟胺便宜且更易于处理、无所述任何缺点，且为固体、易溶于极性有机溶剂如四氢呋喃、乙醇、三乙胺或它们的混合物。然后通过用便宜的催化剂阮内镍催化还原以除去所得N-羟基-3-被保护的氨基-吡咯烷中的羟基。
依照这些发现，本发明涉及式I的3-氨基吡咯烷衍生物的制备方法，
其中：R1表示氢或氨基保护基；
Z表示氢或氨基保护基；且
*表示手性中心，
该方法包括在羟胺或其酸加成盐存在下将式II化合物
其中：X表示被保护的羟基；
Z1表示氨基保护基；且
*具有上述含义，
转化成通式III的N-羟基-吡咯烷衍生物，
其中Z1和*具有上述含义，
随后将通式III化合物的N-羟基通过用阮内镍氢化而还原为通式IV的仲胺，
Figure C0381850300064
其中Z1和*具有上述含义；
并且如果需要，通过与其中R10是氨基保护基且X1是卤素或离去基团的式R10X1化合物反应对N1仲氨基进行保护，以生成通式V化合物，
其中R10、Z1和*具有上述含义，
并且如果需要，通过催化氢化将3-仲氨基脱保护，以生成通式VI化合物，
Figure C0381850300071
其中R10和*具有上述含义。
在上述定义中，在本发明范围内的术语“被保护的羟基”包括酯基，例如磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对-溴苯磺酸酯或对-硝基苯磺酸酯。这些基团特别是在闭环反应条件下被选择性裂解使得在2位的氨基保护基Z不被释放的基团。甲磺酸酯和甲苯磺酸酯(甲基磺酰氧基和甲苯磺酰氧基)是特别优选的被保护的羟基X。
在本发明范围内的术语“氨基保护基”包括低级烷基、苄基、低级链烯基、低级烷氧羰基、低级链烯氧羰基、苄氧羰基等。特别优选叔-丁氧羰基、烯丙氧羰基和苄氧羰基，尤其是后者。
术语“离去基团”包括卤素原子如氯与溴，和低级烷基磺酰氧基或低级烷基苯磺酰氧基如甲基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，还有碳酸酐残基如叔-丁氧羰基氧基。
在本发明范围内的术语“低级烷基”包括直链和支链的、任选地具有1至8个碳原子的手性烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基等。“低级烷氧基”具有类似的含义。
术语“低级链烯基”包括具有2至8个碳原子的烯属直链和支链基团如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基。
术语“低级烯丙基”、“低级烷氧基”和“低级链烯基”在与如“羰基”的组合如“丁氧羰基”、“烯丙氧基羰基”中保持原义。
在本发明方法的一个特别优选的方面，在约0℃至反应混合物的沸点下、在极性溶剂如四氢呋喃、乙醇、三乙胺或二甲亚砜或其混合物、尤其优选在三乙胺中，用盐酸羟胺将旋光R-形式的2-(苄氧羰基氨基)-1，4-二甲磺酰氧基丁烷环化。随后，将所得式III的N-羟基-3-被保护的吡咯烷的羟基以还原方式、于室温、氢气氛下用阮内镍氢化而除去。随后，可将所得式IV的仲胺优选用叔丁氧基羰基、通过与二碳酸二叔丁基酯、优选在室温下反应进行N-保护。所得式V的双保护产物的苄氧羰基保护基方便地用氢和钯/炭、优选在室温下通过催化除去。
所得式VI的伯胺特别适于制备通式A的乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物，
Figure C0381850300081
其中：Y表示CH或氮；
R1表示氢或氨基保护基；且
*表示手性中心。
式A化合物是具有高抗菌活性、尤其是抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa)的耐甲氧苯青霉素菌株的头孢菌素衍生物。
通式A化合物可按照EP-A-849269、依照方案I制备：
                     方案1
Figure C0381850300082
Figure C0381850300091
Figure C0381850300101
在方案1中，Y、R1和*具有上述含义；Ph是苯基，BOC是叔-丁氧基羰基，CHPh2是二苯甲基。
为获得通式A化合物，按照上述本发明的方法制备式I的3-氨基吡咯烷衍生物，然后依照方案1使其与2-溴-4-氯丁酰氯反应，将由此得到的N-取代的3-溴-2-吡咯烷酮(1)转化成维悌希盐(2)，使该维悌希盐与双保护的3-烯头孢菌素(3)反应。将所得缩合产物(4)氧化为5-亚砜(5)，将其用PBr3还原异构化为2-烯头孢菌素(6)，将后者N-脱保护并用活化的酰基衍生物(8)酰化，以生成(9)，将(9)以两步脱保护以生成(10)，最后得到式A的终产物。
下列实施例用于阐述本发明。
实施例1
(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-羟基-吡咯烷
将(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-1，4-二甲磺酰氧基丁烷(2.0g；5.0mmol)溶解于Et3N/DMSO混合物(1∶1，20ml)中。加入盐酸羟胺(1.4g；20.2mmol)，将混合物在60℃加热过夜。将该混合物倾入HCl水溶液中(用NaHCO3将pH调至pH＝6)并用AcOEt萃取两次。将有机相用水洗涤并经Na2SO4干燥。将固体滤出并除去溶剂。得到浅黄色油(1.4g，纯度73％)(产率：85％)。将粗标题化合物就此使用。
                         实施例2
(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷
将以上所得粗(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-羟基-吡咯烷(1.4g)溶解于乙醇(10ml)中。向该混合物中加入阮内镍(约2g)。将反应在减压和提供氢气条件下脱气(三次)，随后置于氢气气氛中(1巴)。反应在6小时后结束，生成粗(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-吡咯烷，通过加入二碳酸二叔丁基酯(1.0g，4.58mmol)将其原位处理；将混合物搅拌1小时。除去溶剂并将残余物置于正己烷/AcOEt混合物(1∶1，20ml)中，并经硅胶垫过滤。将该硅胶用正己烷/AcOEt混合物(1∶1；250ml)洗涤。蒸发有机相。得到的化合物是纯度优良即至少90-95％纯度的无色油，该纯度使其足以用于进一步反应，例如用于实施例3中。
NMR：(CDCl3；300MHz)：7.34(m；5H)；5.1(s(宽峰)；2H；4.83(m(宽峰)；1H)；4.22(m(宽峰)；1H)；3.60(dd；1H)；3.41(m(宽峰)；2H)；3.18(m(宽峰)；1H)；2.12(M；1H)；1.82(m(宽峰)；1H)；1.45(s；9H)。
MS：(M+H+)：321.3(M+NH4 +)：338.2。
实施例2也可在压力反应器中在压力范围1-50kg、更优选1-20kg、最优选在3.8kg压力下加压进行。此外，该反应可在20℃-100℃、更优选40℃-60℃、最优选在55℃的温度下进行。
                             实施例3
(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷
将(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷(300mg)溶于乙醇(5ml)中。加入10％钯/炭(20mg)。将反应脱气三次并置于氢气气氛(1巴)中。该反应在两小时后结束。除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(5ml)中并通过硅胶垫过滤。用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅胶。蒸发有机相。获得所需定量产量(175mg)的(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，为无色油。
NMR：(CDCl3；300MHz)：3.6-3.3(m(宽峰)；3H)；3.05(m(宽峰)；1H)；2.29(s(宽峰)；2H)；2.05(m；1H)；1.66(m(宽峰)；1H)；1.46(s；9H)。
MS：(M+H+)：187.3。
实施例3也可在压力反应器中在压力范围为1-50kg、更优选5-40kg、最优选在20kg压力下加压进行。此外，该反应可在酸(在加入Pd/C之后)如乙酸、HCl或高氯酸存在下进行。最优选使用高氯酸。
(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷可用于代替EP-A-0849269实施例2中的N-烯丙氧基羰基衍生物，并随后在实施例3-11中生成式A-1的(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
Figure C0381850300121
                            实施例4
将27L二甲亚砜、9.5kg(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-1，4-二甲磺酰氧基丁烷和6.68kg盐酸羟胺装入200L反应器中，将反应混合物室温搅拌至悬浮状。缓慢加入27L三乙胺，由此温度升至45-50℃。将反应物在55℃下维持4小时。通过NMR或HPLC(高效液相色谱)监控反应。随后将反应混合物冷却至室温。
另外，用含14.2L浓盐酸水溶液的100L 0℃的水制备溶液。将上述反应物加入该溶液并将pH值调至1.0-1.5。将水层洗涤两次，每次用10L 1∶1的乙酸乙酯和正己烷，并用15kg碳酸氢钠中和。将反应混合物搅拌30分钟并将pH调至约7.0-7.5。将水层萃取三次，每次用15L乙酸乙酯。将合并的有机相洗涤两次，每次用15L水，再用10L盐水(饱和氯化钠水溶液)。
减压蒸发溶剂，蒸发结束时用10L正己烷反萃取油状残余物。将正己烷蒸出，再加入正己烷并搅拌混合物以析出产物。滤出粗(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-羟基-吡咯烷并直接用于实施例5。所得白色固体经贮藏变成黄色。
产量：4.6-5.0kg(80-85％)，纯度超过95％。
                          实施例5
将22.5L乙醇、4.5kg(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-羟基-吡咯烷和1.35kg阮内镍装入50L高压釜中。将高压釜置于氢气气氛(50psi＝3.5巴)下并搅拌4小时。通过HPLC和TLC监测反应。
反应后，滤出催化剂并减压蒸发除去溶剂。将残余物即粗(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-吡咯烷溶于20L乙醇，然后溶解4.15kg二碳酸二叔丁基酯。将反应混合物在室温下搅拌2小时，通过HPLC和TLC监测反应。减压下蒸出溶剂，将反应混合物反萃取两次，每次加2L甲苯。
获得5.7kg粗(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，为黄色油状残余物，于20L反应器中将其溶解在11.4L二氯甲烷中、然后加入2.85kg硅胶和57g活性炭提纯。将反应混合物在室温下搅拌2小时，滤出固体并用10L二氯甲烷充分洗涤。将合并的有机层在减压下蒸发，生成5.1kg(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，为无色油。
                         实施例6
将51L乙醇、5.1kg(R)-3-(苄氧基羰基氨基)-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷、0.51g 5％钯/炭和0.5L高氯酸装入高压釜。将高压釜置于氢气气氛(100psi＝7巴)下1小时；通过NMR监控反应。反应完成后，滤出催化剂并在减压下除去溶剂。
将油状残余物溶解于10L乙酸乙酯中，并将有机层用10L水、然后用10L 10％的碳酸钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发除去溶剂。获得2.5kg(R)-3-氨基-N-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷，为无色油。NMR谱与实施例3所报道的相同。

Claims (10)

1.制备式I的3-氨基吡咯烷衍生物的方法，
Figure C038185030002C1
其中：R1表示氢或氨基保护基；
Z表示氢或氨基保护基；且
*表示手性中心，
该方法包括在羟胺或其酸加成盐存在下将式II化合物
其中：X表示被保护的羟基；
Z1表示氨基保护基；且
*具有上述含义，
转化成通式III的N-羟基-吡咯烷衍生物，
Figure C038185030002C3
其中Z1和*具有上述含义；
随后将通式III化合物的N-羟基通过用阮内镍氢化而还原成通式IV的仲胺，
其中Z1和*具有上述含义；
并且如果需要，通过与其中R10是氨基保护基且X1是卤素或离去基团的式R10X1化合物反应对N1仲氨基进行保护，以生成通式V化合物，
Figure C038185030003C1
其中R10、Z1和*具有上述含义，
并且如果需要，通过催化氢化将3-仲氨基脱保护，以生成通式VI化合物，
其中R10和*具有上述含义。
2.根据权利要求1的方法，其中使用R-形式的式II起始化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中使用X为甲磺酰氧基的式II起始化合物。
4.根据权利要求1的方法，其中使用Z1为苄氧基羰基的式II起始化合物。
5.根据权利要求1的方法，其中使式II的起始化合物与盐酸羟胺反应。
6.根据权利要求1的方法，其中使式IV中间体与二碳酸二叔丁基酯反应。
7.根据权利要求1的方法，其中式V中间体的3-仲氨基的脱保护通过Pd/C催化氢化而进行。
8.根据权利要求1的方法，其中所述反应在压力下进行。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中将式I的3-氨基-吡咯烷进一步加工为式A的乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物，
Figure C038185030003C3
其中：Y表示CH或氮；
R1表示氢或氨基保护基；且
*表示手性中心。
10.根据权利要求9的方法，其用于制备式A-1的(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-[1，3′]联吡咯烷基-3-亚基甲基]-5-硫杂-l-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
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