DE60308204T2 - Verfahren zur herstellung von aminopyrrolidinderivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven 3-Aminopyrrolidinderivaten und die Verwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporinderivaten.
  • 3-Aminopyrrolidinderivate, insbesondere optisch aktive 3-Aminopyrrolidinderivate, sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Agrochemikalien und von pharmazeutisch aktiven Substanzen wie z.B. von Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivaten.
  • 3-Aminopyrrolidinderivate können in einer an sich bekannten Weise, beispielsweise wie in der EP-A-0 218 249 beschrieben wird, ausgehend von 1,2,4-trisubstituierten Butanderivaten wie z.B. Tribrombutan oder Trihydroxybutan hergestellt werden. Die racemischen Derivate können dann, wenn gewünscht, durch eine Racemataufspaltung in optisch aktive 3-Aminopyrrolidinderivate umgewandelt werden, JP 09124595-A. Ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminopyrrolidinderivaten, das auf der Umwandlung von 4-Hydroxyprolin basiert, wie beispielsweise in J. Med. Chem. 1764 (92), 35 beschrieben wird, ergibt in 3 Schritten optisch aktives 3-Aminopyrrolidin.
  • DATABASE WPI Derwent Publications Ltd., AN 1992-415673[50] & WO92 20652A und EP 1 138 672 A offenbaren Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidinderivaten, worin ein 1,2,4-trisubstituiertes Butanderivat mit einem primären Amin umgesetzt wird, um das Pyrrolidinderivat zu bilden.
  • Die bekannten Methoden zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidinderivaten, wie sie beispielsweise in dem UK-Patent Nr. 1 392 194, der EP-A-0 391 169 und dem US-Patent Nr. 4 916 141 beschrieben werden, sind zeitaufwendig und führen zu teuren Zwischenprodukten. Das Interesse an anderen Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidinderivaten, insbesondere optisch aktiven 3-Aminopyrrolidinderivaten, ist daher extrem hoch. So haben Tomori et al. (Heterocycles, 1997, 1, 213–225) (S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin aus (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-1,4-dimethansulfonyloxybutan durch Cyclisierung mit überschüssigem Allylamin und Deallylierung des resultierenden (S)-1-Allyl-3-(benzyloxy carbonylamino)pyrrolidins mit Palladium auf Holzkohle synthetisiert. Jedoch ist Allylamin in einem technischen Maßstab unpraktisch, da es eine giftige, entflammbare und explosive Flüssigkeit ist; ebenso ist Palladium ein teurer Katalysator. Es wurde nun gefunden, dass 3-Aminopyrrolidinderivate, insbesondere optisch aktive 3-Aminopyrrolidinderivate, sicher in einer hohen Ausbeute in einem technischen Maßstab hergestellt werden können, indem Allylamin durch Hydroxylamin oder dessen Säureadditionssalz, insbesondere das Hydrochlorid, welches billig und viel leichter zu handhaben ist, das keinen der genannten Nachteile aufweist, ein Feststoff ist, der leicht in polaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran, Ethanol, Triethylamin oder Mischungen von diesen löslich ist, ersetzt wird. Die Hydroxygruppe des resultierenden N-Hydroxy-3-geschützten Aminopyrrolidins wird dann durch katalytische Reduktion mit Raney-Nickel, welches ein billiger Katalysator ist, entfernt.
  • Entsprechend diesen Funden betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidinderivaten mit der Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet;
    Z Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet;
    und
    * für ein Chiralitätszentrum steht,
    wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00020002
    worin
    X eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet;
    Z1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet; und
    * die obige Bedeutung hat,
    in der Gegenwart von Hydroxylamin oder eines Säureadditionssalzes von diesem in das N-Hydroxypyrrolidinderivat mit der allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    worin Z1 und * die obigen Bedeutungen haben;
    wobei die N-Hydroxygruppe von diesem anschließend zu dem sekundären Amin mit der allgemeinen Formel
    Figure 00030002
    worin Z1 und * die obigen Bedeutungen haben,
    durch Hydrierung mit Raney-Nickel reduziert wird; und, wenn gewünscht, das Schützen der sekundären N1-Aminogruppe durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel R10X1, in welcher R10 eine Aminoschutzgruppe ist und X1 ein Halogen oder eine Abgangsgruppe ist, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00030003
    in welcher R10, Z1 und * die obigen Bedeutungen haben,
    zu ergeben, und, wenn gewünscht, das Entschützen der sekundären 3-Aminogruppe durch katalytische Hydrierung, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00040001
    in welcher R10 und * die obigen Bedeutungen haben,
    zu ergeben, umfasst.
  • Bei den obigen Definitionen umfasst der Ausdruck „geschützte Hydroxygruppe" in dem Umfang der vorliegenden Erfindung Estergruppen, z.B. Sulfonate wie z.B. Mesylat, Tosylat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Nitrobenzolsulfonat. Dieses sind insbesondere Gruppen, welche unter den Reaktionsbedingungen für den Ringschluss selektiv abgespalten werden, so dass die Aminoschutzgruppe Z in der 2-Position nicht freigesetzt wird. Mesylat und Tosylat (Mesyloxy und Tosyloxy) sind besonders bevorzugte geschützte Hydroxygruppen X.
  • Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" umfasst in dem Umfang der vorliegenden Erfindung niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen. t-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, insbesondere das Letztere, sind besonders bevorzugt.
  • Der Ausdruck „Abgangsgruppe" umfasst Halogenatome wie z.B. Chlor oder Brom und niedere Alkylsulfonyloxy- oder niedere Alkylphenylsulfonyloxygruppen wie z.B. Mesyloxy oder Tosyloxy und Anhydridreste der Kohlensäure wie z.B. t-Butoxycarbonyloxy.
  • Der Ausdruck „niederes Alkyl" umfasst in dem Umfang der vorliegenden Erfindung geradkettige und verzweigte, gegebenenfalls chirale Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, i-Propyl, i-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylbutyl und dergleichen. „Niederes Alkoxy" hat eine analoge Bedeutung.
  • Der Ausdruck „niederes Alkenyl" umfasst olefinische, geradkettige und verzweigte Gruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl.
  • Die Ausdrücke „niederes Alkyl", „niederes Alkoxy" und „niederes Alkenyl" behalten ihre Bedeutung in Kombinationen, z.B. mit „Carbonyl", z.B. t-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl.
  • Unter einem besonders bevorzugten Aspekt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die optisch aktive R-Form von 2-(Benzyloxycarbonylamino)-1,4-dimethansulfonyloxybutan mit Hydroxylaminhydrochlorid bei ca. 0°C bis zu dem Siedepunkt der Reaktionsmischung in einem polaren Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Ethanol, Triethylamin oder Dimethylsulfoxid oder einer Mischung von diesen, besonders bevorzugt in Triethylamin, cyclisiert. Anschließend wird die Hydroxygruppe des resultierenden N-Hydroxy-3-geschützten Pyrrolidins der Formel III reduktiv durch Hydrierung mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre entfernt. Das resultierende sekundäre Amin mit der Formel IV kann anschließend, vorzugsweise durch t-Butoxycarbonyl, durch eine Reaktion mit Di-t-butyldicarbonat, vorzugsweise bei Raumtemperatur, N-geschützt werden. Die Benzyloxycarbonylschutzgruppe des resultierenden zweifach geschützten Produkts mit der Formel V wird praktischerweise katalytisch mit Wasserstoff und Palladium auf Holzkohle, vorzugsweise bei Raumtemperatur, entfernt.
  • Das resultierende primäre Amin mit der Formel VI ist besonders geeignet zur Herstellung von Vinylpyrrolidinon-Cephalosphorinderivaten mit der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    worin
    Y CH oder Stickstoff bedeutet;
    R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bezeichnet; und
    * ein Chiralitätszentrum bezeichnet.
  • Verbindungen mit der Formel A sind Cephalosporinderivate mit einer hohen antibakteriellen Aktivität, insbesondere gegenüber Methicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus (MRSA) und Pseudomonas aeruginosa.
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel A können wie in der EP-A-849 269 gemäß Schema I hergestellt werden: Schema I:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
  • In dem Schema I haben Y, R1 und * die obige Bedeutung; Ph ist Phenyl, BOC ist t-Butoxycarbonyl und CHPh2 ist Benzhydryl.
  • Zum Erhalt der Verbindungen mit der allgemeinen Formel A wird das 3-Aminopyrrolidinderivat mit der Formel I gemäß der Erfindung nach dem Verfahren, das oben beschrieben wurde, hergestellt, danach gemäß Schema I mit 2-Brom-4-chlorbutanoylchlorid umgesetzt, und das so erhaltene N-substituierte 3-Brom-2-pyrrolidon (1) wird in das Wittig-Salz (2) umgewandelt, welches mit dem zweifach geschützten 3-En-Cephalosporin (3) umgesetzt wird. Das resultierende Kondensationsprodukt (4) wird zu dem 5-Sulfoxid (5) oxidiert, welches mit PBr3 reduktiv zu dem 2-En-Cephalosporin (6) isomerisiert wird, wobei das Letztere N-entschützt wird und mit dem aktivierten Acylderivat (8) acyliert wird, um (9) zu ergeben, welches in zwei Schritten entschützt wird, um (10) und schließlich das Endprodukt mit der Formel A zu ergeben.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1
  • (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-hydroxy-pyrrolidin.
  • (R)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-1,4-dimethansulfonyloxybutan (2,0 g; 5,06 mmol) wurde in einer Et3N/DMSO-Mischung (1:1,20 ml) gelöst. Hydroxylaminhydrochlorid (1,4 g; 20,2 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 60°C erwärmt. Die Mischung wurde in wässrige HCl (der pH wurde mit NaHCO3 auf pH = 6 eingestellt) gegossen und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Ein leicht gelbes Öl (1,4 g, Reinheit 73%) wurde erhalten (Ausbeute: 85%). Die rohe Titelverbindung wurde als solche verwendet.
  • Beispiel 2
  • (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin.
  • Das rohe (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-hydroxy-pyrrolidin, das oben erhalten wurde (1,4 g), wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Raney-Nickel (ca. 2 g) wurde zu dieser Mischung zugegeben. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck und Wasserstoffzufuhr (dreimal) entgast und anschließend unter eine Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gesetzt. Die Reaktion war nach 6 Stunden vorüber, was rohes (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-pyrrolidin ergab, welches in situ weiterverarbeitet wurde, indem Di-tert-butyldicarbonat (1,0 g, 4,58 mmol) zugegeben wurde; die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in einer n-Hexan/AcOEt-Mischung (1:1, 20 ml) aufgenommen und durch ein Silicagelkissen filtriert. Das Silica wurde mit einer n-Hexan/AcOEt-Mischung (1:1; 250 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden verdampft. Die Verbindung wurde als ein farbloses Öl (1,125 g; Ausbeute 81%) in guter Reinheit, d.h. wenigstens 90–95 %, erhalten, was die Verbindung für eine Weiterreaktion, z.B. in Beispiel 3, hinreichend rein machte.
    NMR: (CDCl3; 300 MHz): 7,34 (m; 5H); 5,1 (s (breit); 2H; 4,83 (m (breit); 1H); 4,22 (m (breit); 1H); 3,60 (dd; 1H); 3,41 (m (breit); 2H); 3,18 (m (breit); 1H); 2,12 (m; 1H); 1,82 (m (breit); 1H); 1,45 (s; 9H).
    MS: (M+H+): 321,3 (M+NH4 +): 338,2
  • Beispiel 3
  • (R)-3-Amino-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin.
  • (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin (300 mg) wurde in Ethanol(5 ml) gelöst. Palladium auf Holzkohle 10% (20 mg) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde dreimal entgast und unter eine Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gesetzt. Die Reaktion war nach 2 Stunden vorüber. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat (5 ml) aufgenommen und durch ein Silicagelkissen filtriert. Das Silica wurde mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden verdampft. Das gewünchte (R)-3-Amino-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin wurde als ein farbloses Öl in einer quantitativen Ausbeute (175 mg) erhalten.
    NMR: (CDCl3; 300 MHz): 3,6–3,3 (m (breit); 3H); 3,05 (m (breit); 1H); 2,29 (s (breit); 2H); 2,05 (m; 1H); 1,66 (m (breit); 1H); 1,6 (s; 9H).
    MS: (M+H+): 187,3
  • Das (R)-3-Amino-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin kann in Beispiel 2 der EP-A-0 849 269 anstelle des N-Allyloxycarbonylderivats und anschließend in den Beispielen 3-11 benutzt werden, um (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiaol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure mit der Formel
    Figure 00110001
    zu ergeben.
  • Beispiel 4
  • Ein 200 l-Reaktor wurde mit 27 l Dimethylsulfoxid, 9,5 kg (R)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-1,4-dimethansulfonylnxybutan und 6,68 kg Hydroxylaminhydrochlorid gefüllt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt, um zu suspendieren. 27 l Triethylamin wurden langsam zugegeben, woraufhin die Temperatur auf 45–50°C anstieg. Die Reaktionsmasse wurde für vier Stunden bei 55°C gehalten. Die Reaktion wurde durch NMR oder HPLC. (Hochleistungsflüssigchromatographie) überwacht. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Separat wurde eine Lösung mit 100 l Wasser bei 0°C hergestellt, welche 14,2 l konzentrierte wässrige Salzsäure enthielt. Die obige Reaktionsmasse wurde zu dieser Lösung zugegeben, und der pH-Wert wurde bei 1,0 bis 1,5 gehalten. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 10 l von 1:1 Ethylacetat und n-Hexan gewaschen und mit 15 kg Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt und der pH bei ca. 7,0–7,5 gehalten. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit jeweils 15 l Ethyl acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit jeweils 15 l Wasser gewaschen, worauf 10 l Salzlösung (gesättigte wässrige Natriumchloridlösung) folgten.
  • Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, wonach der ölige Rückstand mit 10 l n-Hexan gestrippt wurde. Das n-Hexan wurde abgedampft, wieder n-Hexan zugegeben und die Mischung gerührt, um das Produkt auszufällen. Das rohe (R)-3-(Benzyloxycaxbonylamino)-N-hydroxy-pyrrolidin wurde abfiltriert und direkt in Beispiel 5 verwendet. Der erhaltene weiße Feststoff veränderte sich bei der Lagerung nach gelb.
  • Ausbeute 4,6–5,0 kg (80–85 %) mit einer Reinheit von mehr als 95%.
  • Beispiel 5
  • Ein 50 l-Autoklav wurde mit 22,5 l Ethanol, 4,5 kg (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-hydroxy-pyrrolidin und 1,35 kg Raney-Nickel gefüllt. Der Autoklav wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre von 3,5 bar (50 psi) gesetzt und für vier Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch HPLC und TLC überwacht.
  • Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, rohes (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-pyrrolidin, wurde in 20 l Ethanol gelöst, worauf 4,15 kg Di-tert-butyldicarbonat folgten. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt, wobei die Reaktion durch HPLC und TLC überwacht wurde. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wobei die Reaktionsmischung zweimal durch die Zugabe von jeweils 2 l Toluol gestrippt wurde.
  • 5,7 kg rohes (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin wurden als ein gelblicher öliger Rückstand erhalten, welcher durch Lösen, in einem 20 l-Reaktor, in 11,41 Methylenchlorid. worauf 2,85 kg Silicagel und 57 g Holzkohle folgten, gereinigt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und gründlich mit 10 l Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden bei vermindertem Druck verdampft, was 5,1 kg (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin als ein farbloses Öl ergab.
  • Beispiel 6
  • Ein Autoklav wurde mit 51 l Ethanol, 5,1 kg (R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin, 0,51 g 5% Palladium auf Kohlenstoff und 0,5 l Perchlorsäure gefüllt. Der Autoklav wurde für eine Stunde unter eine Wasserstoffatmosphäre von 7 bar (100 psi) gesetzt, wobei die Reaktion durch NMR überwacht wurde. Nach Abschluss der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
  • Der ölige Rückstand wurde in 10 l Ethylacetat gelöst und die organische Schicht mit 10 l Wasser, worauf 10 l 10% wässrige Natriumcarbonatlösung folgten, gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. 2,5 kg (R)-3-Amino-N-(t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin wurden als ein farbloses Öl erhalten. Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem, das unter Beispiel 3 berichtet wurde.

Claims (10)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidinderivaten mit der Formel
    Figure 00140001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet; Z Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet; und * für ein Chiralitätszentrum steht, wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00140002
    worin X eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet; Z1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet; und * die obige Bedeutung hat, in der Gegenwart von Hydroxylamin oder eines Säureadditionssalzes von diesem in das N-Hydroxypyrrolidinderivat mit der allgemeinen Formel
    Figure 00140003
    worin Z1 und * die obigen Bedeutungen haben; wobei die N-Hydroxygruppe von diesem anschließend zu dem sekundären Amin mit der allgemeinen Formel
    Figure 00150001
    worin Z1 und * die obigen Bedeutungen haben, durch Hydrierung mit Raney-Nickel reduziert wird; und, wenn gewünscht, das Schützen der sekundären N1-Aminogruppe durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel R10X1, in welcher R10 eine Aminoschutzgruppe ist und X1 ein Halogen oder eine Abgangsgruppe ist, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00150002
    in welcher R10, Z1 und * die obigen Bedeutungen haben, zu ergeben, und, wenn gewünscht, das Entschützen der sekundären 3-Aminogruppe durch katalytische Hydrierung, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00150003
    in welcher R10 und * die obigen Bedeutungen haben, zu ergeben, umfasst.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei eine Ausgangsverbindung mit der Formel II in der R-Form eingesetzt wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei eine Ausgangsverbindung mit der Formel II, in welcher X Mesyloxy ist, eingesetzt wird.
  4. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–3, wobei eine Ausgangsverbindung mit der Formel II, in welcher Z1 Benzyloxycarbonyl ist, eingesetzt wird.
  5. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–4, wobei die Ausgangsverbindung mit der Formel II mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird.
  6. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–5, wobei das Zwischenprodukt mit der Formel IV mit Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt wird.
  7. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–6, wobei die Entschützung der sekundären 3-Aminogruppe des Zwischenprodukts mit der Formel V durch katalytische Hydrierung mit Palladium auf Holzkohle bewirkt wird.
  8. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–7, wobei die Reaktionen unter Druck durchgeführt werden.
  9. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–8, wobei das 3-Aminopyrrolidin mit der Formel I weiter zu einem Vinylpyrrolidinon-Cephalosphorinderivat mit der Formel A
    Figure 00160001
    verarbeitet wird, worin Y CH oder Stickstoff bedeutet; R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bezeichnet; und * ein Chiralitätszentrum bezeichnet.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure mit der Formel
    Figure 00170001
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006022045A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Kaneka Corp 光学活性１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の単離精製方法
EP1818411A1 (de) * 2006-02-13 2007-08-15 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven chiralen Aminen
EP1897956A1 (de) * 2006-09-06 2008-03-12 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch Racematspaltung unter Verwendung einer bakteriellen omega-Transaminase
CN101955457A (zh) * 2010-09-21 2011-01-26 海门慧聚药业有限公司 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法
CN103373953A (zh) * 2012-04-26 2013-10-30 上海阳帆医药科技有限公司 3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法
CN103570601B (zh) * 2012-07-20 2016-03-30 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种光学活性药物中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916141A (en) * 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
DE3910920A1 (de) * 1989-04-05 1990-10-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren
JPH04346971A (ja) * 1991-05-21 1992-12-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピロリジン化合物またはその塩の製造法
EP1138672A1 (de) * 1998-01-12 2001-10-04 Basilea Pharmaceutica AG Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolidinderivaten

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