JPH04346971A - ピロリジン化合物またはその塩の製造法 - Google Patents
ピロリジン化合物またはその塩の製造法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、臨床上優れた合成抗
菌剤を製造するための中間体として有用なピロリジン化
合物またはその塩の収率、純度などの点で優れ、また操
作的にも簡便化された新規な工業的製造法に関するもの
である。
菌剤を製造するための中間体として有用なピロリジン化
合物またはその塩の収率、純度などの点で優れ、また操
作的にも簡便化された新規な工業的製造法に関するもの
である。
【0002】
【発明の構成】この発明の化合物であるピロリジン化合
物は、下記の式で表すことができる。 (式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子または
アミノ保護基、R3は水素原子またはアミノ保護基を意
味する。)この発明によれば、ピロリジン化合物(A)
は製造法(1)に示される一連の工程によって製造され
る。製造法(1)
物は、下記の式で表すことができる。 (式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子または
アミノ保護基、R3は水素原子またはアミノ保護基を意
味する。)この発明によれば、ピロリジン化合物(A)
は製造法(1)に示される一連の工程によって製造され
る。製造法(1)
【0003】
(式中R1、R2、およびR3はそれぞれ前と同じ意味
であり、R2aはアミノ保護基、R3aはアミノ保護基
、R4およびR5はそれぞれカルボキシ保護基、Xは脱
離基を意味する。)
であり、R2aはアミノ保護基、R3aはアミノ保護基
、R4およびR5はそれぞれカルボキシ保護基、Xは脱
離基を意味する。)
【0004】出発物質(II)は例えば下記の合成法に
示される一連の工程により製造される。 合成法 (式中、R2a,R4およびR5はそれぞれ前と同じ意
味)
示される一連の工程により製造される。 合成法 (式中、R2a,R4およびR5はそれぞれ前と同じ意
味)
【0005】化合物(A)の適当な塩としては酸付加塩
又は塩基付加塩の両方を挙げることができる。酸付加塩
としては、例えば(イ)塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、
(ロ)ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸との塩、(ハ)メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、
(イ)ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩
、(ロ)カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類
金属との塩、(ハ)アンモニウム塩、(ニ)トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン
、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、1−エフ
ェナミン、N−N′−ジベンジルエチレンジアミンなど
の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
又は塩基付加塩の両方を挙げることができる。酸付加塩
としては、例えば(イ)塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、
(ロ)ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸との塩、(ハ)メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、
(イ)ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩
、(ロ)カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類
金属との塩、(ハ)アンモニウム塩、(ニ)トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン
、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、1−エフ
ェナミン、N−N′−ジベンジルエチレンジアミンなど
の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
【0006】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。「低級」とは、該
置換基が直鎖又は分岐状の基である時には、炭素数1〜
6、好ましくは1〜4の基を意味し、環状の基であると
きは、炭素数3〜7の基を意味する。「カルボキシ保護
基」とは、カルボン酸エステルのエステル残基を指し、
比較的容易に開裂して、対応する遊離カルボキシル基を
生じる任意のものを意味する。その具体例としては、例
えば低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、第三級ブチル基など)、例えば低級アル
ケニル基(例えば、ビニール基、アリル基など),例え
ばアラルキル基(例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル
基など)あるいはアリール基(例えば、フェニル基など
)等の加水分解や接触還元等の緩和な条件で処理するこ
とにより脱離するもの;あるいは、低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基など)、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基(例えば、メトキシカルボニ
ルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチ
ル基など)、低級アルコキシメチル基(例えば、メトキ
シメチル基など)、ラクトニル基(例えば、フタリジル
基など)、例えば、ハロゲン原子または例えば低級アル
カノイルオキシ、ハロ(低級)アルカノイルオキシ、[
ベンゾイルオキシ、トルオイルオキシ、ナフトイルオキ
シ]等のアロイルオキシ等で置換されたボロン基(例え
ばジフルオロボロン基など)、ジ低級アルキルアミノ低
級アルキル(例えば、1−ジメチルアミノエチル基など
)、(5−メチル−2−オキソール−4−イル)メチル
基等の容易に脱離するものなどが挙げられる。「低級ア
ルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソ
プロピル基、第三級ブチル基、第三級ペンチル基などが
挙げられる。「脱離基」としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子のハロゲン原子等
が挙げられる。
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。「低級」とは、該
置換基が直鎖又は分岐状の基である時には、炭素数1〜
6、好ましくは1〜4の基を意味し、環状の基であると
きは、炭素数3〜7の基を意味する。「カルボキシ保護
基」とは、カルボン酸エステルのエステル残基を指し、
比較的容易に開裂して、対応する遊離カルボキシル基を
生じる任意のものを意味する。その具体例としては、例
えば低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、第三級ブチル基など)、例えば低級アル
ケニル基(例えば、ビニール基、アリル基など),例え
ばアラルキル基(例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル
基など)あるいはアリール基(例えば、フェニル基など
)等の加水分解や接触還元等の緩和な条件で処理するこ
とにより脱離するもの;あるいは、低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基など)、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基(例えば、メトキシカルボニ
ルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチ
ル基など)、低級アルコキシメチル基(例えば、メトキ
シメチル基など)、ラクトニル基(例えば、フタリジル
基など)、例えば、ハロゲン原子または例えば低級アル
カノイルオキシ、ハロ(低級)アルカノイルオキシ、[
ベンゾイルオキシ、トルオイルオキシ、ナフトイルオキ
シ]等のアロイルオキシ等で置換されたボロン基(例え
ばジフルオロボロン基など)、ジ低級アルキルアミノ低
級アルキル(例えば、1−ジメチルアミノエチル基など
)、(5−メチル−2−オキソール−4−イル)メチル
基等の容易に脱離するものなどが挙げられる。「低級ア
ルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソ
プロピル基、第三級ブチル基、第三級ペンチル基などが
挙げられる。「脱離基」としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子のハロゲン原子等
が挙げられる。
【0007】「アミノ保護基」としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等の低級アルカノイル基、例えばクロオアセチル、ブ
ロモアセチル、ジクロオオアセチル、トリフルオロアセ
チル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ(低級)
アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル(低級)アルカノイル基、例え
ばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等
のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセ
チル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ(低
級)アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル
、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロ
イル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の、適当な置換基を有してもよいアル(低級)アル
コキシカルボニル基、等のアシル基、例えばベンジリデ
ン、ヒドロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置
換アル(低級)アルキリデン基、例えばベンジル、フェ
ネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ(またはジ
またはトリ)フェニル(低級)アルキル基のようなアル
(低級)アルキル基等が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等の低級アルカノイル基、例えばクロオアセチル、ブ
ロモアセチル、ジクロオオアセチル、トリフルオロアセ
チル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ(低級)
アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル(低級)アルカノイル基、例え
ばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等
のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセ
チル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ(低
級)アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル
、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロ
イル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の、適当な置換基を有してもよいアル(低級)アル
コキシカルボニル基、等のアシル基、例えばベンジリデ
ン、ヒドロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置
換アル(低級)アルキリデン基、例えばベンジル、フェ
ネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ(またはジ
またはトリ)フェニル(低級)アルキル基のようなアル
(低級)アルキル基等が挙げられる。
【0008】この発明の化合物(A)の製造法を以下詳
細に説明する。 製造法1 工程1 化合物(III)は、化合物(II)を化合物(IV)
と反応させることにより製造することができる。反応は
塩基の存在下に行われる。好適な塩基としては、例えば
リチウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム等のアルカリ土類金属、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化
カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸
化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例えば酢酸ナ
トリウム等のアルカリ金属アルカン酸塩、例えば、ブチ
ルリチウム等の低級アルキルリチウムと、例えばジイソ
プロピルアミン、ヘキサメチルジシラザン等のアミンと
の組み合わせ、例えばトリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、例えばピリジン、ルチジン、ピコリン等のピ
リジン類、キノリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4
.0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。例えばブチ
ルリチウムとジイソプロピルアミン、ヘキサメチルジシ
ラザン等の組み合わせのようなバルキーな塩基を用いれ
ば化合物(III)の立体選択性をあげることができる
。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、n−ヘキサン、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような溶媒中またはこれらの混合物中で行
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他いかなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反
応が行われる。 工程2 化合物(I)は、化合物(III)を還元反応に付する
ことにより製造することができる。この反応に適用され
うる還元法として化学的還元および接触還元が挙げられ
る
細に説明する。 製造法1 工程1 化合物(III)は、化合物(II)を化合物(IV)
と反応させることにより製造することができる。反応は
塩基の存在下に行われる。好適な塩基としては、例えば
リチウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム等のアルカリ土類金属、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化
カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸
化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例えば酢酸ナ
トリウム等のアルカリ金属アルカン酸塩、例えば、ブチ
ルリチウム等の低級アルキルリチウムと、例えばジイソ
プロピルアミン、ヘキサメチルジシラザン等のアミンと
の組み合わせ、例えばトリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、例えばピリジン、ルチジン、ピコリン等のピ
リジン類、キノリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4
.0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。例えばブチ
ルリチウムとジイソプロピルアミン、ヘキサメチルジシ
ラザン等の組み合わせのようなバルキーな塩基を用いれ
ば化合物(III)の立体選択性をあげることができる
。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、n−ヘキサン、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような溶媒中またはこれらの混合物中で行
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他いかなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反
応が行われる。 工程2 化合物(I)は、化合物(III)を還元反応に付する
ことにより製造することができる。この反応に適用され
うる還元法として化学的還元および接触還元が挙げられ
る
【0009】還元に使用される還元剤は、化学的還元剤
としては例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩
化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸
との組合せ、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムとトリフルオロ
酢酸またはピリジンとの組合わせ、ボラン−メチルスル
フィド錯体、接触還元の触媒としては例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば環元銅、ラネ−銅、ウル
マン銅等の銅触媒等のような常用のものが挙げられる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよう
な溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒で
も反応を行うことができる。反応温度は特に限定されな
いが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
としては例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩
化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸
との組合せ、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムとトリフルオロ
酢酸またはピリジンとの組合わせ、ボラン−メチルスル
フィド錯体、接触還元の触媒としては例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば環元銅、ラネ−銅、ウル
マン銅等の銅触媒等のような常用のものが挙げられる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよう
な溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒で
も反応を行うことができる。反応温度は特に限定されな
いが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
【0010】工程3
化合物(A’)またはその塩は、化合物(I)またはヒ
ドロキシ基におけるその反応性誘導体に化合物(V)を
反応させることにより製造することができる。ヒドロキ
シ基の反応性誘導体としては、例えばクロリド、ブロミ
ド、ヨージド等のハロゲン化物、例えばメタンスルホン
酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエンス
ルホン酸エステル等のスルホン酸エステル等が挙げられ
る。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他いかなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反
応が行われる。 工程4 工程3で得られた化合物(A’)の側鎖のR2aおよび
/または環のR3aがアミノ保護基の場合には、化合物
(A’)の環および/または側鎖のアミノ保護基の脱離
反応を行うことにより化合物(A)を製造することがで
きる。この反応は例えば、加水分解、還元等のような常
法に従って行われる。加水分解反応は塩基、または酸(
ルイス酸も含む)の存在下に行うのが好ましい。好適な
塩基としては、例えば前記した塩基が挙げられる。好適
な酸としては、例えばギ酸、酢酸、氷酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げら
れる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のト
リハロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例え
ばアニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下
に行うのが好ましい。
ドロキシ基におけるその反応性誘導体に化合物(V)を
反応させることにより製造することができる。ヒドロキ
シ基の反応性誘導体としては、例えばクロリド、ブロミ
ド、ヨージド等のハロゲン化物、例えばメタンスルホン
酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエンス
ルホン酸エステル等のスルホン酸エステル等が挙げられ
る。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他いかなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反
応が行われる。 工程4 工程3で得られた化合物(A’)の側鎖のR2aおよび
/または環のR3aがアミノ保護基の場合には、化合物
(A’)の環および/または側鎖のアミノ保護基の脱離
反応を行うことにより化合物(A)を製造することがで
きる。この反応は例えば、加水分解、還元等のような常
法に従って行われる。加水分解反応は塩基、または酸(
ルイス酸も含む)の存在下に行うのが好ましい。好適な
塩基としては、例えば前記した塩基が挙げられる。好適
な酸としては、例えばギ酸、酢酸、氷酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げら
れる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のト
リハロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例え
ばアニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下
に行うのが好ましい。
【0011】この反応に適用されうる還元法として化学
的還元および接触還元が挙げられる還元に使用される還
元剤は、化学的還元剤としては例えばスズ、亜鉛、鉄等
の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化
合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等
の有機酸または無機酸との組合せ、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウムとトリフルオロ酢酸またはピリジンとの組合わせ
、ボラン−メチルスルフィド錯体、接触還元の触媒とし
ては例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等のニッケル
触媒、例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等のコバル
ト触媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば環
元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用
のものが挙げられる。反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒
中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応
を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒として
使用することができる。反応温度は特に限定されないが
、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われるこの接触
還元反応においては水素添加の代わりにギ酸アンモニウ
ムを水素発生源としてパラジウム触媒を用いて行うこと
もできる。製造法1の工程1〜4によって得られる化合
物は、抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフ
ィーといった常法により、分離、または精製される。出
発物質(II)の合成法に使用すべき試薬および例えば
溶媒、反応温度等の反応条件については例えば後記の製
造例を参照すればよい。以下、この発明を製造例および
実施例に従って説明する。
的還元および接触還元が挙げられる還元に使用される還
元剤は、化学的還元剤としては例えばスズ、亜鉛、鉄等
の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化
合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等
の有機酸または無機酸との組合せ、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウムとトリフルオロ酢酸またはピリジンとの組合わせ
、ボラン−メチルスルフィド錯体、接触還元の触媒とし
ては例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等のニッケル
触媒、例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等のコバル
ト触媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば環
元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用
のものが挙げられる。反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、ジイソプロピルエーテ
ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒
中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応
を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒として
使用することができる。反応温度は特に限定されないが
、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われるこの接触
還元反応においては水素添加の代わりにギ酸アンモニウ
ムを水素発生源としてパラジウム触媒を用いて行うこと
もできる。製造法1の工程1〜4によって得られる化合
物は、抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフ
ィーといった常法により、分離、または精製される。出
発物質(II)の合成法に使用すべき試薬および例えば
溶媒、反応温度等の反応条件については例えば後記の製
造例を参照すればよい。以下、この発明を製造例および
実施例に従って説明する。
【0012】製造例1
(S)−アスパラギン酸(133.1g)のメタノール
(1000ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミ
ド(1.46g)を加え氷冷下攪拌しながら、塩化チオ
ニル(262g)をゆっくり滴下し約50℃で5時間攪
拌した。さらに、塩化チオニル(60g)を加え同温下
約1時間攪拌後、減圧濃縮し、(S)−アスパラギン酸
ジメチル・塩酸塩の粗結晶を得た。メタノールで懸濁洗
浄して精結晶(121g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):3.24(1H,dd,J
=18,5.4Hz),3.37(1H,dd,J=1
8,4.9Hz),3.75(3H,s),3.85(
3H,s),4.62(1H,t,J=5.2Hz),
8.83(3H,br) 製造例2 (S)−アスパラギン酸ジメチル・塩酸塩(50g)の
塩化メチレン(200ml)懸濁液と炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液(200ml)の混合溶液に、室温で攪拌
しながら二炭酸ジ第三級ブチル(66.3g)の塩化メ
チレン溶液を加えさらに一夜攪拌した。反応液を濃縮し
ジイソプロピルエーテルより再結晶し(S)−N−第三
級ブトキシカルボニルアスパラギン酸ジメチル(57.
0g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.45(9H,s),2
.82(1H,dd,J=17,4.5Hz),2.9
7(1H,dd,J=17,4.5Hz),3.70(
3H,s),3.76(3H,s),4.50−4.7
0(1H,m),5.40−5.60(1H,br−d
) 実施例1 ヘキサメチルジシラザン(48.4g)のテトラヒドフ
ラン(260ml)溶液に氷冷下攪拌しながら1.38
Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(159ml)を
滴下し、−40℃に冷却した。(S)−N−第三級ブト
キシカルボニルアスパラギン酸ジメチル(26.1g)
のテトラヒドロフラン(130ml)溶液を−40〜−
30℃に保ちながら滴下し、続いてヨウ化メチル(17
.0g)を滴下した後、同温下2時間攪拌した。反応液
にメタノール(26ml)を加えた後、1N塩酸を0℃
で滴下しpH7〜8に調整した。濃縮して溶媒を除き塩
化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して(2S)−N−第
三級ブトキシカルボニル−3−メチルアスパラギン酸ジ
メチルのトレオ:エリトロ(1:1)の混合物(28.
0g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.21(1.5H,d,
J=8.4Hz),1.25(1.5H,d,J=8.
6Hz),1.43(4.5H,s),1.46(4.
5H,s),2.82−3.10(0.5H,m),3
.10−3.40(0.5H,m),3.69(1.5
H,s),3.71(1.5H,s),3.74(1.
5H,s),3.76(1.5H,s),4.52(0
.5H,dd,J=9.6,3.8Hz),4.58−
4.72(0.5H,m),5.10−5.30(0.
5H,br−d),5.30−5.50(0.5H,b
r−d)
(1000ml)懸濁液にN,N−ジメチルホルムアミ
ド(1.46g)を加え氷冷下攪拌しながら、塩化チオ
ニル(262g)をゆっくり滴下し約50℃で5時間攪
拌した。さらに、塩化チオニル(60g)を加え同温下
約1時間攪拌後、減圧濃縮し、(S)−アスパラギン酸
ジメチル・塩酸塩の粗結晶を得た。メタノールで懸濁洗
浄して精結晶(121g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):3.24(1H,dd,J
=18,5.4Hz),3.37(1H,dd,J=1
8,4.9Hz),3.75(3H,s),3.85(
3H,s),4.62(1H,t,J=5.2Hz),
8.83(3H,br) 製造例2 (S)−アスパラギン酸ジメチル・塩酸塩(50g)の
塩化メチレン(200ml)懸濁液と炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液(200ml)の混合溶液に、室温で攪拌
しながら二炭酸ジ第三級ブチル(66.3g)の塩化メ
チレン溶液を加えさらに一夜攪拌した。反応液を濃縮し
ジイソプロピルエーテルより再結晶し(S)−N−第三
級ブトキシカルボニルアスパラギン酸ジメチル(57.
0g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.45(9H,s),2
.82(1H,dd,J=17,4.5Hz),2.9
7(1H,dd,J=17,4.5Hz),3.70(
3H,s),3.76(3H,s),4.50−4.7
0(1H,m),5.40−5.60(1H,br−d
) 実施例1 ヘキサメチルジシラザン(48.4g)のテトラヒドフ
ラン(260ml)溶液に氷冷下攪拌しながら1.38
Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(159ml)を
滴下し、−40℃に冷却した。(S)−N−第三級ブト
キシカルボニルアスパラギン酸ジメチル(26.1g)
のテトラヒドロフラン(130ml)溶液を−40〜−
30℃に保ちながら滴下し、続いてヨウ化メチル(17
.0g)を滴下した後、同温下2時間攪拌した。反応液
にメタノール(26ml)を加えた後、1N塩酸を0℃
で滴下しpH7〜8に調整した。濃縮して溶媒を除き塩
化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して(2S)−N−第
三級ブトキシカルボニル−3−メチルアスパラギン酸ジ
メチルのトレオ:エリトロ(1:1)の混合物(28.
0g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.21(1.5H,d,
J=8.4Hz),1.25(1.5H,d,J=8.
6Hz),1.43(4.5H,s),1.46(4.
5H,s),2.82−3.10(0.5H,m),3
.10−3.40(0.5H,m),3.69(1.5
H,s),3.71(1.5H,s),3.74(1.
5H,s),3.76(1.5H,s),4.52(0
.5H,dd,J=9.6,3.8Hz),4.58−
4.72(0.5H,m),5.10−5.30(0.
5H,br−d),5.30−5.50(0.5H,b
r−d)
【0013】実施例2
(2S)−N−第三級ブトキシカルボニル−3−メチル
アスパラギン酸ジメチル(28.0g)のテトラヒドロ
フラン(200ml)溶液に室温窒素気流下、攪拌しな
がら水素化ホウ素ナトリウム(15.3g)を懸濁させ
た。35℃に昇温後メタノール(56.1ml)のテト
ラヒドロフラン(100ml)溶液を約1時間をかけて
滴下し、35〜50℃で更に4時間攪拌した後、反応液
を濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン(200ml
)続いて10%塩酸を加え反応液を酸性にした後、有機
層を分取し、さらに塩化メチレンで抽出した。有機層を
水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し、(2S)−2−第三級
ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−1,4−ブタ
ンジオール(19.5g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):0.83(d,J=6.9
Hz),1.02(d,J=6.9Hz),1.45(
9H,s),1.70−2.08(1H,m),3.1
0−3.90(7H,m),5.04−5.16(br
−d),5.28−5.40(br−d)実施例3 (2S)−2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−
メチル−1,4−ブタンジオール(19.5g)の塩化
メチレン(60ml)溶液を−20℃に冷却し、攪拌し
ながらトリエチルアミン(22.5g)を加え、更に同
温下メタンスルホン酸クロリド(22.4g)の塩化メ
チレン(40ml)溶液を滴下した。約1時間攪拌した
後、反応懸濁液を0℃まで昇温し、あらかじめ0℃に冷
却した1N塩酸(50ml)中に攪拌しながら加えた。 有機層を分取し、さらに水層を塩化メチレンで抽出した
ものを合わせ、有機層を水および炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られたジメタンスルホン酸エステルに攪拌し
ながらベンジルアミン(47.7g)を加え、30〜3
5℃で3日間反応を行った。反応懸濁液に水および塩化
メチレンを加え有機層を分取し、濃縮し、残渣に水−ア
セトニトリル混合溶液を加え、無職結晶(シス:トラン
ス=3:1,50%de)(3.65g)を得た。n−
ヘプタンから再結晶し無色結晶の(3S,4S)−1−
ベンジル−3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−
メチルピロリジン(1.35g)をジアステレオマー混
合物(74%de)として得た。 NMR(CDCl3,δ):0.93(3H,d,J=
6.6Hz),1.44(9H,s),2.06−2.
49(3H,m),2.57−2.92(2H,m),
3.57(2H,s),4.13(1H,m),4.7
5(1H,br),7.25(5H,s)
アスパラギン酸ジメチル(28.0g)のテトラヒドロ
フラン(200ml)溶液に室温窒素気流下、攪拌しな
がら水素化ホウ素ナトリウム(15.3g)を懸濁させ
た。35℃に昇温後メタノール(56.1ml)のテト
ラヒドロフラン(100ml)溶液を約1時間をかけて
滴下し、35〜50℃で更に4時間攪拌した後、反応液
を濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン(200ml
)続いて10%塩酸を加え反応液を酸性にした後、有機
層を分取し、さらに塩化メチレンで抽出した。有機層を
水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し、(2S)−2−第三級
ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−1,4−ブタ
ンジオール(19.5g)を得た。 NMR(CDCl3,δ):0.83(d,J=6.9
Hz),1.02(d,J=6.9Hz),1.45(
9H,s),1.70−2.08(1H,m),3.1
0−3.90(7H,m),5.04−5.16(br
−d),5.28−5.40(br−d)実施例3 (2S)−2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−
メチル−1,4−ブタンジオール(19.5g)の塩化
メチレン(60ml)溶液を−20℃に冷却し、攪拌し
ながらトリエチルアミン(22.5g)を加え、更に同
温下メタンスルホン酸クロリド(22.4g)の塩化メ
チレン(40ml)溶液を滴下した。約1時間攪拌した
後、反応懸濁液を0℃まで昇温し、あらかじめ0℃に冷
却した1N塩酸(50ml)中に攪拌しながら加えた。 有機層を分取し、さらに水層を塩化メチレンで抽出した
ものを合わせ、有機層を水および炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られたジメタンスルホン酸エステルに攪拌し
ながらベンジルアミン(47.7g)を加え、30〜3
5℃で3日間反応を行った。反応懸濁液に水および塩化
メチレンを加え有機層を分取し、濃縮し、残渣に水−ア
セトニトリル混合溶液を加え、無職結晶(シス:トラン
ス=3:1,50%de)(3.65g)を得た。n−
ヘプタンから再結晶し無色結晶の(3S,4S)−1−
ベンジル−3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−
メチルピロリジン(1.35g)をジアステレオマー混
合物(74%de)として得た。 NMR(CDCl3,δ):0.93(3H,d,J=
6.6Hz),1.44(9H,s),2.06−2.
49(3H,m),2.57−2.92(2H,m),
3.57(2H,s),4.13(1H,m),4.7
5(1H,br),7.25(5H,s)
【0014】
実施例4 (3S,4S)−1−ベンジル−3−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−4−メチルピロリジン(74%de)
(1.0g)のメタノール(10ml)溶液にギ酸アン
モニウム(13.76g)と水(1.0ml)を加え室
温下攪拌し、さらに同温下10%パラジウム−炭素(0
.1g)の1:1含水メタノール(5.0ml)懸濁液
を加え室温で2時間、30〜40℃でさらに3時間反応
させた。反応液を濾過濃縮し、残渣を塩化メチレン(1
.0ml)に溶解しジイソプロピルエーテル(20ml
)を室温攪拌下加え、無色結晶の(3S,4S)−3−
第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルピロリジ
ン(74%de)を定量的に得た。 NMR(CDCl3,δ):1.07(3H,d,J=
6.8Hz),1.45(9H,s),2.20−2.
70(1H,m),2.83(1H,t,J=11.2
Hz),3.10−3.50(3H,m),4.20−
4.50(1H,m),6.20−6.38(1H,b
r),8.52(1H,m) 実施例5 3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルピロ
リジン(74%de)(0.79g)の酢酸エチル(5
0ml)メタノール(5.0ml)混合液に室温下攪拌
しながら3.9N塩化水素酢酸エチル溶液(12.0m
l)を加え同温下2時間反応させ、さらに35℃で2時
間反応させた。析出した粗結晶を濾過乾燥後、メタノー
ルとイソプロピルアルコールより再結晶し粗結晶(0.
30g)を得る。この粗結晶(0.20g)を再結晶し
(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン(
0.10g)の精結晶を得た。 融点 195−203℃ [α]21D =−10.0℃(C=0.2,M
eOH) NMR(DMSO−d6,δ):1.08(3H,d,
J=7.0Hz),2.36−2.66(1H,m),
3.12(1H,t,J=10Hz),3.20−3.
44(2H,m),3.55(1H,dd,J=14,
8.0Hz),3.76−3.90(1H,m),8.
91(3H,br)
実施例4 (3S,4S)−1−ベンジル−3−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−4−メチルピロリジン(74%de)
(1.0g)のメタノール(10ml)溶液にギ酸アン
モニウム(13.76g)と水(1.0ml)を加え室
温下攪拌し、さらに同温下10%パラジウム−炭素(0
.1g)の1:1含水メタノール(5.0ml)懸濁液
を加え室温で2時間、30〜40℃でさらに3時間反応
させた。反応液を濾過濃縮し、残渣を塩化メチレン(1
.0ml)に溶解しジイソプロピルエーテル(20ml
)を室温攪拌下加え、無色結晶の(3S,4S)−3−
第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルピロリジ
ン(74%de)を定量的に得た。 NMR(CDCl3,δ):1.07(3H,d,J=
6.8Hz),1.45(9H,s),2.20−2.
70(1H,m),2.83(1H,t,J=11.2
Hz),3.10−3.50(3H,m),4.20−
4.50(1H,m),6.20−6.38(1H,b
r),8.52(1H,m) 実施例5 3−第三級ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルピロ
リジン(74%de)(0.79g)の酢酸エチル(5
0ml)メタノール(5.0ml)混合液に室温下攪拌
しながら3.9N塩化水素酢酸エチル溶液(12.0m
l)を加え同温下2時間反応させ、さらに35℃で2時
間反応させた。析出した粗結晶を濾過乾燥後、メタノー
ルとイソプロピルアルコールより再結晶し粗結晶(0.
30g)を得る。この粗結晶(0.20g)を再結晶し
(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン(
0.10g)の精結晶を得た。 融点 195−203℃ [α]21D =−10.0℃(C=0.2,M
eOH) NMR(DMSO−d6,δ):1.08(3H,d,
J=7.0Hz),2.36−2.66(1H,m),
3.12(1H,t,J=10Hz),3.20−3.
44(2H,m),3.55(1H,dd,J=14,
8.0Hz),3.76−3.90(1H,m),8.
91(3H,br)
Claims (1)
- 【請求項1】(a)式: (式中、R2aはアミノ保護基、R4およびR5はそれ
ぞれカルボキシ保護基を意味する)で示される化合物に
、塩基の存在下、 R1−X (式中、R1は低級アルキル基、Xは脱離基を意味する
)で示される化合物を反応させて、式:(式中、R1、
R2a、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意味)で示
される化合物を生成させ、(b)次いで、その生成する
化合物を還元反応に付して、式:(式中、R1およびR
2aはそれぞれ前と同じ意味)で示される化合物を生成
させ (c)次いで、その生成する化合物またはヒドロキシ基
におけるその反応性誘導体に、式: H2N−R3a (式中、R3aはアミノ保護基を意味する)で示される
化合物またはその塩を反応させて、式:(式中、R1,
R2aおよびR3aはそれぞれ前と同じ意味)で示され
る化合物またはその塩を生成させ、(d)次いで所望に
より、環および/または側鎖のアミノ保謬基の脱離反応
に付すことを特徴とする、式:(式中、R1は前と同じ
意味、R2は水素原子またはアミノ保護基、R3は水素
原子またはアミノ保護基を意味する)で示されるピロリ
ジン化合物またはその塩の製造法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3219431A JPH04346971A (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | ピロリジン化合物またはその塩の製造法 |
PCT/JP1992/000648 WO1992020652A1 (en) | 1991-05-21 | 1992-05-20 | Process for producing pyrrolidine compound or salt thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3219431A JPH04346971A (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | ピロリジン化合物またはその塩の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04346971A true JPH04346971A (ja) | 1992-12-02 |
Family
ID=16735295
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3219431A Pending JPH04346971A (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | ピロリジン化合物またはその塩の製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04346971A (ja) |
WO (1) | WO1992020652A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6641994B2 (en) | 1999-08-25 | 2003-11-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods of identifying anti-viral agents |
CA2491133C (en) * | 2002-08-01 | 2009-09-01 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6287565A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-22 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 3−アミノピロリジンおよびその塩の製造法 |
-
1991
- 1991-05-21 JP JP3219431A patent/JPH04346971A/ja active Pending
-
1992
- 1992-05-20 WO PCT/JP1992/000648 patent/WO1992020652A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1992020652A1 (en) | 1992-11-26 |
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