WO2004050654A1

WO2004050654A1 - ピロリジン化合物の合成とその塩

Info

Publication number: WO2004050654A1
Application number: PCT/JP2003/015145
Authority: WO
Inventors: Yasuyuki Kawanishi; Masaaki Uenaka; Yutaka Ide; Shoji Shinomoto; Takayuki Okuno
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2002-11-29
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2004-06-17
Also published as: AU2003302645A1; JPWO2004050654A1; TW200412946A

Description

明細書ピロリジン化合物の合成とその塩技術分野

本発明は、 c P L A₂阻害活性を有するピロリジン化合物の塩、

の製造方法、および中間体に関する。背景技術

ホスホリパーゼ A ₂ ( P L A ₂ ) は、リン脂質の 2位のエステル結合を加水分解する酵素の総称で、生体膜リン脂質の新生と代謝に関わるとともに、プロスタノィドな'どの脂質メディエーター産生にいたるァラキドン酸カスケードの開始酵素として機能する。現在、哺乳動物では多様な P LA₂の存在が明らかにされており、その局在性、分子量、基質特異性等に基づいて、分泌型 P L A₂ ( s P L A₂)、 C a ^{2 +}非依存型 P LA₂ ( i P LA₂) 、細胞質型 P LA₂ (c P LA₂) などのファミリ一に分類されている。

c P L A ₂阻害活性を有する、 2位側鎖にチアゾリジンジオンを有するピロリジン誘導体化合物が、特許文献 1、 2、および 3、ならびに非特許文献 1および 2に記載されている。いずれの文献にも、式（ I ) ：

で表わされる化合物の塩およびその結晶についての記載はなく、その塩を用いた精製方法についても記載はない。また、医薬品として使用可能な純度を有する式 ( I ) で表される化合物の工業的製造方法についての記載もない。

(特許文献 1 ) 国際公開第 9 7 / 0 5 1 3 5号パンフレット

(特許文献 2 )

国際公開第 9 8 / 3 3 7 9 7号パンフレヅト

(特許文献 3 )

国際公開第 0 1 / 3 0 3 8 7号パンフレット

(非特許文献 1 )

J. Med. Chem. 2000, 43 (6), p. 1042-11044

(非特許文献 2)

Biochimica et Biophysica Acta 2001, 1513 Ό. 160-166 発明の開示

c P LA₂阻害活性を有する結晶性の低いピロリジン化合物を医薬品として提供するために、医薬品として使用しうる純度を有する該化合物の工業的製造方法が望まれていた。本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、高純度のピロリジン化合物を提供するために用いることができる塩およびその結晶、ならびにそれらの製造方法を見出した。非結晶のピロリジン化合物を塩の結晶とすることで精製し、さらに脱塩反応に付することで医薬品として使用可能な程度の純度を有する該化合物を得ることができる。

すなわち、本発明は、 1 ) 式（ I ) ：

で表わされる化合物の P— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはその溶媒和物、に関する。さらに詳しくは、以下の 2 ) から 2 7 ) に関する。

2 ) p— トルエンスルホン酸塩である 1 ) 記載の塩、またはその溶媒和物。

3 ) 硫酸塩である 1 ) 記載の塩、またはその溶媒和物。

4) 式（ I ) ：

で表わされる化合物の : P— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはその溶媒和物の、結晶。

5 ) p - トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶である 4 )記載の結晶。

6 ) 粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔（d) が 6.34、 12.04、 19.06、 23.78、 24.76、 25.44、および 25.76 (単位： A) に主なるピークを示す、 5 ) 記載の結晶。

7 ) 硫酸塩またはその溶媒和物の結晶である 4 ) 記載の結晶。

8 )粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔（ d ) が 14.04、 16.22、 19.60、 22.02, および 22.28 (単位： A) に主なるピークを示す、 7 ) 記載の結晶。

9 ) 式（ I ) ：

で表わされる化合物またはその溶媒和物を、 p— トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることを特徴とする、式（ I ) で表される化合物の p— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の製造方法。

1 0 ) p— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造法である 9 ) 記載の製造方法。

1 1 ) p— トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である 1 0 ) 記載の製造方法。

1 2 ) 硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である 1 0 ) 記載の製造方法。 1 3 ) 式（ I ) ：

で表わされる化合物の P— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする、式（ I ) で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。

1 4 ) 式（ I ) で表わされる化合物の p— トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする 1 3 ) 記載の製造方法。

1 5 ) 式（ I ) で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする 1 3 ) 記載の製造方法。

1 6 ) p— トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることにより、式 ( I ) ：

で表わされる化合物の P— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた p— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる式（ I ) で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。

1 7 ) p - トルエンスルホン酸と反応させることにより、式（ I ) で表わされる化合物の P— トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた P — トルエンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる 1 6 ) 記載の製造方法。

1 8 ) 硫酸と反応させることにより、式（ I ) で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた硫酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる 1 6 ) 記載の製造方法。 1 9 ) 式：

で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩。

2 0 ) 塩酸塩である 1 9 ) 記載の塩。

2 1 ) 式（ I I ) ：

(式中、 Xはハロゲンまたはヒドロキシである）

で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩と反応させ、式（ I )

で表わされる化合物、またはその溶媒和物を得る工程；および

得られた化合物またはその溶媒和物を P — トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させる工程；

を含む、式（ I ) ：

で表わされる化合物の P — トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の製造方法。

2 2 ) p - トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造方法である 2 1 ) 記載の製造方法。

2 3 ) p— トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造方法である 2 2 ) 記載の製造方法。

2 4 ) 硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造方法である 2 2 ) 記載の製造方法。

2 5 ) 式（ I V ) ：

で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩。

2 6 ) 式（ I V ) で表わされる化合物の、 p— トルエンスルホン酸塩、酸塩、またはギ酸塩である 2 5 ) 記載の塩。

2 7 ) p— トルエンスルホン酸塩である 2 6 ) 記載の塩。

式（ I ) 、式（ I ェ）、および式（ェ V ) で表わされる化合物は、可能なすべての光学異性体およびラセミ体を含む光学異性体の混合物を包含するものである。本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。

本明細書で使用する化合物の塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等）、および有機酸（酢酸、シユウ酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸等）との塩、またはアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

本明細書中、式（ I )

で表わされる化合物の塩、およびその溶媒和物の塩としては、無機酸塩または有機酸塩が好ましい。無機酸塩としては、硫酸塩、塩酸塩が好ましく、有機酸塩としては、 p — トルエンスルホン酸塩が好ましい。特に、硫酸塩または p— トルェンスルホン酸塩が好ましい。

p — トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、および塩酸塩は結晶として得ることができる。これらの結晶は、不純物の含有量が少ない純度の高いものとして得られる。特に、 p— トルエンスルホン酸塩および硫酸塩を結晶として得た場合は、不純物の含有量が非常に少ない、純度の高い結晶として得ることができる。したがって、式（ I ) で表される化合物を、上記の塩、特に p — トルエンスルホン酸塩または硫酸塩に導き、結晶化を行なった後、脱塩反応に付することによって該化合物の精製を行なうことができる。上記の方法で精製することにより、医薬品として利用可能な純度を有する式（ I ) で表わされる化合物を、工業的に製造することができる。

本明細書中、式（ I I ) ：

で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（ I ) で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。特に、上記化合物の塩酸塩が好ましい。

本明細書中、式（ I V ) ：

で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（ I ) で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。特に、上記化合物、および上記化合物のシユウ酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、またはギ酸塩は中間体としての利用価値が高い。上記化合物または上記化合物の p—トルエンスルホン酸塩が最も好ましい。

本明細書中、式：

(式中、 M sはメタンスルホニル、 B o cは t一ブトキシカルボニルを示す）で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（ I ) で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。。

本明細書中、式：

(式中、 B o cは前記と同意義）

で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（ I ) で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。

本明細書中、脱塩反応とは式（ I ) で表される化合物の塩、例えば無機酸塩または有機酸塩を、式（ I ) で表される化合物に変換する反応をいう。具体的には、化合物（ I ) で表される化合物の塩をアルカリ水溶液で処理することにより行なうことができる。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1 0により得られた化合物（ l a) の結晶の粉末 X線測定結果である。

図 2は、実施例 1 2により得られた化合物（ l b) の結晶の粉末 X線測定結果である。発明を実施するための最良の形態

A 1工程

式（ I ) で表わされる化合物を塩へと導く工程を以下に示す

(I)

(式中、 T sは p — トルエンスルホニルを示す。）

塩（ I a ) の調製

化合物（ I ) を溶媒に溶かし、 p — トルエンスルホン酸の溶液を加え、攪拌、ろ過後、塩（ I a ) を得ることができる。

p — トルエンスルホン酸塩の反応溶媒（結晶溶媒）としては、酢酸ェチル、メ夕ノール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メチルェチルケトン、塩化メチレン、ェチルエーテル、またはそれらの混合溶液等の溶媒が挙げられる。酢酸ェチルとメ夕ノールの混合溶媒が好ましい。

また、 p — トルエンスルホン酸の溶液としては、酢酸ェチル、アセトン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メチルェチルケトン、塩化メチレン、ェチルエーテル等の溶液が挙げられる。酢酸ェチル溶液が好ましい。

反応温度としては、 0°C ~ 5(TCが挙げられる。 5°C ~ 35°Cが好ましい。

反応時間としては、 0.5 時間〜 5.0 時間が挙げられる。 0.5 時間〜 3.5 時間が好ましい。

同様にして、硫酸、塩酸、硝酸、シユウ酸、メタンスルホン酸、またはギ酸等を加えると、それぞれ硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはギ酸塩を得ることができる。特に、硫酸塩と塩酸塩が好ましい。

硫酸塩の反応溶媒としてはメタノールが、結晶溶媒としては、メチルェチルケトンが好ましい。

塩酸塩の結晶溶媒としては、アセトンが好ましい。

A 2工程

脱塩反応の工程を以下に示す。

(la) (I)

(式中、 T sは前記と同意義）

本工程は、 p— トルエンスルホン酸塩（ l a) を脱塩反応に付し、化合物（ I ) を得る工程である。

塩（ I a ) に溶媒を加えた後、アルカリ水溶液を加え、攪拌して、化合物（ I ) を得ることができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、メタノール、エタノール、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられるが、酢酸ェチルが好ましい。アル力リ水溶液としては、炭酸水素ナトリゥム水溶液、炭酸ナトリゥム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等があげられるが、炭酸水素ナトリゥム水溶液が好ましい。

反応温度としては、 0°C~50°Cが挙げられるが、 0°C〜35°Cが好ましい。

反応時間としては、 5分〜 3.0時間が挙げられるが、 10分〜 1.5時間が好ましい。化合物（ェ）は、上記の方法にて固体にすることができる。

また、同様の脱塩反応により、硫酸塩、塩酸塩等の塩を化合物（ I ) に導くことができる。

式（ I ) で表わされる化合物は WO 0 1 /3 0 3 8 7記載の方法により合成できるが、以下に示す方法によっても合成することができる。

A 3工程

(式中、 B o cは前記と同意義）

本工程は 1位保護基である B o c基を脱保護する工程である。

化合物（ 8) を溶媒に溶解し、酸（ルイス酸を含む）を加え、攪拌後、化合物（ I V ) を得ることができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、ジォキサン、水等が挙げられる。酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒が好ましい。

酸（ルイス酸を含む）としては、塩酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、 p— トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、シリカゲル等が挙げられる。塩酸が好ましい。また、塩酸は、酢酸ェチル溶液として加えるのが好ましい。

反応温度としては、 0°C~50°Cが挙げられる。 5°C~45°Cが好ましい。

反応時間としては、 1.0時間〜 5.0時間が挙げられる。 1.0時間〜 4.0時間が好ましい。

A 4工程

(式中、 B o cは前記と同意義、 p— T s O Hは p— トルエンスルホン酸を示す）

本工程は化合物（ I V) の p— トルエンスルホン酸塩を得る工程である。化合物（ I V ) を溶媒に溶解し、 p — トルエンスルホン酸を加え、攪拌後、生成した結晶をろ過し、塩（ I V b ) を得ることができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ブチルエステル、メタノール、エタノール、プロパノール、メチルェチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、塩化メチレン、クロ口ホルム、ェチルエーテル、またはそれらの混合溶液等があげられる。酢酸ブチルエステルと酢酸ェチルの混合溶媒が好ましい。 p — トルエンスルホン酸は、必要ならば、 p—トルエンスルホン酸の酢酸ェチル、メタノール、エタノール、プロパノール、メチルェチルケトン、酢酸ブチルエステル等の溶液として加えることもできる。酢酸ェチルの溶液として加えるのが好ましい。

シユウ酸、ギ酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸と反応させることにより、化合物（ I V ) に対応するシユウ酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩を得ることができる。シユウ酸塩、ギ酸塩が好ましい。

シュゥ酸塩を得る場合には、酢酸ェチルと II-プロパノールの混合溶媒とすることが好ましい。また、シユウ酸塩を加える場合には、酢酸ェチルと n-プロパノールの混液で加えるのが好ましい。

ギ酸塩を得る場合には、メチルェチルケトンを溶媒とすることが好ましい。反応温度としては、 0°C ~ 50°Cが挙げられる。 5°C ~ 45°Cが好ましい。

反応時間としては、 1.0時間〜 5.0 時間が挙げられる。 1.5 時間〜 4.5 時間が好ましい。

A 5工程

8 IVb

(式中、 B ο cおよび p — T s 0 Hは前記と同意義）本工程は、 1位 N— B o c基の脱保護と、塩の生成反応を 1工程で行う工程である。

化合物（ 8 ) の溶液に p — トルエンスルホン酸一水和物を加える。反応後、結晶化するために溶媒を加え、攪拌して、結晶化した後、目的とする塩（ I V b ) を得る。

化合物（ 8 ) を溶解するための溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ブチルエステル、メタノール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メチルェチルケトン、塩化メチレン、ェチルエーテル、またはそれらの混合溶液等があげられる。酢酸ェチルが好ましい。

反応温度としては、 0°C〜50°Cが挙げられる。 30°C〜45°Cが好ましい。

反応時間としては、 1.0時間〜 5.0 時間が挙げられる。 2.0時間〜 4.0 時間が好ましい。

結晶化するために加える溶媒としては、酢酸プチルエステル、ェチルエーテル、クロ口ホルム、塩化メチレン等が挙げられる。酢酸ェチルと酢酸ブチルエステルとの混合溶媒が好ましい。

結晶化するための温度としては、 - 10°C ~ 45°Cが挙げられる。 -5°C〜45°Cが好ましい。

結晶化するための時間としては、 1.0時間〜 5.0時間が挙げられる。 2.0時間〜 4.0時間が好ましい。

A 6工程

本工程は 1位に、置換されたベンゾィル基を導入する工程である。 1 位側鎖に対応するカルボン酸（V ) を溶媒に溶解し、少量のジメチルホルムアミドとハロゲン化剤を加え、攪拌後、 1 位側鎖に対応する酸ハロゲン化物を得る。

酸ハロゲン化物を合成する際の溶媒としては、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。ァセトニトリルが好ましい。

ハロゲン化剤としては、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、塩化ォキザリル、五塩化リン等が挙げられる。塩化チォニルが好ましい。

反応温度としては、 0°C ~ 50°Cが挙げられる。 10°C ~ 30°Cが好ましい。

反応時間としては、 0.5 時間〜 3.5 時間が挙げられる。 1.0 時間〜 3.0 時間が好ましい。

化合物（ I V ) の溶媒中、塩基および上記の酸ハロゲン化物の溶液を加え、攪拌後、化合物（V I ) を得ることができる。

酸ハロゲン化物と化合物（ I V ) との反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ベンゼン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジォキサン等が挙け' られる。テトラヒドロフランが好ましい。

塩基としては、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ピリジン、 N —メチルモルホリン等が挙げられる。トリエチルァミンが好ましい。

反応温度としては、 -10°C〜50°Cが挙げられる。 0°C ~ 35°Cが好ましい。

反応時間としては、 5時間〜 24時間が挙げられる。 10時間〜 20時間が好ましい。

A 7工程

本工程は 2位側鎖のァミド基をシァノ基に変換する工程である。化合物（V I ) を溶媒に溶解し、塩基および脱水剤の溶液を加え、攪拌後、化合物（V I I ) を得ることができる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジォキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル等があげられる。テトラヒドロフランが好ましい。

塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N —メチルモルホリン等が挙げられる。トリェチルァミンが好ましい。

脱水剤としては、塩化トリクロロアセチル、ォキシ塩化リン、塩化ォキザリル、トリフルォロ酢酸無水物、塩化チォニル等が挙げられる。塩化トリクロロアセチルが好ましい。

反応温度としては、 - 10°C〜100°Cが挙げられる。 -5°C〜15°Cが好ましい。

反応時間としては、 0.5 時間〜 5.0 時間が挙げられる。 0.5 時間〜 2.0時間が好ましい。

A 8工程

本工程は 2位側鎖であるシァノ基を還元してァミノ基に変換する工程である。化合物（V I I ) の溶液に、ァンモニァ溶液、および触媒を加え、水添した後、触媒をろ別し、化合物（ I I ) を得ることができる。

化合物 ( I I ) およびアンモニアの溶液としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等の溶液が挙げられる。ェタノール溶液が好ましい。

触媒としては、 Raney-Ni (登録商標）、パラジウム—炭素、酸化白金、水酸化パラジウム一炭素等が挙げられる。 Raney-Ni (登録商標）が好ましい。反応温度としては、 0°C〜50°Cが挙げられる。 5° ( 〜 40°Cが好ましい。

反応時間としては、 1.0時間〜 10時間が挙げられる。 2.0時間〜 7.0時間が好ましい。

さらに、化合物（ I I ) を溶媒に溶解し、塩酸と反応させることにより、塩酸塩（ I I a) を得ることができる。

塩酸塩（ I I a) を得るための溶媒としては、酢酸ェチル、メタノール、ァセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メチルェチルケトン、塩化メチレン、ェチルエーテル等が挙げられる。酢酸ェチルが好ましい。

硫酸、酢酸、硝酸、 - トルエンスルホン酸、シユウ酸、ギ酸、クェン等の酸と反応させることにより、化合物（ I I ) に対応する硫酸塩、酢酸塩、硝酸塩、 p.トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、ギ酸塩、クェン塩等の塩を得ることができる。

A 9工程

(式中、 Xはハロゲンまたはヒドロキシである）

本工程は、化合物（ I I ) またはその塩の 2位に側鎖を導入する工程である。化合物（ I I ) またはその塩を溶媒に溶解し、塩基を加えた後、 2位側鎖の酸または酸ハロゲン化物（ I I I ) を加え、攪拌後、化合物（ I ) を得ることができる o

出発物質としては、化合物（ I I ) の塩が好ましい。特に、塩酸塩が好ましい。化合物（ I I I ) としては、酸ハロゲン化物が好ましい。特に、酸クロリドが好ましい。

溶媒としては、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジォキサン等が挙げられる。ァセトニトリルが好ましい。塩基としては、トリプチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。トリプチルァミンが好ましい。

反応温度としては、 -20°C ~ 30°Cが挙げられる。 -20°C〜5°Cが好ましい。

反応時間としては、 0.5 時間〜 5.0時間が挙げられる。 2.0時間〜 4.0 時間が好ましい。

ここで、 A 4工程の出発原料である化合物（ 8 ) は、以下に示す第 1工程〜第 7工程により合成できる。

第 1工程

1 2

(式中、 B o cは前記と同意義）

この工程はピロリジンの 1位を B o c基で保護する工程である。

トランス- 4-ヒドロキシ -L-プロリン（ 1 ) を溶媒中、塩基の存在下、 B o c化剤を加え、反応させることにより、化合物（ 2 ) を得ることができる。

溶媒としては、メタノール、ブ夕ノール、ジォキサン等が挙げられる。メ夕ノールが好ましい。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ水溶液が挙げられる。水酸化ナトリゥム水溶液が好ましい。

B o c化剤としては、ジー tert—プチルジカーボネート、ボックアジド（tert- ブトキシカルボニルアジド）、ポヅクォン（ [ 2— ( tert-ブトキシカルボニルォギシィミノ） — 2 —フエ二ルァセトニトリル] ) 等が挙げられる。ジ一 tert—ブチルジカーボネートが好ましい。 B o c化剤は必要に応じて、テトラヒドロフラン、ジォキサンの溶液として使用することができる。テトラヒドロフラン溶液が好ましい。

反応温度としては、 -5.0°C〜35°Cが挙げられる。 0°C ~ 35°Cが好ましい。反応時間としては、 1.0時間〜 10時間が挙げられる。 3.0時間〜 5.0時間が好ましい。

第 2工程

(式中、 B o cおよび M sは前記と同意義）

本工程は、 4位のヒドロキシル基をメシル化する工程である。

化合物（ 2 ) を溶媒中、塩基、メシル化剤をこの順で加え、攪拌後、化合物（ 3 ) を得ることができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。酢酸ェチルが好ましい。

塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N —メチルモルホリン、トリブチルァミン等が挙げられる。トリェチルァミンが好ましい。

スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等が挙げられる。メ夕ンスルホニルク口リドが好ましい。

反応温度としては、 -20°C ~ 25°Cが挙げられる。 -15°C〜0°Cが好ましい。

反応時間としては、 0.5時間〜 10時間が挙げられる。 1.0時間〜 5.0時間が好ましい。

第 3工程

(式中、 B o cおよび M sは前記と同意義）

この工程は 2位のカルボン酸と 4位のメシル基を環化させて、ラクトン化する工程である。

化合物（ 3 ) の溶液に、溶媒および塩基を加え、攪拌後、化合物（ 4 ) を得ることができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン等があげられる。酢酸ェチル、ジメチルホルムァミドが好ましい。

塩基としては無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。特に、無水炭酸ナトリウムが好ましい。

反応温度としては、 50°C〜： 100°C、好ましくは 75°C〜90°Cがあげられる。

反応時間としては、 0.5時間〜 3.0時間、好ましく 0.5時間〜 1.5時間があげられる。

第 4工程

4 5

(式中、 B o cは前記と同意義）

化合物（ 4 ) を開環して化合物（ 5 ) を合成する工程である。

化合物（ 4 ) を溶媒中、アンモニア水を加え、攪拌後、化合物（ 5 ) を得ることができる。

溶媒としては、酢酸ェチル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。酢酸ェチルが好ましい。

反応温度としては、 -20°C~25°Cが挙げられる。 -10°C~25°Cが好ましい。

反応時間としては、 20分〜 5.0時間が挙げられる。 20分〜 2.5時間が好ましい。第 5工程

^H0 kC。ONH,

、 Boc

5 6

(式中、 B o cおよび M sは前記と同意義）

化合物（ 5 ) を溶媒中、塩基、メシル化剤を加え、攪拌後、化合物（ 6 ) を得ることができる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等が挙げられる。テトラヒド口フランが好ましい。

塩基としては、ジイソプロピルァミン、トリェチルァミン、 N-メチルモルホリン等が挙げられる。ジイソプロピルァミンが好ましい。

メシル化剤としては、メ夕ンスルホニルクロリド、無水メ夕ンスルホン酸等が挙げられる。メタンスルホニルクロリドが好ましい。

反応温度としては、 -20°C〜： 15°Cが挙げられる。 -1CTC；〜 5°Cが好ましい。

反応時間としては、 0.5時間〜 5時間が挙げられる。 1時間〜 3時間が好ましい ( 第 6工程

6 7

(式中、 B o cおよび M sは前記と同意義）

本工程は、 4位側鎖をィソプチルァミノ基に変換する工程である。

化合物（ 6 ) をイソプチルァミンと反応させて、化合物（ 7 ) を得ることができる。

溶媒としては、水、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、ァセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒が挙げられる。特に、水が好ましい。反応温度としては、 50°C ~ 100°Cが、好ましくは 6(TC〜90°Cが挙げられる。反応時間としては、 5.0時間〜 15時間、好ましく 8.0時間〜 12時間があげられる。

第 7工程 CONH。

Boc

(式中、 B o cは前記と同意義）

本工程は、 4位側鎖にベンジルァミノ基を導入する工程である。

化合物（ 7 ) を溶媒中、 2-フヱニル-ベンジルハライドおよび塩基と反応させ、化合物（ 8 ) を得る。

溶媒としては、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール、イソプロパノ一ル、トルェン等が挙げられる。ァセトニトリルが好ましい。

2-フエ二ル-べンジルハライドとしては、 2-フエニル-ベンジルクロリド、 2-フエニル-ベンジルプロミド等が挙げられる。 2-フエニル-ベンジルブロミドが好ましい。

塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。炭酸ナトリゥムが好ましい。

反応温度としては、 20°C~60°C、好ましくは 40°C~50°Cが挙げられる。

反応時間としては、 5.0時間〜 24時間、好ましくは 7.0時間〜 10時間が挙げられる。

化合物（ 1 ) ~ ( 8 ) 、（V I ) 、（ V I I ) は可能なすべての光学異性体およびラセミ体を含む光学異性体の混合物を包含するものである。実施例

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。化合物（ I ) 、（ l a；) 、（ 1 1 ) 、および（ I V) は以下のスキームに示す工程で合成した。参考例 1〜 1 5および実施例 1 ~ 1 3 に各工程の詳細を記す。

実施例中、以下の略号を用いる。

B o c ： tert-ブトキシカルボ二ル

M s ：メタンスルホニル

T s ： p— トルエンスルホニルピロリジン骨格の合成

4位側鎖の合成

1位側鎖の合成

参考例

1 2

ヒドロキシ体（2)の合成

トランス- 4-ヒドロキシ -L-プロリン（1) 1000 g (7.63 mol)のメタノール 3.6 懸濁液に、水酸化ナトリウム 317.8 g (96%, 7.63 mol)を水 1.5 Lに溶解した溶液を 5〜8°Cで加えた。この溶液にジ -tert-プチルジカーボネート 1831 g (8.39 mol)のテトラヒドロフラン 150 raL溶液を 3~ 9°Cにて 1時間 10分間で滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留液 3.44 kgを酢酸ェチルで 2 回洗浄し、有機層は水で抽出した。水層は合併し、濃塩酸で pH 2.0 に調整し、食塩を加え塩析して酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮した。得られた残留液に酢酸ェチルを加え、減圧濃縮する操作を 3回繰り返し（水分が基質の 1%以下になるまで）、ヒドロキシ体（2)の酢酸ェチル溶液 3.50 kgを得た。この溶液を次工程に使用した。

参考例 2

メシレート体（3)の合成

ヒドロキシ体（2)の酢酸ェチル溶液 3.50 kg (7.63 mol 相当）に酢酸ェチル 15.7 Lを加え、次いでトリェチルァミン 2551 mL (d 0.726, 18.3 mol) を- 3〜 -7°Cで加えた。この混合物にメタンスルホニルクロリド 1299 mL (d 1.48, 16.8 mol) を- 5〜- 9°Cにて 1時間 55分間で滴下し、 -5〜- 8°Cで 1時間 30分間攪拌した。次いで、水 4.5 L と無水炭酸ナトリウム 1617 g (15.3 mol) を水 4.5 Lに溶解した溶液を加え、 15〜24°Cで 2時間 20分間攪拌した。反応液を濃塩酸で pH 2.0 に調整し、分液した。水層は酢酸ェチルで抽出し、有機層は飽和食塩水で 2回洗浄後減圧濃縮した。得られた残留液に酢酸ェチルを加え、減圧濃縮し（水分を基質の 1%以下にした）、メシレート体（3) の酢酸ェチル溶液 3.50 kgを得た。この溶液を次工程に使用した。

参考例 3

4

ラクトン体（4) の合成

メシレート体（3)の酢酸ェチル溶液 3.50 kg (7.63 mol相当）に酢酸ェチル 1.0 L、ジメチルホルムアミド 4.7 Lおよび無水炭酸ナトリウム 970 g (9.15 mol) を加え、 80〜86°Cで 1時間 18分間攪拌した。反応液は冷却後酢酸 524 mL (d 1.049， 9.15 mol) の氷水 14.1 kgの溶液に加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層は水で 3回洗浄後減圧濃縮し、ラクトン体（4) の酢酸ェチル溶液 5.06 kgを得た。この溶液を次工程に使用した。

参考例 4

4 5

アミド体（5) の合成

ラクトン体（4) の酢酸ェチル溶液 5.06 kg (7.63 mol相当）に酢酸ェチル 3.5 L を加え、 28%アンモニア水 650 mL (d 0.995, 10.6 mol) を 10〜： 17°Cにて 32分間で滴下し、 16~20°Cで 1時間 20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査に酢酸ェチルを加え、再度減圧濃縮した。得られた結晶性残査を酢酸ェチル /トルエン（1/1) で洗浄してアミド体（5) を 1442 g (4工程通算収率 82.1%) 無色結晶（融点 164~166°C) として得た。

Anal. Calcd for C₁₀H₁₈N₂O₄. C, 52.16; H, 7.88; N, 12.17. Found C, 52.13; H, 7.87; N, 12.31; H₂0, 0.31.

[a]_D —3.1±0.4° , [a]₃₆₅ — 19.8±0.6° (MeOH, c 1.004, 25°C)

参考例 5 HOベ MsO T

5 6

メシレート体（6)の合成

アミド体（5) 1300 g (5.65 mol) のテトラヒドロフラン 15.6 L懸濁液に、ジィソプロピルアミン 959 mL (d 0.715, 6.78 mol) を- 3〜- 3.5。Cで加え、次いでメタンスルホニルクロリド 481 mL (d 1.48， 6.21 mol) を- 5~ 2°Cにて 45分間で滴下し、 1〜- 2°Cで 1時間攪拌した。反応液に 1 mol/L HC1 1.2 Lの氷水 8.8 kgの溶液及び食塩（1.9 kg) を加え、酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層は飽和食塩水で 2回洗浄後減圧濃縮した。得られた残査を酢酸ェチル /トルェンより結晶化し、メシレート体 (6)を 1670 g (収率 95.9%) 無色結晶（融点 112〜： L 14°C ) として得た。

Anal. Calcd for CnHaoNaOeS . C, 42.85; H, 6.54; N, 9.08; S, 10.40. Found C, 42.55; H, 6.45; N, 9.22; S, 10.34; H₂0， 0.31.

[ a ]_D 一 24.9 ± 0.7 ° (MeOH, c 1.000, 25V )

参考例 6

6 7

イソプチルァミノ体（7)の合成

メシレート体（6) 1500 g (4.87 mol) をイソブチルァミン 2417 mL (d 0.736, 24.3 mol) および水 495 mLに溶解し、 10時間 30分間還流攪拌した。反応液は減圧濃縮して得られた油状残査に酢酸ェチルを加え、減圧濃縮する操作を 2回繰り返した。得られた油状残査に酢酸ェチル、氷水および 20%炭酸ナトリウム水溶液を加え、抽出した。水層は酢酸ェチルで抽出し、有機層を 10%食塩水で洗浄後減圧濃縮した。得られた油状残査をァセトニトリルに溶解し、再度減圧濃縮し、ィソブチルアミノ体（7) 1.50 kgを油状物として得た。参考例 Ί

ベンジルァミノ体（8) の合成

ィソプチルァミノ体 1.56 kg(4.83 mol分）のァセトニトリル 9 L 溶液に 2-フェニル-ベンジルブ口ミド 1260 g (純度補正 1202 g; 1 eq) と炭酸ナトリウム 774 g (1.5 eq)を加え 45~ 46°Cで 8.5時間攪抻した。一夜放置後ろ紙粉末で濾過し減圧濃縮して目的物（8) の油状残渣 2.50 kg (理論量 2183 g) を得た。

参考例 8

(以下参考例 1 0 までは 4位側鎖 2-フエ二ルペンジルプロミド（15) の合成に関する。）

12 13

2-フエニル安息香酸（13) の合成

9-フルォレノン（12) (lOOOg, 5.55mol)にトルエン（7L) を加えて室温で攪拌しながら、水酸化カリウム（1245g, 22.20mol) を投入し 80°C〜 90°Cに加温した。約 2時間後、 50°Cに冷却して水（4L) を注加し、さらにトルエン（500mL)、水（3L) を加えて抽出、分液した。有機層に 10% 水酸化カリウム水溶液（3L)、水層にトルェン（3L) を加えて抽出した後、前者の水層と後者の有機層を合わせて再び抽出して水層を合併した。この水層（pH=14.68) に濃塩酸（1.7L) を加えて pH=7.00 とした後、酢酸ェチル（7L)、濃塩酸（670mL)を加えて pH=0.98 として抽出した。有機層は水（4L) で 3 回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸ェチル (3L) で逆抽出した。有機層を合併し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣にへキサン（3L) を加え 50°Cで 15分温浸した後、 1時間氷冷攪拌した。析出した結晶を濾過し、冷へキサンひ）洗浄、室温乾燥して、 2-フエニル安息香酸（13) (1040.3g, 94.6%) を得た。

参考例 9

2-フエ二ルペンジルアルコール（14) の合成

2-フェニル安息香酸（13) (1040g, 5.25mol)にテトラヒドロフラン（5.2L)を加えて- 15°Cで攪拌しながら、トリェチルァミン（878mL， 6.30mol)、クロ口炭酸ェチル（602mL, 6.30mL)を 5°C以下で滴下した。約 30分後、生成したトリェチルァミン塩酸塩を濾過し、濾液を再び- 15°Cに冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（397g, 10.50mol)、冷水（2L) の懸濁液を 4分割して 5°C以下で滴下した。約 40分後、濃塩酸（880mL)、氷水（3,5L) 中に反応液をゆつくり加え、酢酸ェチル（11L)、濃塩酸（280mL) を加え pH=0.75 として抽出した。有機層は水（5L) で 2回、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液（10L) で 3回、さらに水（5L) で 2回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸ェチル（3L) で逆抽出した。有機層を合併し硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し、 2-フエニルベンジルアルコール（14) (895g, 92.5%) を得た。

参考例 1 0

14 15

2-フエニルベンジルブロミド (15) の合成

47% 臭化水素酸（3.04L, 27.36mol) 溶液中にァセトニトリル（1L) に溶解した

2-フエニルベンジルアルコール（14) (995g, 5.40raol) を 25°C〜 40°Cで滴下した。滴下後、 50°Cに加温し 2時間反応した。室温に冷却した後、酢酸ェチル（10L)、塩化ナトリウム（500g)を加えて抽出した。有機層は水（5L) で 3 回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸ェチル（5L) で逆抽出した。有機層を合併し硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し、 2-フエニルベンジルプロミド（15) (1244.5g, 93.3%) を得た。

!H NMR (CDC1₃): d 4.45(s,2H), 7.23 - 7.54 (m, 9H)

参考例 1 1

(以下参考例 1 3 までは、 2位側鎖の合成に関する。）

16 17 18

3- (4-ホルミルフェニル） -ァクリル酸 (17) の合成

2L 4頸コルベンにテレフタルアルデヒド（16) 75.00 g ( 0.559 mol) 、マロン酸 64.00 g ( 0.615 mol) 、イソプロパノ一ル 375 mLを投入し、ピリジン 45.2 m L ( 0.559 mol) 滴下後 90°Cで 4時間攪拌した。トルエン 750 mLを滴下後、 90°C 0.5時間攪拌し、水冷下 0.5時間攪拌し、氷冷下 1.5時間攪拌した。析出晶を濾過し、氷冷したトルエン 600 mLで結晶を洗浄後、乾燥し、無色結晶 79.48 g得た。 (見かけの収率 80.6 %、 HPLCでの定量値より、 3-(4-ホルミルフエニル） -ァクリル酸（17) 68%、 3- [4-(2-カルボキシビニル） -フヱニル] -アクリル酸（18) 10% ) 参考例 1 2

3-[4-(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィリデンメチル） -フェニル] -ァクリル酸（ΠΙ) 2L 4 穎コルベンに上記で合成した、 3-(4-ホルミルフエ二ル）-アクリル酸 (17) と 3-[4-(2-カルボキシビニル） -フエ二ル] -アクリル酸（18) の混ざりの結晶 79.20 g、チアゾリジンジオン 72.04 g (0.615 mol) 、イソプロパノール 750 mLを投入し、ピぺリジン 55.4 mL (0.559 mol) 滴下後 90°Cで 6時間攪拌した。塩酸水 (濃塩酸 61.2 gを水で 375 mLに薄めた溶液）を 60°C以上で滴下した後、水冷下 1時間攪拌し、終夜で放置した。翌 B析出晶を濾過し、 50%ィソプロパノール水 375 mL及びイソプロパノール 375 mLで洗浄後、乾燥し、薄黄色結晶 129.05 gを得た。

2L4頸コルベンに上記で得られた結晶 129.05 g：、水 1.03 L、水酸化カリウム 65.76 g (1.17 mol) 投入し、 60°Cで 1時間攪拌した、不溶物を濾紙粉末を用いて濾別した後、濾液を 70°Cで攪拌を行い、濃塩酸で中和後、水冷下 1時間攪拌した。析出晶を濾過し、 50%メ夕ノ一ル水 375 mL及びメ夕ノール 375 mLで洗浄後、通気乾燥し、黄色結晶を 109.66g得た。

2L4頸コルベンに上記で得られた結晶 109.66 g、水 650 mL、ジメチルホルムアミド 650 mL投入し、 70°Cで攪拌した。濃塩酸で pH= 2 とした後、水冷下 1時間攪拌した。析出晶を濾過し、 50%ジメチルホルムァミド水 520 mL及びメタノ一ル 520 mLで洗浄後、通気乾燥し、薄黄色結晶（III) 91.28 g得た。（0.332 mol, 収率 73.8%、テレフタルアルデヒドから 2工程通算 59.5%)

3-[4-(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィリデンメチル） -フヱニル] -ァクリル酸（19) mp 30CTCく H NMR ( - DMSO, 300 MHz): 6.64 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.62 (1H， d, J= 16.2 Hz), 7.63 (2H_; d, J= 8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J- 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J= 16.2 Hz). Anal. Calcd for C₁₃H₉NO₄S(H₂O) ₀. . C,56.35; H, 3.35; N, 5.06; S， 11.57; H₂0, 0.65. Found: C, 56.26; H, 3.29; N, 5.07; S, 11.42; H₂0, 0.65.

参考例 1 3

3_ [4-(2，4-ジォキソチアゾリジン -5-ィリデンメチル） -フヱニル] -ァクリル酸クロリド（ΠΙΑ)

化合物（ΠΙ) (55 g, 0.2 mol) のァセトニトリル（1.1 L) 溶液にジメチルホルムアミド（7.74 ml, 0.01 eq)、塩化ォキザリル（34.9 ml， 0.4 mol) を加え、 70~ 72°C で 2時間 30分攪抻した。室温まで冷却後、析出晶をろ過、ァセトニトリル（0.5 L) で洗浄した。乾燥して目的物（ΠΙΑ) (55.5 g, 94.5%) を得た。

JH NMR (d₆-DMSO); δ 6.64 (1Η, d， J = 15.9 Hz), 7.55 - 7.90 (5H, m), 12.69 (1H， s)

参考例 1 4

(参考例 1 4 と参考例 1 5は、 1位側鎖である 2- ( 1, 3-ジフルォ口べンゾィル）安息香酸（V) 合成に関する。）

フリーデル ·クラフツ法

A1C1₃ (720g, 5.40mol) に 1, 3-ジフルォロベンゼン（22) (795mL, 8.10mol) を加えて室温で攪拌しながら、無水フ夕ル酸（21) (400g, 2.70mol) を約 5分かけて投入した。この反応液を 70°C ~ 73°Cに加温して約 5時間 30分攪拌反応を行った。反応終了後、 60°C ~ 70°Cで酢酸ェチル（720mL) を約 15 分かけて滴下した。この後の後処理は同一スケールの別ロットと合わせて行った。反応液を酢酸ェチル ( 6L)、氷水（2L) を用いて氷水（9L)中に熱時注加し、分液した。有機層は 1 mol/L 塩酸（6L) で 2回、水（5L) で 3回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸ェチル（3L) で逆抽出した。有機層を合併し硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣にトルエン（2.83L) を加え 60°Cで 15分温浸した後、室温に冷却しさらに 5°C でー晚静置した。析出した結晶を濾過し、冷トルエン（1L) 洗浄、室温乾燥して、 2- ( 1, 3-ジフルォ口べンゾィル）安息香酸（V) (1117.1 g， 78.9%)を得た。また、濾液を減圧濃縮した後、同様の'操作を行い二番晶として（）（97.2 , 6.9%)を得た。 (合計収量 1214.3 g、合計収率 85.8% )

m.p . 129 - 131°C ,

Anal. Calcd for C₁₄H₈F₂0₃: C.64.13, H.3.08, F. 14.49. Found: 1-XL. C.64.20, H.2.96, F.14.22. 2-XL. C.64. 10, H ..3.06, F. 13.99.

参考例 1 5

グリ二ヤール法

マグネシゥム（731 mg, 30 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に 2，4-ジフロロブロモベンゼン（24) (5.81 g, 30 mmol) のテトラヒドロフラン（25 ml) 溶液を 50°C以下で滴下して、グリニャール試薬（25) を調製した。この溶液に無水フタル酸（21) (3.56 g, 24 mmol) を- 60°Cで加え、 -20°Cに昇温し 2時間攪拌した。反応液を希塩酸（50 ml) に注ぎ込み、、酢酸ェチル（50 mi x 2) で抽出した。有機層を水洗、乾燥した後減圧下濃縮した。得られた粗生成物には原料（21) 由来の副生成物であるフタル酸（26 ) が含まれているので、以下の方法で精製を行なった。濃縮残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。この炭酸水素ナトリウム水溶液に 2N 塩酸を加えることにより pH を 4.5 に調整し、酢酸ェチルで抽出した。水層に再度 2N塩酸を加えることで pH を 4.5 に調整し、酢酸ェチルで抽出した。この操作をさらに 2度繰り返した。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮を行った。濃縮残渣をトルエンから再結晶させたところ白色結晶である目的物（V) ( 4.66 g, 74% )を得た。

この工程は、マグネシウムと溶媒に 2, 4-ジフ口口ブロモベンゼンの溶液を加えことによりグリニャール試薬（25 )を調製する工程、得られたグリニャール試薬と無水フタル酸を反応させることにより、未精製の 2- ( 1, 3-ジフルォロベンゾィル）安息香酸（V)を得る工程、得られた粗生成物を pHを調節することにより 2- ( 1, 3- ジフルォ口べンゾィル）安息香酸（V)を精製する工程からなる、 2- ( 1, 3-ジフルォ口べンゾィル）安息香酸（V)の製造方法に関する。

前述のフリーデル 'クラフツ法の場合では、原料である 1, 3-ジフルォロベンゼンを 3 当量程度用いる必要があるが、この方法ではグリニャール試薬に対し、フ夕ル酸は必要以上に過剰に用いる必要はない利点がある。例えば、フタル酸 1当量に対するグリ二ヤール試薬の割合は、 2当量〜 0.5当量が好ましく、特に 1.5当量〜0.7当量が好ましい。

粗生成物からフタル酸（26 ) を除去する精製工程において pH を検討した結果、目的物（23 )と副生成物（26 )は、 pHが約 5未満の時に分離することができる。特に、 pHが 4.5以下の時に効果的に分離される。

グリ二ヤール試薬を調製する際の溶媒及びグリニヤール試薬とフタル酸との反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジブチルェ一テル、テトラヒドロフラン一トルエン混合溶媒等が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。

グリニャール試薬を調製する反応温度としては、 0°C ~ 55°Cが挙げられる。 - 10°C〜50°Cが好ましい。

グリニャール試薬を調製する反応時間としては、 0.2時間〜 4時間が挙げられる。 0.5時間〜 2時間が好ましい。

無氷フタル酸と反応させる温度としては、 -70°C ~ 35°Cが挙げられる。 -65°C ~ 5°Cが好ましい。

無水フ夕ル酸と反応させる時間としては、 0.5 時間〜 10 時間が挙げられる。 1 時間〜 5時間が好ましい。

実施例 1

1- N H体（IV) の合成

ベンジルァミノ体（8) 2.47 kg (4.77 mol分）の酢酸ェチル 4.3 L、メタノール 1.1 L 溶液に 4 mol/L 塩酸/酢酸ェチル溶液 5.96 L (5 eq) を 11〜： 19°Cで滴下した。 25〜28°Cで 1時間 25分攪拌後氷水を加え分液した。水層を酢酸ェチル 4.3 L で洗浄、酢酸ェチル層は水 4.3 Lで抽出した。水層に氷を加え 15〜； 19°Cで冷 4N 水酸化ナトリウム水溶液（6 L) を滴下し pH 9.5に調整後酢酸ェチル 7.5L、 4.3 Lで順次抽出した。酢酸ェチル層を 10% 食塩水 7.5 L X 2で順次洗浄後減圧濃縮して目的物（IV) の油状残渣 1.52 kg ( 90.6%, 理論量 1677 _g) を得た。

実施例 2

1-NH シユウ酸塩（IVa) の合成

ィ匕合物（IV) 15gの酢酸ェチル 25 mLと n-プロパノール 105 mL溶液にシユウ酸 4.61 g (2.2 eq)/酢酸ェチル 5 mL、 n-プロパノール 15 mLの混液を 40°Cで加えた。 40°Cで 2時間攪拌後さらに室温で 2時間、氷冷で 1.5時間攪拌して結晶化した。結晶を濾過し冷却した酢酸ェチル： n-プロパノール = 8:2溶液 50 mLで洗浄、減圧乾燥して白色のシユウ酸塩（IVa) 14.1 g (74.2%)を得た。

Anal. Calcd. for C₂₂H₂₉N₃0 · 2.0 C₂H₂0₄ · 0.2 H₂0: C, 64.76; H, 7.11; N， 9.44; H₂0, 0.81. Found: C， 64.78; H, 7.12; N, 9.59; H₂0, 0.69.

実施例 3

I^{V IVb}

1-NH p-トルエンスルホン酸塩（IVb) の合成

ィ匕合物（IV) 1457 gの酢酸 n-ブチルエステル 19.28 L と酢酸ェチル 5.86 Lの溶液に p — トルエンスルホン酸一水和物 1392 g (1.6 eq)/酢酸ェチル 7 L溶液を 40°Cで加えた。 40°Cで 2時間攪拌後さらに室温で 2時間攪拌して結晶化した。結晶を濾過し酢酸 n-ブチルエステル/酢酸ェチル = 2/1 3.2 L と酢酸 II-プチルェステル Z酢酸ェチル = 5/1 3.2 Lで順次洗浄、加温減圧乾燥して白色の P -トルエンスルホン酸塩（IVb) 2238 g(69% from 6)を得た。

Anal. Calcd. for C₂₂H₂₉N₃0 · 2.0 C₂H₂0₄ · 0.1 H₂0: C, 61.97; H, 6.53; N, 6.02; S, 9.19; H₂0, 0.26. Found: C, 61.43; H， 6.49; N, 6.10; S, 9.38; H₂0, 0.19

実施例 4

1-NH ギ酸塩（IVc) の合成

化合物（IV) 1.6 gのメチルェチルケトン 21 mL溶液に 98%ギ酸 0.36 mL(2.0 eq) を加え室温で 2時間攪拌後、結晶を濾過し冷メチルェチルケトン 12 mLで洗浄、減圧乾燥して、白色のギ酸塩（IVc) 1.2 g (59.2%) を得た。

実施例 5

8 IVb

1-NH p-トルエンスルホン酸塩（IVb) の直接法

化合物（8) 2341 gの酢酸ェチル 13.4 Lの溶液に p-トルエンスルホン酸一水和物 2266 g (2.5 eq)を加えた。 40°Cで 3時間攪抻後、酢酸 n-プチルエステル 20.1 L を加え 40°Cから室温さらに氷冷で攪拌して結晶化した。結晶を濾過し酢酸 n- プチルエステル/酢酸ェチル = 2/1 3.35 L と酢酸 n-プチルエステル/酢酸ェチル = 5/1 3.35 L で順次洗浄、加温減圧乾燥して白色の P-トルエンスルホン酸塩 (IVb) 2135g (63.7%)を得た。

実施例 6

1-ァシル体（VI) の合成

1一位側鎖カルボン酸（V) (320 g, 1.22 mol) のァセトニトリル（2.56 L) 溶液にジメチルホルムアミド（3 ml)、塩化チォニル（107 ml, 1.464 mol) を室温で加え、同温度で 2時間攪拌した。減圧濃縮して油状物質 385 gをえた。化合物（IV) (フリー体、 440 g， 1.25 mol) のテトラヒドロフラン (2.4 L) 溶液に、トリェチルァミン（510 ml, 3.66 mol)、上記の油状物質のテトラヒドロフラン（2 L) 溶液を 1CTC以下で加えた。 3-9°Cで 0.5時間攪拌後、室温で 17.5時間攪拌した。希塩酸（5 L) 中に反応液を注ぎこみ、酢酸ェチル（3 LX2) で抽出した。各々有機層は 5%炭酸ナトリウム水溶液（3 LX2)、水（3 LX2)、食塩水（3 L) で洗浄した。溶媒を留去して、目的物質（VI) (740 g， 99%) を得た。

実施例 7

ェチルァミン（180 ml，1.296 mol), 塩化トリクロロアセチル（72.4 ml, 0.648) のテトラヒドロフラン（280 ml) 溶液を 10°C以下で加えた。 2-10°Cで 1時間攪拌後希塩酸（1.5L) 中に反応液を注ぎこみ、酢酸ェチル（1 LX2)で抽出した。各々有機層は 5%炭酸ナトリウム水溶液（1LX2)、水（1LX2)、食塩水（1L) で洗浄した。溶媒を留去して、目的物質（VII) (262 g, 98%) を得た。

実施例 8

VII (Ila)

2-アミノメチル体 (Ila) の合成

化合物（VII) (188 g, 0.3 mol) のエタノール（300 ml) 溶液に、 4 mol/L ァンモニァのエタノール（300 ml, 1.2 mol) 溶液、 Raney-Ni (登録商標）（376 ml) を加え、室温にて 6時間水添した。触媒をろ別し、酢酸ェチル（900 ml)で洗浄した。酢酸ェチル溶液は水（600 mlX2) 、食塩水（300 ml) で洗浄した。各水層は、酢酸ェチル（300 ml) で抽出した。酢酸ェチル層は合併し、硫酸ナトリウムで乾燥後、 4 mol/L 塩酸の酢酸ェチル（240 ml) を加え室温で 16時間攪拌した。析出晶をろ過、酢酸ェチル（500 ml) で洗浄した。減圧乾燥して、目的物（Ila) (120 g, 61%) を得た o

実施例 9

("a) (I)

化合物（I) の合成

ィ匕合物（Ila) (10 g, 15.3 mol)のァセトニトリル（200ml L)溶液に、 n-トリブチルァミン (12.7 ml)を 3°Cで加えた。次いで、 2-位側鎖の酸クロリド (IIIA) (4.49 g, 15.3 mol) を、 -11〜- 14°Cで加え、更に同温度にて 3.5時間攪抨後、水 (150 ml) に反応液を注ぎこみ、酢酸ェチル（150 ml, 100 ml) で抽出した。各々有機層は 1 mol/L 塩酸ひ50 ml)、 5%炭酸ナトリゥム水溶液（150 ml), 水 (1 L X2)、食塩水（150 ml) で洗浄した。溶媒を留去して、目的物質（17.5 g) を得た。別ロットを合わせ（total 60 g) エタノール：アセトン（9:1) (300 ml)の溶液を 5% 食塩水に室温にて滴下し、同温で 2時間攪拌後ろ過した。水（200 mlX3) で洗浄した後乾燥し、化合物（I) (53.35 g, 88.95%)を得た。

Anal. Calcd. for C₄₉H₄₄F₂N₄0₅S · 0.5 H₂0.: C, 69.40; H, 6.53; F， 4,48; N, 6.61; S， 3.78; H₂0, 0.26. Found: C, 69.45; H， 5.35; F, 4.47; N, 6.64; S, 3.85; H₂0, 1.83， Na<0.1, CK0.1%.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0.72 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.47-1.56 (m， 1 H), 1.68-1.75 (m， 1 H), 1.94-2.17 (m, 4 H), 2.95-3.01 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.39-3.71 (m， 5 H), 4.41-4.57 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.84-7.00 (m, 2 H), 7.12-7.75 (m, 21 H).

実施例 1 0

p— トルエンスルホン酸塩（la) の調製

化合物（I) (8.96 g) を酢酸ェチル（25.2 ml) とメタノール（8.4 ml) に溶解し P-トルエンスルホン酸（1.9 g, 1.0 eq) の酢酸ェチル（5.2 ml) 溶液を加え、室温 3時間攪拌した。析出晶をろ過し、酢酸ェチル（50 ml)で洗浄した。減圧乾燥し、 P-トルエンスルホン酸塩（la) (9.07 g, 88.1%) を得た。 Mp ll8。C,

Anal. Calcd. for C₅₆H₅₂F₂N₄0₈S₂ · 1.6 H₂0: C, 64.67; H, 5.35; F， 3.65; N, 5.39; S, 6.17, Found: C, 64.73; H, 5.43; F, 3.46; N, 5.34; S, 5.92; H₂0, 1.95, AslKO.l, 実施例 1 1

(la) (I)

p -トルエンスルホン酸塩（l a) の脱塩処理

p — トルエンスルホン酸塩（la) (9.07 g) の酢酸（90 ml) けん濁液に 5% 重曹水（90 ml) を加え、室温にて 17 分攪拌した。分液した水層は酢酸ェチル（32 ml) で抽出した。各々酢酸ェチル層は、食塩水（32 mi x 2) で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して化合物（I) 残渣（7.88 g) を得た。

実施例 1 2

(I) (lb)

硫酸塩（I b ) の調製

ィ匕合物（I ) 1.4 g(1.66 mmol)をメタノール（25.2 ml) に溶解後、硫酸（44.2 μΐ,

0.5 eq) を加え、室温 1時間放置後、メタノールを留去した。残渣の一部 200 mg をメチルェチルケトン（0.8 ml) 溶解し、 5 °Cにて攪拌した。析出晶を濾取後、

57 mgの硫酸塩（l b ) を得た。

また、残渣の一部 200 mg をアセトン（0.6 ml) 溶解し、少量のエーテルを加えて、 5 °Cにて攪拌した。析出晶を濾取後、 60 mgの硫酸塩（l b ) を得ることができた。

Anal. Calcd. for C₄₉H₄₄F₂0₅S · H₂S0₄: C, 62.80; H, 4.95 ; F, 4.06 ; N， 5.98; S' 6.84; Found: C， 62.34; H, 5.08; F， 3.97; N， 6 ,08; S, 6.72. 実施例 1 3

(I) (lc)

塩酸塩（ I c ) の調製

窒素雰囲気下、化合物（I ) (20.0 g, 0.024 mol) のァセトン（200 mL)と水（8 mL) の混合溶液に、濃塩酸（3.03 mL, 0.036 mol) を 22Vから 25°Cで 3分以上かけて加える。種晶を加えた後、反応液を室温で 20 時間放置する。スラリ一状態の反応液からろ過により、生成した沈澱物を分離する。アセトンで洗浄後、減圧下、乾燥して、目的物である塩（ I c ) (19.8 g, yield 95%)を結晶として得る。 Det (UV): 350 nm, peak area% = 96.1%,

[a]²⁴ _D— 93.7±1.3° , (c 1.011, DMSO),

IR (Nujol): 3352, 1736, 1699, 1653, 1606, 789 cm ¹,

^XH NMR (d₆-DMSO); δ 0.60-0.90 (6H, m), 1.40-3.50 (m), 3.60-4.50 (4H, m), 6.60-6.80 (IH, m), 7.10-8.00 (21H, m), 8.35-8.55 (IH, m), 9.50-10.20 (IH, m), 12.65 (1H， s),

Anal. Calcd for C₄₉H₄₄F₂N₄0₅S 'HCl: C, 67.23; H, 5.18; CI, 4.05; F, 4.34; N， 6.40; S, 3.66. Found: C, 66.55; H, 5.32; CI, 4.14; F, 4.03， N, 6.37; S, 3.69. 産業上の利用可能性

c P L A ₂阻害活性を有するピロリジン化合物の塩および結晶を用いることにより、医薬品として使用可能な純度を有する該化合物を工業的に得ることができる

Claims

請求の範囲

で表わされる化合物の P — トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物。

2 . p — トルエンスルホン酸塩である請求の範囲第 1項記載の塩、またはその溶媒和物。

3 . 硫酸塩である請求の範囲第 1項記載の塩、またはその溶媒和物。

4 . 式（ I ) ：

で表わされる化合物の p— トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶。

5 . p - トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶である請求の範囲第 4項記載の結晶。

6 . 粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔（ d ) 力 s 6.34、 12.04、 19.06、 23.78、 24.76、 25.44、および 25.76 (単位： A ) に主なるピ一クを示す、請求の範囲第

5項記載の結晶。 '

7 . 硫酸塩またはその溶媒和物の結晶である請求の範囲第 4項記載の結晶。

8 . 粉末 X線回折パターンにおいて、面間隔（ d ) が 14. 04、 16.22, 19.60、 2.02、および 22.28 (単位： A ) に主なるピークを示す、請求の範囲第 7項記載の結晶。

9. 式（

1 0. p - トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造法である請求の範囲第 9項記載の製造方法。

1 1 . p - トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である請求の範囲第 1 0項記載の製造方法。

1 2. 硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である請求の範囲第 1 0項記載の製造方法。

1 3 · 式（ I ) ：

1 4. 式（ I ) で表わされる化合物の p— トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載の製造方法。

1 5 . 式（ I ) で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載の製造方法。

1 6 . p — トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることにより、式 ( I ) ：

で表わされる化合物の P — トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた — トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる式（ I ) で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。

1 7 . p - トルエンスルホン酸と反応させることにより、式（ I ) で表わされる化合物の P — トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた : P — トルエンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる請求の範囲第 1 6項記載の製造方法。

1 8 . 硫酸と反応させることにより、式（ I ) で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた硫酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる請求の範囲第 1 6項記載の製造方法。

1 9 . 式（ I I ) ：