JPWO2004050654A1 - ピロリジン化合物の合成とその塩 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはその溶媒和物、またはそれらの結晶、およびそれらの製造方法を見出した。

Description

本発明は、ｃＰＬＡ_２阻害活性を有するピロリジン化合物の塩、結晶、それらの製造方法、および中間体に関する。

ホスホリパーゼＡ_２（ＰＬＡ_２）は、リン脂質の２位のエステル結合を加水分解する酵素の総称で、生体膜リン脂質の新生と代謝に関わるとともに、プロスタノイドなどの脂質メディエーター産生にいたるアラキドン酸カスケードの開始酵素として機能する。現在、哺乳動物では多様なＰＬＡ_２の存在が明らかにされており、その局在性、分子量、基質特異性等に基づいて、分泌型ＰＬＡ_２（ｓＰＬＡ_２）、Ｃａ^２＋非依存型ＰＬＡ_２（ｉＰＬＡ_２）、細胞質型ＰＬＡ_２（ｃＰＬＡ_２）などのファミリーに分類されている。
ｃＰＬＡ_２阻害活性を有する、２位側鎖にチアゾリジンジオンを有するピロリジン誘導体化合物が、特許文献１、２、および３、ならびに非特許文献１および２に記載されている。いずれの文献にも、式（Ｉ）：

で表わされる化合物の塩およびその結晶についての記載はなく、その塩を用いた精製方法についても記載はない。また、医薬品として使用可能な純度を有する式（Ｉ）で表される化合物の工業的製造方法についての記載もない。
国際公開第９７／０５１３５号パンフレット 国際公開第９８／３３７９７号パンフレット 国際公開第０１／３０３８７号パンフレット Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（６），ｐ．１０４２−１１０４４ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ２００１，１５１３ ｐ．１６０−１６６

ｃＰＬＡ_２阻害活性を有する結晶性の低いピロリジン化合物を医薬品として提供するために、医薬品として使用しうる純度を有する該化合物の工業的製造方法が望まれていた。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、高純度のピロリジン化合物を提供するために用いることができる塩およびその結晶、ならびにそれらの製造方法を見出した。非結晶のピロリジン化合物を塩の結晶とすることで精製し、さらに脱塩反応に付することで医薬品として使用可能な程度の純度を有する該化合物を得ることができる。
すなわち、本発明は、１）式（Ｉ）：

で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはその溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下の２）から２７）に関する。
２）ｐ−トルエンスルホン酸塩である１）記載の塩、またはその溶媒和物。
３）硫酸塩である１）記載の塩、またはその溶媒和物。
４）式（Ｉ）：

で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはその溶媒和物の、結晶。
５）ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶である４）記載の結晶。
６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、面間隔（ｄ）が６．３４、１２．０４、１９．０６、２３．７８、２４．７６、２５．４４、および２５．７６（単位：Å）に主なるピークを示す、５）記載の結晶。
７）硫酸塩またはその溶媒和物の結晶である４）記載の結晶。
８）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、面間隔（ｄ）が１４．０４、１６．２２、１９．６０、２２．０２、および２２．２８（単位：Å）に主なるピークを示す、７）記載の結晶。
９）式（Ｉ）：

で表わされる化合物またはその溶媒和物を、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の製造方法。
１０）ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造法である９）記載の製造方法。
１１）ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である１０）記載の製造方法。
１２）硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である１０）記載の製造方法。
１３）式（Ｉ）：

で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする、式（Ｉ）で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。
１４）式（Ｉ）で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする１３）記載の製造方法。
１５）式（Ｉ）で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする１３）記載の製造方法。
１６）ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることにより、式（Ｉ）：

で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られたｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる式（Ｉ）で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。
１７）ｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、式（Ｉ）で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られたｐ−トルエンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる１６）記載の製造方法。
１８）硫酸と反応させることにより、式（Ｉ）で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた硫酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる１６）記載の製造方法。
１９）式：

で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩。
２０）塩酸塩である１９）記載の塩。
２１）式（ＩＩ）：

で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩を、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘはハロゲンまたはヒドロキシである）
で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩と反応させ、式（Ｉ）：

で表わされる化合物、またはその溶媒和物を得る工程；および
得られた化合物またはその溶媒和物をｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させる工程；
を含む、式（Ｉ）：

で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の製造方法。
２２）ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造方法である２１）記載の製造方法。
２３）ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造方法である２２）記載の製造方法。
２４）硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造方法である２２）記載の製造方法。
２５） 式（ＩＶ）：

で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩。
２６） 式（ＩＶ）で表わされる化合物の、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、またはギ酸塩である２５）記載の塩。
２７） ｐ−トルエンスルホン酸塩である２６）記載の塩。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＶ）で表わされる化合物は、可能なすべての光学異性体およびラセミ体を含む光学異性体の混合物を包含するものである。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本明細書で使用する化合物の塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等）、および有機酸（酢酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸等）との塩、またはアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本明細書中、式（Ｉ）：

で表わされる化合物の塩、およびその溶媒和物の塩としては、無機酸塩または有機酸塩が好ましい。無機酸塩としては、硫酸塩、塩酸塩が好ましく、有機酸塩としては、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましい。特に、硫酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましい。
ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、および塩酸塩は結晶として得ることができる。これらの結晶は、不純物の含有量が少ない純度の高いものとして得られる。特に、ｐ−トルエンスルホン酸塩および硫酸塩を結晶として得た場合は、不純物の含有量が非常に少ない、純度の高い結晶として得ることができる。したがって、式（Ｉ）で表される化合物を、上記の塩、特にｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩に導き、結晶化を行なった後、脱塩反応に付することによって該化合物の精製を行なうことができる。上記の方法で精製することにより、医薬品として利用可能な純度を有する式（Ｉ）で表わされる化合物を、工業的に製造することができる。
本明細書中、式（ＩＩ）：

で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。特に、上記化合物の塩酸塩が好ましい。
本明細書中、式（ＩＶ）：

で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。特に、上記化合物、および上記化合物のシュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはギ酸塩は中間体としての利用価値が高い。上記化合物または上記化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩が最も好ましい。
本明細書中、式：

（式中、Ｍｓはメタンスルホニル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを示す）
で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。。
本明細書中、式：

（式中、Ｂｏｃは前記と同意義）
で表わされる化合物、その溶媒和物、それらの塩、またはそれらの結晶は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するための中間体として好ましい。
本明細書中、脱塩反応とは式（Ｉ）で表される化合物の塩、例えば無機酸塩または有機酸塩を、式（Ｉ）で表される化合物に変換する反応をいう。具体的には、化合物（Ｉ）で表される化合物の塩をアルカリ水溶液で処理することにより行なうことができる。

図１は、実施例１０により得られた化合物（Ｉａ）の結晶の粉末Ｘ線測定結果である。
図２は、実施例１２により得られた化合物（Ｉｂ）の結晶の粉末Ｘ線測定結果である。

Ａ１工程
式（１）で表わされる化合物を塩へと導く工程を以下に示す。

（式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを示す。）
塩（Ｉａ）の調製
化合物（Ｉ）を溶媒に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸の溶液を加え、攪拌、ろ過後、塩（Ｉａ）を得ることができる。
ｐ−トルエンスルホン酸塩の反応溶媒（結晶溶媒）としては、酢酸エチル、メタノール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、塩化メチレン、エチルエーテル、またはそれらの混合溶液等の溶媒が挙げられる。酢酸エチルとメタノールの混合溶媒が好ましい。
また、ｐ−トルエンスルホン酸の溶液としては、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、塩化メチレン、エチルエーテル等の溶液が挙げられる。酢酸エチル溶液が好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられる。５℃〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、０．５時間〜５．０時間が挙げられる。０．５時間〜３．５時間が好ましい。
同様にして、硫酸、塩酸、硝酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、またはギ酸等を加えると、それぞれ硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはギ酸塩を得ることができる。特に、硫酸塩と塩酸塩が好ましい。
硫酸塩の反応溶媒としてはメタノールが、結晶溶媒としては、メチルエチルケトンが好ましい。
塩酸塩の結晶溶媒としては、アセトンが好ましい。
Ａ２工程
脱塩反応の工程を以下に示す。

（式中、Ｔｓは前記と同意義）
本工程は、ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉａ）を脱塩反応に付し、化合物（Ｉ）を得る工程である。
塩（Ｉａ）に溶媒を加えた後、アルカリ水溶液を加え、攪拌して、化合物（Ｉ）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられるが、酢酸エチルが好ましい。
アルカリ水溶液としては、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等があげられるが、炭酸水素ナトリウム水溶液が好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられるが、０℃〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、５分〜３．０時間が挙げられるが、１０分〜１．５時間が好ましい。化合物（Ｉ）は、上記の方法にて固体にすることができる。
また、同様の脱塩反応により、硫酸塩、塩酸塩等の塩を化合物（Ｉ）に導くことができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物はＷＯ０１／３０３８７記載の方法により合成できるが、以下に示す方法によっても合成することができる。
Ａ３工程

（式中、Ｂｏｃは前記と同意義）
本工程は１位保護基であるＢｏｃ基を脱保護する工程である。
化合物（８）を溶媒に溶解し、酸（ルイス酸を含む）を加え、攪拌後、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、ジオキサン、水等が挙げられる。酢酸エチルとメタノールの混合溶媒が好ましい。
酸（ルイス酸を含む）としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、シリカゲル等が挙げられる。塩酸が好ましい。また、塩酸は、酢酸エチル溶液として加えるのが好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられる。５℃〜４５℃が好ましい。
反応時間としては、１．０時間〜５．０時間が挙げられる。１．０時間〜４．０時間が好ましい。
Ａ４工程

（式中、Ｂｏｃは前記と同意義、ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を示す）
本工程は化合物（ＩＶ）のｐ−トルエンスルホン酸塩を得る工程である。
化合物（ＩＶ）を溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を加え、攪拌後、生成した結晶をろ過し、塩（ＩＶｂ）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルエステル、メタノール、エタノール、プロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、またはそれらの混合溶液等があげられる。酢酸ブチルエステルと酢酸エチルの混合溶媒が好ましい。
ｐ−トルエンスルホン酸は、必要ならば、ｐ−トルエンスルホン酸の酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、メチルエチルケトン、酢酸ブチルエステル等の溶液として加えることもできる。酢酸エチルの溶液として加えるのが好ましい。
シュウ酸、ギ酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸と反応させることにより、化合物（ＩＶ）に対応するシュウ酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩を得ることができる。シュウ酸塩、ギ酸塩が好ましい。
シュウ酸塩を得る場合には、酢酸エチルとｎ−プロパノールの混合溶媒とすることが好ましい。また、シュウ酸塩を加える場合には、酢酸エチルとｎ−プロパノールの混液で加えるのが好ましい。
ギ酸塩を得る場合には、メチルエチルケトンを溶媒とすることが好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられる。５℃〜４５℃が好ましい。
反応時間としては、１．０時間〜５．０時間が挙げられる。１．５時間〜４．５時間が好ましい。
Ａ５工程

（式中、Ｂｏｃおよびｐ−ＴｓＯＨは前記と同意義）
本工程は、１位Ｎ−Ｂｏｃ基の脱保護と、塩の生成反応を１工程で行う工程である。
化合物（８）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加える。反応後、結晶化するために溶媒を加え、攪拌して、結晶化した後、目的とする塩（ＩＶｂ）を得る。
化合物（８）を溶解するための溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルエステル、メタノール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、塩化メチレン、エチルエーテル、またはそれらの混合溶液等があげられる。酢酸エチルが好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられる。３０℃〜４５℃が好ましい。
反応時間としては、１．０時間〜５．０時間が挙げられる。２．０時間〜４．０時間が好ましい。
結晶化するために加える溶媒としては、酢酸ブチルエステル、エチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。酢酸エチルと酢酸ブチルエステルとの混合溶媒が好ましい。
結晶化するための温度としては、−１０℃〜４５℃が挙げられる。−５℃〜４５℃が好ましい。
結晶化するための時間としては、１．０時間〜５．０時間が挙げられる。２．０時間〜４．０時間が好ましい。
Ａ６工程

本工程は１位に、置換されたベンゾイル基を導入する工程である。
１位側鎖に対応するカルボン酸（Ｖ）を溶媒に溶解し、少量のジメチルホルムアミドとハロゲン化剤を加え、攪拌後、１位側鎖に対応する酸ハロゲン化物を得る。
酸ハロゲン化物を合成する際の溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。アセトニトリルが好ましい。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリル、五塩化リン等が挙げられる。塩化チオニルが好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられる。１０℃〜３０℃が好ましい。
反応時間としては、０．５時間〜３．５時間が挙げられる。１．０時間〜３．０時間が好ましい。
化合物（ＩＶ）の溶媒中、塩基および上記の酸ハロゲン化物の溶液を加え、攪拌後、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
酸ハロゲン化物と化合物（ＩＶ）との反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン等が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。トリエチルアミンが好ましい。
反応温度としては、−１０℃〜５０℃が挙げられる。０℃〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、５時間〜２４時間が挙げられる。１０時間〜２０時間が好ましい。
Ａ７工程

本工程は２位側鎖のアミド基をシアノ基に変換する工程である。
化合物（ＶＩ）を溶媒に溶解し、塩基および脱水剤の溶液を加え、攪拌後、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等があげられる。テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。トリエチルアミンが好ましい。
脱水剤としては、塩化トリクロロアセチル、オキシ塩化リン、塩化オキザリル、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル等が挙げられる。塩化トリクロロアセチルが好ましい。
反応温度としては、−１０℃〜１００℃が挙げられる。−５℃〜１５℃が好ましい。
反応時間としては、０．５時間〜５．０時間が挙げられる。０．５時間〜２．０時間が好ましい。
Ａ８工程

本工程は２位側鎖であるシアノ基を還元してアミノ基に変換する工程である。
化合物（ＶＩＩ）の溶液に、アンモニア溶液、および触媒を加え、水添した後、触媒をろ別し、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＩＩ）およびアンモニアの溶液としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶液が挙げられる。エタノール溶液が好ましい。
触媒としては、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（登録商標）、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム−炭素等が挙げられる。Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（登録商標）が好ましい。
反応温度としては、０℃〜５０℃が挙げられる。５℃〜４０℃が好ましい。
反応時間としては、１．０時間〜１０時間が挙げられる。２．０時間〜７．０時間が好ましい。
さらに、化合物（ＩＩ）を溶媒に溶解し、塩酸と反応させることにより、塩酸塩（ＩＩａ）を得ることができる。
塩酸塩（ＩＩａ）を得るための溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、塩化メチレン、エチルエーテル等が挙げられる。酢酸エチルが好ましい。
硫酸、酢酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ギ酸、クエン等の酸と反応させることにより、化合物（ＩＩ）に対応する硫酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、クエン塩等の塩を得ることができる。
Ａ９工程

（式中、Ｘはハロゲンまたはヒドロキシである）
本工程は、化合物（ＩＩ）またはその塩の２位に側鎖を導入する工程である。
化合物（ＩＩ）またはその塩を溶媒に溶解し、塩基を加えた後、２位側鎖の酸または酸ハロゲン化物（ＩＩＩ）を加え、攪拌後、化合物（Ｉ）を得ることができる。
出発物質としては、化合物（ＩＩ）の塩が好ましい。特に、塩酸塩が好ましい。
化合物（ＩＩＩ）としては、酸ハロゲン化物が好ましい。特に、酸クロリドが好ましい。
溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン等が挙げられる。アセトニトリルが好ましい。
塩基としては、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。トリブチルアミンが好ましい。
反応温度としては、−２０℃〜３０℃が挙げられる。−２０℃〜５℃が好ましい。
反応時間としては、０．５時間〜５．０時間が挙げられる。２．０時間〜４．０時間が好ましい。
ここで、Ａ４工程の出発原料である化合物（８）は、以下に示す第１工程〜第７工程により合成できる。
第１工程

（式中、Ｂｏｃは前記と同意義）
この工程はピロリジンの１位をＢｏｃ基で保護する工程である。
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−ブロリン（１）を溶媒中、塩基の存在下、Ｂｏｃ化剤を加え、反応させることにより、化合物（２）を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、ブタノール、ジオキサン等が挙げられる。メタノールが好ましい。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ水溶液が挙げられる。水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
Ｂｏｃ化剤としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ボックアジド（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアジド）、ボックオン（［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］）等が挙げられる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが好ましい。Ｂｏｃ化剤は必要に応じて、テトラヒドロフラン、ジオキサンの溶液として使用することができる。テトラヒドロフラン溶液が好ましい。
反応温度としては、−５．０℃〜３５℃が挙げられる。０℃〜３５℃が好ましい。
反応時間としては、１．０時間〜１０時間が挙げられる。３．０時間〜５．０時間が好ましい。
第２工程

（式中、ＢｏｃおよびＭｓは前記と同意義）
本工程は、４位のヒドロキシル基をメシル化する工程である。
化合物（２）を溶媒中、塩基、メシル化剤をこの順で加え、攪拌後、化合物（３）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。酢酸エチルが好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルアミン等が挙げられる。トリエチルアミンが好ましい。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等が挙げられる。メタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応温度としては、−２０℃〜２５℃が挙げられる。−１５℃〜０℃が好ましい。
反応時間としては、０．５時間〜１０時間が挙げられる。１．０時間〜５．０時間が好ましい。
第３工程

（式中、ＢｏｃおよびＭｓは前記と同意義）
この工程は２位のカルボン酸と４位のメシル基を環化させて、ラクトン化する工程である。
化合物（３）の溶液に、溶媒および塩基を加え、攪拌後、化合物（４）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等があげられる。酢酸エチル、ジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基としては無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。特に、無水炭酸ナトリウムが好ましい。
反応温度としては、５０℃〜１００℃、好ましくは７５℃〜９０℃があげられる。
反応時間としては、０．５時間〜３．０時間、好ましく０．５時間〜１．５時間があげられる。
第４工程

（式中、Ｂｏｃは前記と同意義）
化合物（４）を開環して化合物（５）を合成する工程である。
化合物（４）を溶媒中、アンモニア水を加え、攪拌後、化合物（５）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。酢酸エチルが好ましい。
反応温度としては、−２０℃〜２５℃が挙げられる。−１０℃〜２５℃が好ましい。
反応時間としては、２０分〜５．０時間が挙げられる。２０分〜２．５時間が好ましい。
第５工程

（式中、ＢｏｃおよびＭｓは前記と同意義）
本工程は、４位のヒドロキシル基をメシル化する工程である。
化合物（５）を溶媒中、塩基、メシル化剤を加え、攪拌後、化合物（６）を得ることができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。ジイソプロピルアミンが好ましい。
メシル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等が挙げられる。メタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応温度としては、−２０℃〜１５℃が挙げられる。−１０℃〜５℃が好ましい。
反応時間としては、０．５時間〜５時間が挙げられる。１時間〜３時間が好ましい。
第６工程

（式中、ＢｏｃおよびＭｓは前記と同意義）
本工程は、４位側鎖をイソブチルアミノ基に変換する工程である。
化合物（６）をイソブチルアミンと反応させて、化合物（７）を得ることができる。
溶媒としては、水、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒が挙げられる。特に、水が好ましい。
反応温度としては、５０℃〜１００℃が、好ましくは６０℃〜９０℃が挙げられる。
反応時間としては、５．０時間〜１５時間、好ましく８．０時間〜１２時間があげられる。
第７工程

（式中、Ｂｏｃは前記と同意義）
本工程は、４位側鎖にベンジルアミノ基を導入する工程である。
化合物（７）を溶媒中、２−フェニル−ベンジルハライドおよび塩基と反応させ、化合物（８）を得る。
溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン等が挙げられる。アセトニトリルが好ましい。
２−フェニル−ベンジルハライドとしては、２−フェニル、ベンジルクロリド、２−フェニル−ベンジルブロミド等が挙げられる。２−フェニル−ベンジルブロミドが好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。炭酸ナトリウムが好ましい。
反応温度としては、２０℃〜６０℃、好ましくは４０℃〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては、５．０時間〜２４時間、好ましくは７．０時間〜１０時間が挙げられる。
化合物（１）〜（８）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）は可能なすべての光学異性体およびラセミ体を含む光学異性体の混合物を包含するものである。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（ＩＶ）は以下のスキームに示す工程で合成した。参考例１〜１５および実施例１〜１３に各工程の詳細を記す。
実施例中、以下の略号を用いる。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル

参考例１

ヒドロキシ体（２）の合成
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１）１０００ｇ（７．６３ ｍｏｌ）のメタノール３．６Ｌ懸濁液に、水酸化ナトリウム３１７．８ｇ（９６％，７．６３ｍｏｌ）を水１．５Ｌに溶解した溶液を５〜８℃で加えた。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート １８３１ｇ（８．３９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン １５０ｍＬ溶液を３〜９℃にて１時間１０分間で滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留液３．４４ｋｇを酢酸エチルで２回洗浄し、有機層は水で抽出した。水層は合併し、濃塩酸でｐＨ２．０に調整し、食塩を加え塩析して酢酸エチルで３回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮した。得られた残留液に酢酸エチルを加え、減圧濃縮する操作を３回繰り返し（水分が基質の１％以下になるまで）、ヒドロキシ体（２）の酢酸エチル溶液３．５０ｋｇを得た。この溶液を次工程に使用した。
参考例２

メシレート体（３）の合成
ヒドロキシ体（２）の酢酸エチル溶液 ３．５０ｋｇ（７．６３ｍｏｌ相当）に酢酸エチル１５．７Ｌを加え、次いでトリエチルアミン ２５５１ｍＬ（ｄ０．７２６，１８．３ｍｏｌ）を−３〜−７℃で加えた。この混合物にメタンスルホニルクロリド１２９９ｍＬ（ｄ１．４８，１６．８ｍｏｌ）を−５〜−９℃にて１時間５５分間で滴下し、−５〜−８℃で１時間３０分間攪拌した。次いで、水４．５Ｌと無水炭酸ナトリウム１６１７ｇ（１５．３ ｍｏｌ）を水４．５Ｌに溶解した溶液を加え、１５〜２４℃で２時間２０分間攪拌した。反応液を濃塩酸でｐＨ２．０に調整し、分液した。水層は酢酸エチルで抽出し、有機層は飽和食塩水で２回洗浄後減圧濃縮した。得られた残留液に酢酸エチルを加え、減圧濃縮し（水分を基質の１％以下にした）、メシレート体（３）の酢酸エチル溶液３．５０ｋｇを得た。この溶液を次工程に使用した。
参考例３

ラクトン体（４）の合成
メシレート体（３）の酢酸エチル溶液３．５０ｋｇ（７．６３ｍｏｌ相当）に酢酸エチル１．０Ｌ、ジメチルホルムアミド４．７Ｌおよび無水炭酸ナトリウム９７０ｇ（９．１５ｍｏｌ）を加え、８０〜８６℃で１時間１８分間攪拌した。反応液は冷却後酢酸５２４ｍＬ（ｄ１．０４９，９．１５ｍｏｌ）の氷水１４．１ｋｇの溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層は水で３回洗浄後減圧濃縮し、ラクトン体（４）の酢酸エチル溶液５．０６ｋｇを得た。この溶液を次工程に使用した。
参考例４

アミド体（５）の合成
ラクトン体（４）の酢酸エチル溶液５．０６ｋｇ（７．６３ｍｏｌ相当）に酢酸エチル３．５Ｌを加え、２８％アンモニア水６５０ｍＬ（ｄ０．９９５，１０．６ｍｏｌ）を１０〜１７℃にて３２分間で滴下し、１６〜２０℃で１時間２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査に酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。得られた結晶性残査を酢酸エチル／トルエン（１／１）で洗浄してアミド体（５）を１４４２ｇ（４工程通算収率８２．１％）無色結晶（融点１６４〜１６６℃）として得た。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４．Ｃ，５２．１６；Ｈ，７．８８；Ｎ，１２．１７．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５２．１３；Ｈ，７．８７；Ｎ，１２．３１；Ｈ_２Ｏ，０．３１．
［α］_Ｄ−３．１±０．４°，［α］_３６５−１９．８±０．６°（ＭｅＯＨ，ｃｌ．００４，２５℃）
参考例５

メシレート体（６）の合成
アミド体（５）１３００ｇ（５．６５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５．６Ｌ懸濁液に、ジイソプロピルアミン９５９ｍＬ（ｄ０．７１５，６．７８ｍｏｌ）を−３〜−３．５℃で加え、次いでメタンスルホニルクロリド ４８１ｍＬ（ｄ１．４８，６．２１ｍｏｌ）を−５〜２℃にて４５分間で滴下し、１〜−２℃で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ １．２Ｌの氷水８．８ｋｇの溶液及び食塩（１．９ｋｇ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層は飽和食塩水で２回洗浄後減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチル／トルエンより結晶化し、メシレート体（６）を１６７０ｇ（収率９５．９％）無色結晶（融点１１２〜１１４℃）として得た。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_６Ｓ．Ｃ，４２．８５；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．０８；Ｓ，１０．４０．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４２．５５；Ｈ，６．４５；Ｎ，９．２２；Ｓ，１０．３４；Ｈ_２Ｏ，０．３１．
［α］_Ｄ−２４．９±０．７°（ＭｅＯＨ，ｃ１．０００，２５℃）
参考例６

イソブチルアミノ体（７）の合成
メシレート体（６）１５００ｇ（４．８７ｍｏｌ）をイソブチルアミン２４１７ｍＬ（ｄ０．７３６，２４．３ｍｏｌ）および水４９５ｍＬに溶解し、１０時間３０分間還流攪拌した。反応液は減圧濃縮して得られた油状残査に酢酸エチルを加え、減圧濃縮する操作を２回繰り返した。得られた油状残査に酢酸エチル、氷水および２０％炭酸ナトリウム水溶液を加え、抽出した。水層は酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％食塩水で洗浄後減圧濃縮した。得られた油状残査をアセトニトリルに溶解し、再度減圧濃縮し、イソブチルアミノ体（７）１．５０ｋｇを油状物として得た。
参考例７

ベンジルアミノ体（８）の合成
イソブチルアミノ体１．５６ｋｇ（４．８３ｍｏｌ分）のアセトニトリル９Ｌ溶液に２−フエニル−ベンジルブロミド １２６０ｇ（純度補正１２０２ｇ；１ｅｑ）と炭酸ナトリウム７７４ｇ（１．５ｅｑ）を加え４５〜４６℃で８．５時間攪拌した。一夜放置後ろ紙粉末で濾過し減圧濃縮して目的物（８）の油状残渣２．５０ｋｇ（理論量２１８３ｇ）を得た。
参考例８
（以下参考例１０までは４位側鎖２−フェニルベンジルブロミド（１５）の合成に関する。）

２．フェニル安息香酸（１３）の合成
９−フルオレノン（１２）（１０００ｇ，５．５５ｍｏｌ）にトルエン（７Ｌ）を加えて室温で攪拌しながら、水酸化カリウム（１２４５ｇ，２２．２０ｍｏｌ）を投入し８０℃〜９０℃に加温した。約２時間後、５０℃に冷却して水（４Ｌ）を注加し、さらにトルエン（５００ｍＬ）、水（３Ｌ）を加えて抽出、分液した。有機層に１０％水酸化カリウム水溶液（３Ｌ）、水層にトルエン（３Ｌ）を加えて抽出した後、前者の水層と後者の有機層を合わせて再び抽出して水層を合併した。この水層（ｐＨ＝１４．６８）に濃塩酸（１．７Ｌ）を加えてｐＨ＝７．００とした後、酢酸エチル（７Ｌ）、濃塩酸（６７０ｍＬ）を加えてｐＨ＝０．９８として抽出した。有機層は水（４Ｌ）で３回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸エチル（３Ｌ）で逆抽出した。有機層を合併し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣にヘキサン（３Ｌ）を加え５０℃で１５分温浸した後、１時間氷冷攪拌した。析出した結晶を濾過し、冷ヘキサン（１Ｌ）洗浄、室温乾燥して、２−フェニル安息香酸（１３）（１０４０．３ｇ，９４．６％）を得た。
参考例９

２−フェニルベンジルアルコール（１４）の合成
２−フェニル安息香酸（１３）（１０４０ｇ，５．２５ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５．２Ｌ）を加えて−１５℃で攪拌しながら、トリエチルアミン（８７８ｍＬ，６．３０ｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（６０２ｍＬ，６．３０ｍＬ）を５℃以下で滴下した。約３０分後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、濾液を再び−１５℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３９７ｇ，１０．５０ｍｏｌ）、冷水（２Ｌ）の懸濁液を４分割して５℃以下で滴下した。約４０分後、濃塩酸（８８０ｍＬ）、氷水（３．５Ｌ）中に反応液をゆっくり加え、酢酸エチル（１１Ｌ）、濃塩酸（２８０ｍＬ）を加えｐＨ＝０．７５として抽出した。有機層は水（５Ｌ）で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０Ｌ）で３回、さらに水（５Ｌ）で２回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸エチル（３Ｌ）で逆抽出した。有機層を合併し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、２−フェニルベンジルアルコール（１４）（８９５ｇ，９２．５％）を得た。
参考例１０

２−フェニルベンジルブロミド（１５）の合成
４７％臭化水素酸（３．０４Ｌ，２７．３６ｍｏｌ）溶液中にアセトニトリル（１Ｌ）に溶解した２−フェニルベンジルアルコール（１４）（９９５ｇ，５．４０ｍｏｌ）を２５℃〜４０℃で滴下した。滴下後、５０℃に加温し２時間反応した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１０Ｌ）、塩化ナトリウム（５００ｇ）を加えて抽出した。有機層は水（５Ｌ）で３回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸エチル（５Ｌ）で逆抽出した。有機層を合併し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、２−フェニルベンジルブロミド（１５）（１２４４．５ｇ，９３．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．４５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．５４（ｍ，９Ｈ）
参考例１１
（以下参考例１３までは、２位側鎖の合成に関する。）

３−（４−ホルミルフェニル）−アクリル酸（１７）の合成
２Ｌ４頚コルベンにテレフタルアルデヒド（１６）７５．００ｇ（０．５５９ｍｏｌ）、マロン酸６４．００ｇ（０．６１５ｍｏｌ）、イソプロパノール３７５ｍＬを投入し、ピリジン４５．２ｍＬ（０．５５９ｍｏｌ）滴下後９０℃で４時間攪拌した。トルエン７５０ｍＬを滴下後、９０℃０．５時間攪拌し、水冷下０．５時間攪拌し、氷冷下１．５時間攪拌した。析出晶を濾過し、氷冷したトルエン６００ｍＬで結晶を洗浄後、乾燥し、無色結晶７９．４８ｇ得た。（見かけの収率８０．６％、ＨＰＬＣでの定量値より、３−（４−ホルミルフェニル）−アクリル酸（１７）６８％、３−［４−（２８カルボキシビニル）−フェニル］−アクリル酸（１８）１０％）
参考例１２

３−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−アクリル酸（ＩＩＩ）
２Ｌ４頚コルベンに上記で合成した、３−（４−ホルミルフェニル）−アクリル酸（１７）と３−［４−（２−カルボキシビニル）−フェニル］−アクリル酸（１８）の混ざりの結晶７９．２０ｇ、チアゾリジンジオン７２．０４ｇ（０．６１５ｍｏｌ）、イソプロパノール７５０ｍＬを投入し、ピペリジン５５．４ｍＬ（０．５５９ｍｏｌ）滴下後９０℃で６時間攪拌した。塩酸水（濃塩酸６１．２ｇを水で３７５ｍＬに薄めた溶液）を６０℃以上で滴下した後、水冷下１時間攪拌し、終夜で放置した。翌日析出晶を濾過し、５０％イソプロパノール水３７５ｍＬ及びイソプロパノール３７５ｍＬで洗浄後、乾燥し、薄黄色結晶１２９．０５ｇを得た。
２Ｌ４頚コルベンに上記で得られた結晶１２９．０５ｇ、水１．０３Ｌ、水酸化カリウム６５．７６ｇ（１．１７ｍｏｌ）投入し、６０℃で１時間攪拌した、不溶物を濾紙粉末を用いて濾別した後、濾液を７０℃で攪拌を行い、濃塩酸で中和後、水冷下１時間攪拌した。析出晶を濾過し、５０％メタノール水３７５ｍＬ及びメタノール３７５ｍＬで洗浄後、通気乾燥し、黄色結晶を１０９．６６ｇ得た。
２Ｌ４頚コルベンに上記で得られた結晶１０９．６６ｇ、水６５０ｍＬ、ジメチルホルムアミド６５０ｍＬ投入し、７０℃で攪拌した。濃塩酸でｐＨ＝２とした後、水冷下１時間攪拌した。析出晶を濾過し、５０％ジメチルホルムアミド水５２０ｍＬ及びメタノール５２０ｍＬで洗浄後、通気乾燥し、薄黄色結晶（ＩＩＩ）９１．２８ｇ得た。（０．３３２ｍｏｌ、収率７３．８％、テレフタルアルデヒドから２工程通算５９．５％）
３−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−アクリル酸（１９）
ｍｐ３００℃＜．
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_９ＮＯ_４Ｓ（Ｈ_２Ｏ）_０．１：Ｃ，５６．３５；Ｈ，３．３５；Ｎ，５．０６；Ｓ，１１．５７；Ｈ_２Ｏ，０．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．２６；Ｈ，３．２９；Ｎ，５．０７；Ｓ，１１．４２；Ｈ_２Ｏ，０．６５．
参考例１３

３−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−アクリル酸クロリド（ＩＩＩＡ）
化合物（ＩＩＩ）（５５ｇ，０．２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１Ｌ）溶液にジメチルホルムアミド（７．７４ｍｌ，０．０１ｅｑ）、塩化オキザリル（３４．９ｍｌ，０．４ｍｏｌ）を加え、７０〜７２℃で２時間３０分攪拌した。室温まで冷却後、析出晶をろ過、アセトニトリル（０．５Ｌ）で洗浄した。乾燥して目的物（ＩＩＩＡ）（５５．５ｇ，９４．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５５−７．９０（５Ｈ，ｍ），１２．６９（１Ｈ，ｓ）
参考例１４
（参考例１４と参考例１５は、１位側鎖である２−（１，３−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（Ｖ）合成に関する。）

フリーデル・クラフツ法
ＡｌＣｌ_３（７２０ｇ，５．４０ｍｏｌ）に１，３−ジフルオロベンゼン（２２）（７９５ｍＬ，８．１０ｍｏｌ）を加えて室温で攪拌しながら、無水フタル酸（２１）（４００ｇ，２．７０ｍｏｌ）を約５分かけて投入した。この反応液を７０℃〜７３℃に加温して約５時間３０分攪拌反応を行った。反応終了後、６０℃〜７０℃で酢酸エチル（７２０ｍＬ）を約１５分かけて滴下した。この後の後処理は同一スケールの別ロットと合わせて行った。反応液を酢酸エチル（６Ｌ）、氷水（２Ｌ）を用いて氷水（９Ｌ）中に熱時注加し、分液した。有機層は１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６Ｌ）で２回、水（５Ｌ）で３回洗浄し、水層および洗浄水層は酢酸エチル（３Ｌ）で逆抽出した。有機層を合併し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣にトルエン（２．８３Ｌ）を加え６０℃で１５分温浸した後、室温に冷却しさらに５℃で一晩静置した。析出した結晶を濾過し、冷トルエン（１Ｌ）洗浄、室温乾燥して、２−（１，３−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（Ｖ）（１１１７．１ｇ，７８．９％）を得た。また、濾液を減圧濃縮した後、同様の操作を行い二番晶として（Ｖ）（９７．２ｇ，６．９％）を得た。
（合計収量１２１４．３ｇ、合計収率８５．８％）
ｍ．ｐ．１２９−１３１℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_８Ｆ_２Ｏ_３：Ｃ．６４．１３，Ｈ．３．０８，Ｆ．１４．４９，Ｆｏｕｎｄ：１−ＸＬ．Ｃ．６４．２０，Ｈ．２．９６，Ｆ．１４．２２．２−ＸＬ．Ｃ．６４．１０，Ｈ．．３．０６，Ｆ．１３．９９．
参考例１５

グリニャール法
マグネシウム（７３１ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に２，４−ジフロロブロモベンゼン（２４）（５．８１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を５０℃以下で滴下して、グリニャール試薬（２５）を調製した。この溶液に無水フタル酸（２１）（３．５６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、−２０℃に昇温し２時間攪拌した。反応液を希塩酸（５０ｍｌ）に注ぎ込み、、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水洗、乾燥した後減圧下濃縮した。
得られた粗生成物には原料（２１）由来の副生成物であるフタル酸（２６）が含まれているので、以下の方法で精製を行なった。濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。この炭酸水素ナトリウム水溶液に２Ｎ塩酸を加えることによりｐＨを４．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。水層に再度２Ｎ塩酸を加えることでｐＨを４．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。この操作をさらに２度繰り返した。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮を行った。濃縮残渣をトルエンから再結晶させたところ白色結晶である目的物（Ｖ）（４．６６ｇ，７４％）を得た。
この工程は、マグネシウムと溶媒に２，４−ジフロロブロモベンゼンの溶液を加えことによりグリニャール試薬（２５）を調製する工程、得られたグリニャール試薬と無水フタル酸を反応させることにより、未精製の２−（１，３−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（Ｖ）を得る工程、得られた粗生成物をｐＨを調節することにより２−（１，３−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（Ｖ）を精製する工程からなる、２−（１，３−ジフルオロベンゾイル）安息香酸（Ｖ）の製造方法に関する。
前述のフリーデル・クラフツ法の場合では、原料である１，３−ジフルオロベンゼンを３当量程度用いる必要があるが、この方法ではグリニャール試薬に対し、フタル酸は必要以上に過剰に用いる必要はない利点がある。例えば、フタル酸１当量に対するグリニャール試薬の割合は、２当量〜０．５当量が好ましく、特に１．５当量〜０．７当量が好ましい。
粗生成物からフタル酸（２６）を除去する精製工程においてｐＨを検討した結果、目的物（２３）と副生成物（２６）は、ｐＨが約５未満の時に分離することができる。特に、ｐＨが４．５以下の時に効果的に分離される。
グリニャール試薬を調製する際の溶媒及びグリニャール試薬とフタル酸との反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン−トルエン混合溶媒等が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。
グリニャール試薬を調製する反応温度としては、０℃〜５５℃が挙げられる。−１０℃〜５０℃が好ましい。
グリニャール試薬を調製する反応時間としては、０．２時間〜４時間が挙げられる。０．５時間〜２時間が好ましい。
無水フタル酸と反応させる温度としては、−７０℃〜３５℃が挙げられる。−６５℃〜５℃が好ましい。
無水フタル酸と反応させる時間としては、０．５時間〜１０時間が挙げられる。１時間〜５時間が好ましい。

１−ＮＨ体（ＩＶ）の合成
ベンジルアミノ体（８）２．４７ｋｇ（４．７７ｍｏｌ分）の酢酸エチル４．３Ｌ、メタノール１．１Ｌ溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液５．９６Ｌ（５ｅｑ）を１１〜１９℃で滴下した。２５〜２８℃で１時間２５分攪拌後氷水を加え分液した。水層を酢酸エチル４．３Ｌで洗浄、酢酸エチル層は水４．３Ｌで抽出した。水層に氷を加え１５〜１９℃で冷４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６Ｌ）を滴下しｐＨ９．５に調整後酢酸エチル７．５Ｌ、４．３Ｌで順次抽出した。酢酸エチル層を１０％食塩水７．５Ｌ×２で順次洗浄後減圧濃縮して目的物（ＩＶ）の油状残渣１．５２ｋｇ（９０．６％，理論量１６７７ｇ）を得た。

１−ＮＨ シュウ酸塩（ＩＶａ）の合成
化合物（ＩＶ）１５ｇの酢酸エチル２５ｍＬとｎ−プロパノール１０５ｍＬ溶液にシュウ酸４．６１ｇ（２．２ｅｑ）／酢酸エチル５ｍＬ、ｎ−プロパノール１５ｍＬの混液を４０℃で加えた。４０℃で２時間攪拌後さらに室温で２時間、氷冷で１．５時間攪拌して結晶化した。結晶を濾過し冷却した酢酸エチル：ｎ−プロパノール＝８：２溶液５０ｍＬで洗浄、減圧乾燥して白色のシュウ酸塩（ＩＶａ）１４．１ｇ（７４．２％）を得た。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ・２．０Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０．２Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６４，７６；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．４４；Ｈ_２Ｏ，０．８１．Ｆｏｕｎｄ；Ｃ，６４．７８；Ｈ，７．１２；Ｎ，９．５９；Ｈ_２Ｏ，０．６９．

１−ＮＨ ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶｂ）の合成
化合物（ＩＶ）１４５７ｇの酢酸ｎ−ブチルエステル１９．２８Ｌと酢酸エチル５．８６Ｌの溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物１３９２ｇ（１．６ｅｑ）／酢酸エチル７Ｌ溶液を４０℃で加えた。４０℃で２時間攪拌後さらに室温で２時間攪拌して結晶化した。結晶を濾過し酢酸ｎ−ブチルエステル／酢酸エチル＝２／１ ３．２Ｌと酢酸ｎ−ブチルエステル／酢酸エチル＝５／１ ３．２Ｌで順次洗浄、加温減圧乾燥して白色のｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶｂ）２２３８ｇ（６９％ｆｒｏｍ６）を得た。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ・２．０Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４−０．１Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６１．９７；Ｈ，６．５３；Ｎ，６．０２；Ｓ，９．１９；Ｈ_２Ｏ，０．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．４９；Ｎ，６．１０；Ｓ，９．３８；Ｈ_２Ｏ，０．１９

１−ＮＨ ギ酸塩（ＩＶｃ）の合成
化合物（ＩＶ）１．６ｇのメチルエチルケトン２１ｍＬ溶液に９８％ギ酸０．３６ｍＬ（２．０ｅｑ）を加え室温で２時間攪拌後、結晶を濾過し冷メチルエチルケトン１２ｍＬで洗浄、減圧乾燥して、白色のギ酸塩（ＩＶｃ）１．２ｇ（５９．２％）を得た。

１−ＮＨ ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶｂ）の直接法
化合物（８）２３４１ｇの酢酸エチル１３．４Ｌの溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物２２６６ｇ（２．５ｅｑ）を加えた。４０℃で３時間攪拌後、酢酸ｎ−ブチルエステル２０．１Ｌを加え４０℃から室温さらに氷冷で攪拌して結晶化した。結晶を濾過し酢酸ｎ−ブチルエステル／酢酸エチル＝２／１ ３．３５Ｌと酢酸ｎ−ブチルエステル／酢酸エチル＝５／１ ３．３５Ｌで順次洗浄、加温減圧乾燥して白色のｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶｂ）２１３５ｇ（６３．７％）を得た。

１−アシル体（ＶＩ）の合成
１−位側鎖カルボン酸（Ｖ）（３２０ｇ，１．２２ｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５６Ｌ）溶液にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、塩化チオニル（１０７ｍｌ，１．４６４ｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間攪拌した。減圧濃縮して油状物質３８５ｇをえた。化合物（ＩＶ）（フリー体、４４０ｇ，１．２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（５１０ｍｌ，３．６６ｍｏｌ）、上記の油状物質のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液を１０℃以下で加えた。３−９℃で０．５時間攪拌後、室温で１７．５時間攪拌した。希塩酸（５Ｌ）中に反応液を注ぎこみ、酢酸エチル（３Ｌ×２）で抽出した。各々有機層は５％炭酸ナトリウム水溶液（３Ｌ×２）、水（３Ｌ×２）、食塩水（３Ｌ）で洗浄した。溶媒を留去して、目的物質（ＶＩ）（７４０ｇ，９９％）を得た。

２−ニトリル体（ＶＩＩ）の合成
化合物（ＶＩ）（２８０ｇ，０．４３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１２Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（１８０ｍｌ，１．２９６ｍｏｌ），塩化トリクロロアセチル（７２．４ｍｌ，０．６４８）のテトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）溶液を１０℃以下で加えた。２−１０℃で１時間攪拌後希塩酸（１．５Ｌ）中に反応液を注ぎこみ、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。各々有機層は５％炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ×２）、水（１Ｌ×２）、食塩水（１Ｌ）で洗浄した。溶媒を留去して、目的物質（ＶＩＩ）（２６２ｇ，９８％）を得た。

２−アミノメチル体（ＩＩａ）の合成
化合物（ＶＩＩ）（１８８ｇ，０．３ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌアンモニアのエタノール（３００ｍｌ，１．２ｍｏｌ）溶液、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（登録商標）（３７６ｍｌ）を加え、室温にて６時間水添した。触媒をろ別し、酢酸エチル（９００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル溶液は水（６００ｍｌ×２）、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。各水層は、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層は合併し、硫酸ナトリウムで乾燥後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル（２４０ｍｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。析出晶をろ過、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥して、目的物（ＩＩａ）（１２０ｇ，６１％）を得た。

化合物（Ｉ）の合成
化合物（ＩＩａ）（１０ｇ，１５．３ｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ Ｌ）溶液に、ｎ−トリブチルアミン（１２．７ｍｌ）を３℃で加えた。次いで、２−位側鎖の酸クロリド（ＩＩＩＡ）（４．４９ｇ，１５．３ｍｏｌ）を、−１１〜−１４℃で加え、更に同温度にて３．５時間攪拌後、水（１５０ｍｌ）に反応液を注ぎこみ、酢酸エチル（１５０ｍｌ，１００ｍｌ）で抽出した。各々有機層は１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５０ｍｌ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）、水（１Ｌ×２）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を留去して、目的物質（１７．５ｇ）を得た。別ロットを合わせ（ｔｏｔａｌ６０ｇ）エタノール：アセトン（９：１）（３００ｍｌ）の溶液を５％食塩水に室温にて滴下し、同温で２時間攪拌後ろ過した。水（２００ｍｌ×３）で洗浄した後乾燥し、化合物（Ｉ）（５３．３５ｇ，８８．９５％）を得た。
Ａｎａｌ，Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_４９Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ．：Ｃ，６９．４０；Ｈ，６．５３；Ｆ，４．４８；Ｎ，６．６１；Ｓ，３．７８；Ｈ_２Ｏ，０．２６．Ｆｏｕｎｄ；Ｃ，６９．４５；Ｈ，５．３５；Ｆ，４．４７；Ｎ，６．６４；Ｓ，３．８５；Ｈ_２Ｏ，１．８３，Ｎａ＜０．１，Ｃｌ＜０．１％．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．７５（ｍ，２１Ｈ）．

ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉａ）の調製
化合物（Ｉ）（８．９６ｇ）を酢酸エチル（２５．２ｍｌ）とメタノール（８．４ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．９ｇ，１．０ｅｑ）の酢酸エチル（５．２ｍｌ）溶液を加え、室温３時間攪拌した。析出晶をろ過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉａ）（９．０７ｇ，８８．１％）を得た。Ｍｐ１１８℃，
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_５６Ｈ_５２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_２・１．６Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６４．６７；Ｈ，５．３５；Ｆ，３．６５；Ｎ５５．３９；Ｓ，６．１７，Ｆｏｕｎｄ；Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．４３；Ｆ，３．４６；Ｎ，５．３４；Ｓ，５．９２；Ｈ_２Ｏ，１．９５，Ａｓｈ＜０．１．

ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉａ）の脱塩処理
ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉａ）（９．０７ｇ）の酢酸（９０ｍｌ）けん濁液に５％重曹水（９０ｍｌ）を加え、室温にて１７分攪拌した。分液した水層は酢酸エチル（３２ｍｌ）で抽出した。各々酢酸エチル層は、食塩水（３２ｍｌ×２）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して化合物（Ｉ）残渣（７．８８ｇ）を得た。

硫酸塩（Ｉｂ）の調製
化合物（Ｉ）１．４ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５．２ｍｌ）に溶解後、硫酸（４４．２μｌ，０．５ｅｑ）を加え、室温１時間放置後、メタノールを留去した。残渣の一部２００ｍｇをメチルエチルケトン（０．８ｍｌ）溶解し、５℃にて攪拌した。析出晶を濾取後、５７ｍｇの硫酸塩（Ｉｂ）を得た。
また、残渣の一部２００ｍｇをアセトン（０．６ｍｌ）溶解し、少量のエーテルを加えて、５℃にて攪拌した。析出晶を濾取後、６０ｍｇの硫酸塩（Ｉｂ）を得ることができた。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_４９Ｈ_４４Ｆ_２Ｏ_５Ｓ・Ｈ_２ＳＯ_４：Ｃ，６２．８０；Ｈ，４．９５；Ｆ，４．０６；Ｎ，５．９８；Ｓ，６．８４；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．３４；Ｈ，５．０８；Ｆ，３．９７；Ｎ，６．０８；Ｓ，６．７２．

塩酸塩（Ｉｃ）の調製
窒素雰囲気下、化合物（Ｉ）（２０．０ｇ，０．０２４ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶液に、濃塩酸（３．０３ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）を２２℃から２５℃で３分以上かけて加える。種晶を加えた後、反応液を室温で２０時間放置する。スラリー状態の反応液からろ過により、生成した沈澱物を分離する。アセトンで洗浄後、減圧下、乾燥して、目的物である塩（Ｉｃ）（１９．８ｇ，ｙｉｅｌｄ９５％）を結晶として得る。
Ｄｅｔ（ＵＶ）：３５０ｎｍ，ｐｅａｋ ａｒｅａ％＝９６．１％，
［α］^２４ _Ｄ−９３．７±１．３°，（ｃ１．０１１，ＤＭＳＯ），
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５２，１７３６，１６９９，１６５３，１６０６，７８９ｃｍ^−１，
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ０．６０−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．４０−３．５０（ｍ），３．６０，４．５０（４Ｈ，ｍ），６．６０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１０−８．００（２１Ｈ，ｍ），８．３５−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．５０−１０．２０（１Ｈ，ｍ），１２．６５（１Ｈ，ｓ），
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_４９Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ−ＨＣｌ：Ｃ，６７．２３；Ｈ，５．１８；Ｃｌ，４．０５；Ｆ，４．３４；Ｎ，６．４０；Ｓ，３．６６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．３２；Ｃｌ，４．１４；Ｆ，４．０３，Ｎ，６．３７；Ｓ，３．６９．

ｃＰＬＡ_２阻害活性を有するピロリジン化合物の塩および結晶を用いることにより、医薬品として使用可能な純度を有する該化合物を工業的に得ることができる。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物。
2. ｐ−トルエンスルホン酸塩である請求の範囲第１項記載の塩、またはその溶媒和物。
3. 硫酸塩である請求の範囲第１項記載の塩、またはその溶媒和物。
4. 式（Ｉ）：
   

   

   で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶。
5. ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶である請求の範囲第４項記載の結晶。
6. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、面間隔（ｄ）が６．３４、１２．０４、１９．０６、２３．７８、２４．７６、２５．４４、および２５．７６（単位：Å）に主なるピークを示す、請求の範囲第５項記載の結晶。
7. 硫酸塩またはその溶媒和物の結晶である請求の範囲第４項記載の結晶。
8. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、面間隔（ｄ）が１４．０４、１６．２２、１９．６０、２２．０２、および２２．２８（単位：Å）に主なるピークを示す、請求の範囲第７項記載の結晶。
9. 式（Ｉ）：
   

   

   で表わされる化合物またはその溶媒和物を、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の製造方法。
10. ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造法である請求の範囲第９項記載の製造方法。
11. ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である請求の範囲第１０項記載の製造方法。
12. 硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造法である請求の範囲第１０項記載の製造方法。
13. 式（Ｉ）：
    

    

    で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする、式（Ｉ）で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。
14. 式（Ｉ）で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする請求の範囲第１３項記載の製造方法。
15. 式（Ｉ）で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を脱塩処理することを特徴とする請求の範囲第１３項記載の製造方法。
16. ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させることにより、式（Ｉ）：
    

    

    で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られたｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる式（Ｉ）で表わされる化合物、またはその溶媒和物の製造方法。
17. ｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより、式（Ｉ）で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られたｐ−トルエンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる請求の範囲第１６項記載の製造方法。
18. 硫酸と反応させることにより、式（Ｉ）で表わされる化合物の硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶を得る工程、および、得られた硫酸塩またはそれらの溶媒和物の、結晶を脱塩反応に付する工程、からなる請求の範囲第１６項記載の製造方法。
19. 式（ＩＩ）：
    

    

    で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩。
20. 塩酸塩である請求の範囲第１９項記載の塩。
21. 式（ＩＩ）：
    

    

    で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩を、式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｘはハロゲンまたはヒドロキシである）
    で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩と反応させ、式（Ｉ）：
    

    

    で表わされる化合物、またはその溶媒和物を得る工程；および
    得られた化合物またはその溶媒和物をｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩酸と反応させる工程；
    を含む、式（Ｉ）：
    

    

    で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の製造方法。
22. ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、またはそれらの溶媒和物の、結晶の製造方法である請求の範囲第２１項記載の製造方法。
23. ｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造方法である請求の範囲第２２項記載の製造方法。
24. 硫酸塩またはその溶媒和物の、結晶の製造方法である請求の範囲第２２項記載の製造方法。
25. 式（ＩＶ）：
    

    

    で表わされる化合物、その溶媒和物、またはそれらの塩。
26. 式（ＩＶ）で表わされる化合物の、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、またはギ酸塩である請求の範囲第２５項記載の塩。
27. ｐ−トルエンスルホン酸塩である請求の範囲第２６項記載の塩。

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