JPH0667943B2 - 新規な環状アミド化合物 - Google Patents
新規な環状アミド化合物Info
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- JPH0667943B2 JPH0667943B2 JP24216486A JP24216486A JPH0667943B2 JP H0667943 B2 JPH0667943 B2 JP H0667943B2 JP 24216486 A JP24216486 A JP 24216486A JP 24216486 A JP24216486 A JP 24216486A JP H0667943 B2 JPH0667943 B2 JP H0667943B2
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- pyridine
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式(I) （式中、Ａは硫黄原子または酸素原子、Ｒは一般式 を表わし、Ｂは無置換またはアルキル基で置換されても
よいエチレン基またはトリメチレン基、Ｃは無置換また
はアルキル基で置換されてもよいエチレン基を表わし、
Ｚはメチレン基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表わ
し、窒素原子の場合は、水素原子もしくは６個までの炭
素原子を有するアルキル基で置換されてもよい。） で示される新規な環状アミド化合物およびその酸付加塩
ならびにその製法に関するものである。
よいエチレン基またはトリメチレン基、Ｃは無置換また
はアルキル基で置換されてもよいエチレン基を表わし、
Ｚはメチレン基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表わ
し、窒素原子の場合は、水素原子もしくは６個までの炭
素原子を有するアルキル基で置換されてもよい。） で示される新規な環状アミド化合物およびその酸付加塩
ならびにその製法に関するものである。
（従来の技術） ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジンおよびベンゾ
〔ｂ〕フラノ〔2,3−Ｃ〕ピリジンまたはその誘導体の
研究は、ゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・チモー
ルコブスキー，アーチブ・ベア・フアーマジイ（Gerhar
d Wolf and Felix Zymalkowski,Arch.Pharm.）279，309
（1967）もしくはルドルフ・エー・アブラモビツチら、
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（Rudo
lph A Abramovitch et al J.Org.Chem.）690，48（198
3）などに示されるように多くなされているが、本発明
のようにカルボニルアミンが３位に置換している３環式
化合物はいまだ発明されていない。
〔ｂ〕フラノ〔2,3−Ｃ〕ピリジンまたはその誘導体の
研究は、ゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・チモー
ルコブスキー，アーチブ・ベア・フアーマジイ（Gerhar
d Wolf and Felix Zymalkowski,Arch.Pharm.）279，309
（1967）もしくはルドルフ・エー・アブラモビツチら、
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（Rudo
lph A Abramovitch et al J.Org.Chem.）690，48（198
3）などに示されるように多くなされているが、本発明
のようにカルボニルアミンが３位に置換している３環式
化合物はいまだ発明されていない。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、抗ケイレン作用、筋弛緩作用および向精神作
用を有する医薬として有用な一般式(I)で表わされる新
規アミド化合物を提供することを目的としている。
用を有する医薬として有用な一般式(I)で表わされる新
規アミド化合物を提供することを目的としている。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、一般式(I) （式中、A,Rは前記と同じ意味である。） で示されるアミド化合物およびその酸付加塩である。
前記一般式(I)で示される好適化合物としては、Ｒがピ
ペリジノ基、2,6−ジメチルピペリジノ基、１−ピペラ
ジル基、３−メチル−１−ピペラジル基、４−メチル−
１−ピペラジル基、１−ホモピペラジル基、４−メチル
−１−ホモピペラジル基、モルホリノ基のような炭素数
４から７個、窒素数１から２個および酸素数１個を有す
る環状Ｎ−アルキル基があげられる。
ペリジノ基、2,6−ジメチルピペリジノ基、１−ピペラ
ジル基、３−メチル−１−ピペラジル基、４−メチル−
１−ピペラジル基、１−ホモピペラジル基、４−メチル
−１−ホモピペラジル基、モルホリノ基のような炭素数
４から７個、窒素数１から２個および酸素数１個を有す
る環状Ｎ−アルキル基があげられる。
本発明の環状アミド化合物の代表的化合物を以下に示
す。
す。
１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ピペリジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−2,6−ジメチルピペリジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−３−メチルピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−４−メチルピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ホモピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−４−メチルホモピペラジン ４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−モルホリン 本発明の前記一般式(I)で示される化合物は、下記の合
成法により得ることができる。
カルボニル）−ピペリジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−2,6−ジメチルピペリジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−３−メチルピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−４−メチルピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ホモピペラジン １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−４−メチルホモピペラジン ４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−モルホリン 本発明の前記一般式(I)で示される化合物は、下記の合
成法により得ることができる。
（式中、ＡおよびＲは前記と同じであり、Ｒ′はメチル
基、エチル基、プロピル基などのアルキル基を表わ
す。） 化合物(II)はゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・チ
モールコブスキー，アーチブ・ベア・フアーマジイ（Ge
rhard Wolf and Felix Zymolkowski,Arch.Pharm.）27
9，309（1973）にしたがつて合成することができる。
基、エチル基、プロピル基などのアルキル基を表わ
す。） 化合物(II)はゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・チ
モールコブスキー，アーチブ・ベア・フアーマジイ（Ge
rhard Wolf and Felix Zymolkowski,Arch.Pharm.）27
9，309（1973）にしたがつて合成することができる。
化合物(II)から化合物(III)、(IV)、（Ｖ）を得る方法
は、エツチ・アール・シナイダー，クルチユース・ダブ
リユウ・スミス，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
ストリー・ソサイアテイ（H.R.Snyder and Curtis W.Sm
ith,J.Am.Chem.Soc.）350Vol.66（1944）を参考にし
た。
は、エツチ・アール・シナイダー，クルチユース・ダブ
リユウ・スミス，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
ストリー・ソサイアテイ（H.R.Snyder and Curtis W.Sm
ith,J.Am.Chem.Soc.）350Vol.66（1944）を参考にし
た。
化合物(II)から化合物(III)を合成する方法において用
いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類である。この反応は10〜
120℃で行なわれ、一般には１〜30時間で終了する。ア
セトアミノマロン酸ジエチルエステルは１〜３当量用
い、また、触媒としてリチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属が用いられる。
いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類である。この反応は10〜
120℃で行なわれ、一般には１〜30時間で終了する。ア
セトアミノマロン酸ジエチルエステルは１〜３当量用
い、また、触媒としてリチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属が用いられる。
化合物(III)から化合物(IV)を合成する方法において用
いられる溶媒は、水またはメタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコールと水の混合溶媒である。
また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム等が用いられる。
いられる溶媒は、水またはメタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコールと水の混合溶媒である。
また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム等が用いられる。
この反応は10〜100℃で行なわれ、一般には１〜10時間
で終了する。
で終了する。
化合物(IV)から化合物（Ｖ）を合成する方法において、
溶媒は水が用いられ、また、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が用いられる。この反応は10〜100℃で行な
われ、一般には１〜30時間で終了する。
溶媒は水が用いられ、また、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が用いられる。この反応は10〜100℃で行な
われ、一般には１〜30時間で終了する。
化合物（Ｖ）から化合物(VI)を得る方法は、泉屋信夫、
加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦，合成化学シリーズ，ペ
プチド合成（丸善），66頁，実験例３−２を参考にし
た。
加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦，合成化学シリーズ，ペ
プチド合成（丸善），66頁，実験例３−２を参考にし
た。
この方法において用いられる溶媒は、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ヘキサノール等のアルコール類
である。また、酸触媒として塩化チオニル、硫酸、塩化
水素、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。
ノール、プロパノール、ヘキサノール等のアルコール類
である。また、酸触媒として塩化チオニル、硫酸、塩化
水素、ｐ−トルエンスルホン酸等が用いられる。
この反応は−20〜100℃で行なわれ、好ましくは10〜30
℃で行なわれのるがよい。一般には１〜48時間で終了す
る。
℃で行なわれのるがよい。一般には１〜48時間で終了す
る。
化合物(VI)から化合物(VII)を得る方法は、デイー・ゾ
ーレンスら，ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリー（D.Soerens et.al.J.Org.Chem.），535 44(4)
（1979）を参考にした。
ーレンスら，ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリー（D.Soerens et.al.J.Org.Chem.），535 44(4)
（1979）を参考にした。
この方法において用いられる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等と水との混合溶媒であり、好ましくはメタノールと
水との混合溶媒である。ホルマリンは一般に１〜10当量
用いられ、好ましくは1.2〜1.5当量である。また、反応
触媒として0.1〜５当量、好ましくは１〜1.2当量の塩化
水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いても
よい。反応温度は０〜100℃で行なわれ、好ましくは40
〜70℃である。一般には１〜48時間で終了する。
ル、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等と水との混合溶媒であり、好ましくはメタノールと
水との混合溶媒である。ホルマリンは一般に１〜10当量
用いられ、好ましくは1.2〜1.5当量である。また、反応
触媒として0.1〜５当量、好ましくは１〜1.2当量の塩化
水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いても
よい。反応温度は０〜100℃で行なわれ、好ましくは40
〜70℃である。一般には１〜48時間で終了する。
混合物(VII)から化合物(VIII)の合成は、ミハエル・カ
インら，ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Michael Cain et.al.,J.Med.Chem.）1081 25（198
2）を参考にした。
インら，ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Michael Cain et.al.,J.Med.Chem.）1081 25（198
2）を参考にした。
この方法において用いられる溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の有機溶媒がよい。元素状イオウは一般には１〜30当
量用いられ、好ましくは15〜25当量である。この反応は
50〜150℃で行なわれ、好ましくは100〜120℃である。
一般には１〜７日で終了する。
トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の有機溶媒がよい。元素状イオウは一般には１〜30当
量用いられ、好ましくは15〜25当量である。この反応は
50〜150℃で行なわれ、好ましくは100〜120℃である。
一般には１〜７日で終了する。
また、他の方法としてジクロルジシアノベンゾキノン、
クロロアニール、四酢酸鉛、パラジウム−黒、パラジウ
ム−活性炭等を用いてもよい。
クロロアニール、四酢酸鉛、パラジウム−黒、パラジウ
ム−活性炭等を用いてもよい。
化合物(VIII)から化合物(IX)を得る方法は、溶媒として
水、メタノール、エタノール等が用いられ、１〜５当
量、好ましくは1.2〜1.5当量の水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等が用いられる。この反応は０〜100℃で行
なわれ、好ましくは40〜70℃で行なうのがよい。一般に
は10分〜５時間で終了する。生成するナトリウム塩を中
和する酸としては、塩酸、クエン酸等が用いられる。
水、メタノール、エタノール等が用いられ、１〜５当
量、好ましくは1.2〜1.5当量の水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等が用いられる。この反応は０〜100℃で行
なわれ、好ましくは40〜70℃で行なうのがよい。一般に
は10分〜５時間で終了する。生成するナトリウム塩を中
和する酸としては、塩酸、クエン酸等が用いられる。
化合物(IX)から化合物(I)を得る方法は、酢クロリド
法、アジド法、酸化還元法、活性エステル法、あるいは
カルボジイミド、カルボジイミダゾール、ジフエニルホ
スホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデート等の
縮合剤を用いることにより達成される。
法、アジド法、酸化還元法、活性エステル法、あるいは
カルボジイミド、カルボジイミダゾール、ジフエニルホ
スホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデート等の
縮合剤を用いることにより達成される。
ジフエニルホスホリルアジドを用いる方法において用い
られる溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジオキサン、クロロホルム等であり、好ましく
はジメチルホルムアミドである。ジフエニルホスホリル
アジドは１〜３当量、アミノ成分である環状アミンは１
〜５当量用いられる。好ましくはジフエニルホスホリル
アジド1.1〜1.5当量、環状アミンは1.1〜３当量であ
る。この反応は−20〜100℃で行なわれ、好ましくは10
〜30℃で行なうのがよい。一般には１〜48時間で終了す
る。
られる溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジオキサン、クロロホルム等であり、好ましく
はジメチルホルムアミドである。ジフエニルホスホリル
アジドは１〜３当量、アミノ成分である環状アミンは１
〜５当量用いられる。好ましくはジフエニルホスホリル
アジド1.1〜1.5当量、環状アミンは1.1〜３当量であ
る。この反応は−20〜100℃で行なわれ、好ましくは10
〜30℃で行なうのがよい。一般には１〜48時間で終了す
る。
また、他の方法として、直接化合物(VIII)から化合物
(I)を得る方法を用いてもよい。
(I)を得る方法を用いてもよい。
この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、キシレン、トルエン等であり、環状
アミンは１〜５当量が用いられる。この反応は０〜150
℃で行なわれ、反応触媒としてフエニルリチウム、ブチ
ルリチウム等を用いてもよい。反応触媒を用いた場合、
一般には10〜60分で終了する。
ル、プロパノール、キシレン、トルエン等であり、環状
アミンは１〜５当量が用いられる。この反応は０〜150
℃で行なわれ、反応触媒としてフエニルリチウム、ブチ
ルリチウム等を用いてもよい。反応触媒を用いた場合、
一般には10〜60分で終了する。
また、前記一般式(I)を有する化合物は、薬理上許容さ
れる酸付加塩の形にすることができる。薬理上許容され
る酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸などの
無機塩、または酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイ
ン酸等の有機酸との酸付加塩をあげることができる。
れる酸付加塩の形にすることができる。薬理上許容され
る酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸などの
無機塩、または酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイ
ン酸等の有機酸との酸付加塩をあげることができる。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。
本発明は、これに限定されるものではない。
実施例１ １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ピペリジンは、下記の方法によつて得
た。乾燥ジオキサン700mに金属ナトリウムの小片を加
え、室温下、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル50
gを加え、一昼夜還流する。反応液に３−クロルメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン32.3ｇを加え、さらに1.5日還
流する。反応終了後、室温下、メタノールを20m加え3
0分間攪拌した。不溶物を過し、液を減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）により精製し、エチルα−アセトアミノ−α−カル
ベトロキシ−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プ
ロピオネート30.5ｇ（収率47％）を得た。
カルボニル）−ピペリジンは、下記の方法によつて得
た。乾燥ジオキサン700mに金属ナトリウムの小片を加
え、室温下、アセトアミノマロン酸ジエチルエステル50
gを加え、一昼夜還流する。反応液に３−クロルメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン32.3ｇを加え、さらに1.5日還
流する。反応終了後、室温下、メタノールを20m加え3
0分間攪拌した。不溶物を過し、液を減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）により精製し、エチルα−アセトアミノ−α−カル
ベトロキシ−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プ
ロピオネート30.5ｇ（収率47％）を得た。
IR（νmax，cm-1）3275，1740，1640，1510 NMR（δ，CDCl3）1.30（t,J＝６Hz,6H）、1.95（s,3
H）、3.67（s,2H）、4.17（q,J＝６Hz,4H）、6.50〜8.0
0（m,5H） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−
（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオネート30.5
ｇをメタノール250mに加え、水酸化ナトリウム13.45
ｇを水500mに溶解した液をメタノール溶液に加え、２
時間還流した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、
水溶液を濃塩酸によりpH1.0にした後、クロロホルム300
mで２回抽出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去しα−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）
−プロピオン酸16.75ｇを得た。（収率65％） IR（νmax，cm-1）1730，1635，1540 NMR（δ，CDCl3）1.87（s,3H）、3.45（m,2H）、7.17〜
8.00（m,5H）、9.33（s,2H） α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸30gを水200mに加
え、３時間還流した。反応温度を室温に戻し、水酸化ナ
トリウム15.6ｇを少しづつ加え、2.5日還流した。反応
終了後室温に戻し、クロロホルム100mで洗浄した。水
層を濃塩酸によりpH4.0にし、一夜冷蔵庫で放置後、析
出するα−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−
プロピオン酸を取し、減圧乾燥した。収量16.0ｇ（収
率74％） IR（νmax，cm-1）1590，1420，1020 NMR〔δ，D2O，(CH3)3Si(CH2)3SO3Na〕 3.00〜4.00（m,3H）、7.20〜8.00（m,5H） 乾燥メタノール640mを０℃に冷却し、塩化チオニル2
0.8ｍを徐々に加える。30分間０℃で攪拌し、α−ア
ミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸
16.0ｇを０℃で加え、30分間攪拌した。室温下２日間攪
拌し、メタノールを減圧留去した後、５％炭酸水素ナト
リウム水150mを加え、塩化メチレン300mで抽出し
た。塩化メチレン層は、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去し、α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン）−プロピオン酸メチルエステル15.8ｇを得た。（収
率93％） IR（νmax，cm-1）2975，1730，1180 NMR（δ，CDCl3）3.0〜3.37（m,3H）、4.07（s,3H）、
7.17〜8.00（m,5H） α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル15.8ｇを400mの酢酸エチルに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物12.76ｇの酢
酸エチル溶液を０℃で攪拌しながら徐々に加える。析出
する結晶を取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄す
る。α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プ
ロピオン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
24.90ｇを得た。（収率91％） IR（νmax，cm-1）3050，2940，1738，1590，1500 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩4.08
ｇを水25mとメタノール25mの混合溶媒に加え、さら
に35％ホルマリン溶液1.3ｍを加え、14時間還流し
た。反応液を約半分に濃縮し、一夜室温で放置した。析
出した結晶を取し、減圧乾燥して、1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
塩3.94ｇを得た（収率93％）。さらにクロロホルム30m
、水30mを加え、炭酸水素ナトリウムで水層のpHを
９〜10に調整し、クロロホルム層に抽出した。クロロホ
ルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去後、1,2,3,4−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル2.32ｇを得た。
H）、3.67（s,2H）、4.17（q,J＝６Hz,4H）、6.50〜8.0
0（m,5H） エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−
（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオネート30.5
ｇをメタノール250mに加え、水酸化ナトリウム13.45
ｇを水500mに溶解した液をメタノール溶液に加え、２
時間還流した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、
水溶液を濃塩酸によりpH1.0にした後、クロロホルム300
mで２回抽出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去しα−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）
−プロピオン酸16.75ｇを得た。（収率65％） IR（νmax，cm-1）1730，1635，1540 NMR（δ，CDCl3）1.87（s,3H）、3.45（m,2H）、7.17〜
8.00（m,5H）、9.33（s,2H） α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸30gを水200mに加
え、３時間還流した。反応温度を室温に戻し、水酸化ナ
トリウム15.6ｇを少しづつ加え、2.5日還流した。反応
終了後室温に戻し、クロロホルム100mで洗浄した。水
層を濃塩酸によりpH4.0にし、一夜冷蔵庫で放置後、析
出するα−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−
プロピオン酸を取し、減圧乾燥した。収量16.0ｇ（収
率74％） IR（νmax，cm-1）1590，1420，1020 NMR〔δ，D2O，(CH3)3Si(CH2)3SO3Na〕 3.00〜4.00（m,3H）、7.20〜8.00（m,5H） 乾燥メタノール640mを０℃に冷却し、塩化チオニル2
0.8ｍを徐々に加える。30分間０℃で攪拌し、α−ア
ミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸
16.0ｇを０℃で加え、30分間攪拌した。室温下２日間攪
拌し、メタノールを減圧留去した後、５％炭酸水素ナト
リウム水150mを加え、塩化メチレン300mで抽出し
た。塩化メチレン層は、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去し、α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン）−プロピオン酸メチルエステル15.8ｇを得た。（収
率93％） IR（νmax，cm-1）2975，1730，1180 NMR（δ，CDCl3）3.0〜3.37（m,3H）、4.07（s,3H）、
7.17〜8.00（m,5H） α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル15.8ｇを400mの酢酸エチルに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物12.76ｇの酢
酸エチル溶液を０℃で攪拌しながら徐々に加える。析出
する結晶を取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄す
る。α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プ
ロピオン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
24.90ｇを得た。（収率91％） IR（νmax，cm-1）3050，2940，1738，1590，1500 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩4.08
ｇを水25mとメタノール25mの混合溶媒に加え、さら
に35％ホルマリン溶液1.3ｍを加え、14時間還流し
た。反応液を約半分に濃縮し、一夜室温で放置した。析
出した結晶を取し、減圧乾燥して、1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
塩3.94ｇを得た（収率93％）。さらにクロロホルム30m
、水30mを加え、炭酸水素ナトリウムで水層のpHを
９〜10に調整し、クロロホルム層に抽出した。クロロホ
ルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去後、1,2,3,4−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル2.32ｇを得た。
IR（νmax，cm-1）3300，1730，1460，1435 NMR（δ，CDCl3）2.18（bs,1H）、3.02（m,2H）、3.85
（m,4H）、4.23（bs,2H）、7.66（m,4H） Mass（m/e）247（Ｍ＋），187，160，128，115，94 1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル14.64ｇをキ
シレン900mとジオキサン100mの混合溶媒に溶解し、
イオウ粉末41gを入れ、５日間還流する。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残渣をガラスフイルター上で、メタ
ノールにより数回洗浄する。メタノールを減圧留去し、
残渣をクロロホルムに溶解し、５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。
クロロホルム層を芒硝で乾燥し、クロロホルムを減圧留
去する。クロロホルム−エーテルにより再結晶し、ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル12.4ｇ（収率86％）を得た。
（m,4H）、4.23（bs,2H）、7.66（m,4H） Mass（m/e）247（Ｍ＋），187，160，128，115，94 1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル14.64ｇをキ
シレン900mとジオキサン100mの混合溶媒に溶解し、
イオウ粉末41gを入れ、５日間還流する。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残渣をガラスフイルター上で、メタ
ノールにより数回洗浄する。メタノールを減圧留去し、
残渣をクロロホルムに溶解し、５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。
クロロホルム層を芒硝で乾燥し、クロロホルムを減圧留
去する。クロロホルム−エーテルにより再結晶し、ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル12.4ｇ（収率86％）を得た。
IR（νmax，cm-1）2950，1720，1600，1520 NMR（δ，CDCl3）4.15（s,3H）、7.50〜8.50（m,4H）、
8.91（s,1H）、9.33（s,1H） Mass（m/e）243（Ｍ＋）212，184 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル12.16ｇをメタノール200mに溶解
し、1N水酸化ナトリウム−メタノール溶液55mを加
え、30分還流する。室温に戻した後、一夜冷蔵庫で放置
し、析出した結晶を取する。結晶を水に懸濁し、1Nの
塩酸によりpHを２〜３に調整した後、室温下で一昼夜攪
拌する。沈殿物を取し、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸10.2ｇ（収率88％）を得
た。
8.91（s,1H）、9.33（s,1H） Mass（m/e）243（Ｍ＋）212，184 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル12.16ｇをメタノール200mに溶解
し、1N水酸化ナトリウム−メタノール溶液55mを加
え、30分還流する。室温に戻した後、一夜冷蔵庫で放置
し、析出した結晶を取する。結晶を水に懸濁し、1Nの
塩酸によりpHを２〜３に調整した後、室温下で一昼夜攪
拌する。沈殿物を取し、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
Ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸10.2ｇ（収率88％）を得
た。
IR（νmax，cm-1）1700，1600，1570，1530 NMR（δ，d-DMSO）7.60〜7.90（m,2H）、8.10〜8.40
（m,1H）、8.60〜8.80（m,1H）、9.07（s,1H）、9.51
（s,1H） Mass（m/e）229（Ｍ＋）185，158，140 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸458mgとピペリジン170mgをジメチルホルムアミド5m
に溶解し、氷冷下、DPPA（ジフエニルホスホリルアジ
ド）660mgを滴下し、続いてトリエチルアミン335μｌを
加え、室温下一夜攪拌する。反応終了後、反応液を酢酸
エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム、飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を芒
硝で乾燥する。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフイー（溶媒、クロロホルム）
により精製した後、クロロホルム−エーテルにより再結
晶し、１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン
−３−カルボニル）−ピペリジン230mg（収率85％）を
得た。
（m,1H）、8.60〜8.80（m,1H）、9.07（s,1H）、9.51
（s,1H） Mass（m/e）229（Ｍ＋）185，158，140 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸458mgとピペリジン170mgをジメチルホルムアミド5m
に溶解し、氷冷下、DPPA（ジフエニルホスホリルアジ
ド）660mgを滴下し、続いてトリエチルアミン335μｌを
加え、室温下一夜攪拌する。反応終了後、反応液を酢酸
エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム、飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を芒
硝で乾燥する。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフイー（溶媒、クロロホルム）
により精製した後、クロロホルム−エーテルにより再結
晶し、１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン
−３−カルボニル）−ピペリジン230mg（収率85％）を
得た。
IR（νmax，cm-1）2950，2830，1630，1600，1480，144
0 NMR（δ，CDCL3）1.30〜2.00（br,6H）、3.40〜4.15（b
r,4H）、7.50〜7.80（m,2H）、7.90〜8.10（m,1H）、8.
15〜8.40（m,1H）、8.42（s,1H）、9.14（s,1H） Mass（m/e）296（Ｍ＋），212，185，113，84 同様な方法によりベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸を出発原料として、１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−2,6−ジメチルピペリジン、４−（ベンゾ〔ｂ〕チエ
ノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−モルホリ
ンを得た。（表１−1,表１−２、表１−３） 実施例２ １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ホモピペラジンは、下記の方法によつて
得ることができた。
0 NMR（δ，CDCL3）1.30〜2.00（br,6H）、3.40〜4.15（b
r,4H）、7.50〜7.80（m,2H）、7.90〜8.10（m,1H）、8.
15〜8.40（m,1H）、8.42（s,1H）、9.14（s,1H） Mass（m/e）296（Ｍ＋），212，185，113，84 同様な方法によりベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸を出発原料として、１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−2,6−ジメチルピペリジン、４−（ベンゾ〔ｂ〕チエ
ノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−モルホリ
ンを得た。（表１−1,表１−２、表１−３） 実施例２ １−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−ホモピペラジンは、下記の方法によつて
得ることができた。
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸458mgとホモピペラジン200mgをジメチルホルムアミ
ド5mに溶解し、氷冷下ジフエニルホスホリルアジド
（DPPA）660mgを滴下し、続いてホモピペラジン200mgを
加え、室温下一夜攪拌する。反応終了後、水と炭酸水素
ナトリウムを加え、pH10に調整し、酢酸エチル50mで
抽出する。飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥する。
酢酸エチルを減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開液，クロロホルム：メタノール：アン
モニア水＝90:10:2）により精製する。さらに、生成物
を酢酸エチル20mに溶解し、1.3Ｎ塩酸−酢酸エチル溶
液1.5ｍを加え、析出する結晶を取する。収量520mg
（収率74％） IR（νmax，cm-1）3300，2900，2730，1620，1580，142
0 NMR（δ，d-DMSO）1.90〜2.20（br,2H）、3.10〜3.40
（br,8H）、7.60〜7.90（m,2H）、8.10〜8.40（m,1
H）、8.50〜8.80（m,1H）、8.85（s,1H）、9.50（s,1
H） Mass（m/e）311（Ｍ＋），212，185，99 同様な方法によりベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸を出発物質として、１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−ピペラジン、１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕
ピリジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン、
１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−４−メチルピペラジン、１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−４−メチルホモピペラジンを得た。（表２−1,表２−
2,表２−３） （発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。
ン酸458mgとホモピペラジン200mgをジメチルホルムアミ
ド5mに溶解し、氷冷下ジフエニルホスホリルアジド
（DPPA）660mgを滴下し、続いてホモピペラジン200mgを
加え、室温下一夜攪拌する。反応終了後、水と炭酸水素
ナトリウムを加え、pH10に調整し、酢酸エチル50mで
抽出する。飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥する。
酢酸エチルを減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開液，クロロホルム：メタノール：アン
モニア水＝90:10:2）により精製する。さらに、生成物
を酢酸エチル20mに溶解し、1.3Ｎ塩酸−酢酸エチル溶
液1.5ｍを加え、析出する結晶を取する。収量520mg
（収率74％） IR（νmax，cm-1）3300，2900，2730，1620，1580，142
0 NMR（δ，d-DMSO）1.90〜2.20（br,2H）、3.10〜3.40
（br,8H）、7.60〜7.90（m,2H）、8.10〜8.40（m,1
H）、8.50〜8.80（m,1H）、8.85（s,1H）、9.50（s,1
H） Mass（m/e）311（Ｍ＋），212，185，99 同様な方法によりベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸を出発物質として、１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−ピペラジン、１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕
ピリジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン、
１−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−
カルボニル）−４−メチルピペラジン、１−（ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−Ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−４−メチルホモピペラジンを得た。（表２−1,表２−
2,表２−３） （発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。
ウイスター系雄性ラツト（６週令）を用い、フオーゲル
・ジエー・アール，ベア・ビー，クローデイ・デイー・
イー，サイコフアルマコロジア（Vogel J.R.,Beer B.,a
nd Clody D.E.,Psychopharmacologia）１−７ 21（197
1）を参考にしたウオーター・リツク・コンフリクト・
テスト（Water lick conflict fest）を用い、本化合物
の抗不安作用、学習改善作用を調べた。
・ジエー・アール，ベア・ビー，クローデイ・デイー・
イー，サイコフアルマコロジア（Vogel J.R.,Beer B.,a
nd Clody D.E.,Psychopharmacologia）１−７ 21（197
1）を参考にしたウオーター・リツク・コンフリクト・
テスト（Water lick conflict fest）を用い、本化合物
の抗不安作用、学習改善作用を調べた。
本テストは絶水したラツトを用い、ラツトが水を飲む毎
に電気シヨツクがかかるようにし、ラツトを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。
に電気シヨツクがかかるようにし、ラツトを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。
(1)抗不安作用 テスト前24時間絶水させたラツトに飲水させ、このとき
飲水すると電気シヨツクを被ることを学習させる。４〜
５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開始
した。被シヨツク数とは、ラツトが水を飲み始めて５分
間に受けた電気シヨツクの数であり、飲水すると電気シ
ヨツクを被るという葛藤（不安）を抑えるかどうかを示
すものである。すなわち、被シヨツク数が増加するとい
うことは、抗不安作用が増強されたことを意味する。表
−３に薬物無投与ラツトを100とした時の値を示した。
飲水すると電気シヨツクを被ることを学習させる。４〜
５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開始
した。被シヨツク数とは、ラツトが水を飲み始めて５分
間に受けた電気シヨツクの数であり、飲水すると電気シ
ヨツクを被るという葛藤（不安）を抑えるかどうかを示
すものである。すなわち、被シヨツク数が増加するとい
うことは、抗不安作用が増強されたことを意味する。表
−３に薬物無投与ラツトを100とした時の値を示した。
本化合物は有意に被シヨツク数を増加させ、抗不安作用
を有することが明らかになつた。
を有することが明らかになつた。
(2)学習改善作用 この試験系は、(1)の抗不安作用の測定と同時に行なつ
たもので、絶水ラツトが最初に水を飲み始めるまでの潜
時時間を測定するものである。潜時時間が延長したとい
うことは、学習した記憶が再生したことを示す。すなわ
ち、潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判
断される。表４に薬物無投与動物の平均値を100とした
時の値を示した。
たもので、絶水ラツトが最初に水を飲み始めるまでの潜
時時間を測定するものである。潜時時間が延長したとい
うことは、学習した記憶が再生したことを示す。すなわ
ち、潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判
断される。表４に薬物無投与動物の平均値を100とした
時の値を示した。
本化合物は、有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を
有することが示された。このことは、本化合物が抗不安
薬、抗痴呆薬になり得ることを示唆した。
有することが示された。このことは、本化合物が抗不安
薬、抗痴呆薬になり得ることを示唆した。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式(I) （式中、Ａは硫黄原子または酸素原子、Ｒは一般式 を表わし、Ｂは無置換またはアルキル基で置換されても
よいエチレン基またはトリメチレン基、Ｃは無置換また
はアルキル基で置換されてもよいエチレン基を表わし、
Ｚはメチレン基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表わ
し、窒素原子の場合は、水素原子もしくは６個までの炭
素原子を有するアルキル基で置換されてもよい。） で示されるアミド化合物およびその酸付加塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24216486A JPH0667943B2 (ja) | 1986-10-14 | 1986-10-14 | 新規な環状アミド化合物 |
| PCT/JP1987/000766 WO1988002751A1 (en) | 1986-10-13 | 1987-10-13 | Pyridine derivatives |
| EP87906607A EP0285671B1 (en) | 1986-10-13 | 1987-10-13 | Pyridine derivatives |
| DE3752373T DE3752373T2 (de) | 1986-10-13 | 1987-10-13 | Pyridin-derivate |
| US07/414,892 US5126448A (en) | 1986-10-13 | 1989-09-29 | Pyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24216486A JPH0667943B2 (ja) | 1986-10-14 | 1986-10-14 | 新規な環状アミド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6396189A JPS6396189A (ja) | 1988-04-27 |
| JPH0667943B2 true JPH0667943B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=17085282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24216486A Expired - Fee Related JPH0667943B2 (ja) | 1986-10-13 | 1986-10-14 | 新規な環状アミド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667943B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0714943B2 (ja) * | 1987-10-12 | 1995-02-22 | 旭化成工業株式会社 | ピリジン誘導体 |
| JP4852520B2 (ja) * | 2007-12-06 | 2012-01-11 | Ｙｋｋ Ａｐ株式会社 | 建具枠及び建具 |
-
1986
- 1986-10-14 JP JP24216486A patent/JPH0667943B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6396189A (ja) | 1988-04-27 |
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