SU430554A1 - Способ получения производных 2,3-бензоксазепина - Google Patents

Description

1

Изобретение касаетс  способа получени  нового класса соединений - производных 2,3бензоксазепина , которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получени  3-карбэтокси3 ,4-дигидро-1 Н-2,3-бензоксазина, заключающийс  во взаимодействии а,а-дибром-о-ксилола с солью щелочного металла N-оксиуретана .

Однако способ получени  2,3-бензоксазепинов рапее не был известеп.

Согласно насто щему изобретению предлагаетс  , способ получени  производных 2,3бензоксазепина общей формулы I

-О

где R - водород, низший алкил, Оксинизший алкил, галогеннизший алкил, низший алкенил, карбамил, моно- и диарилкарбамил, моно- и динизший алкеиилкарбамил, моно- и динизший алкилкарбамил, моно- и динизший алкиламинонизший алкил карбамил, карбо-(моно- и динизший алкиламино)-низший аЛКоксил, тиокарбамилоксинизший алкил, низший алкилтиокарбамилоксипизший алкил, карбамилоксипизший алкил, и ацил, где ацильна  группа содержит алифатический, ароматический и гетероциклический ацил, замещенный алкиламином алифатический ацил и алифатический ацил, замещенный гетероциклическим кольцом .

Предлагаемый способ получени  соединений общей формулы I заключаетс  в том, что о-бромметилфенэтилбромид подвергают взаимодействию с солью щелочного металла N-OKсиуретана в среде инертного органического

растворител  с последующим гидролизом полученного 3-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина , выделением продуктов или замещением полученного продукта у атома азота в пределах указанных значений R.

При конденсации побочные продукты не образуютс , так как атом бензильного бромида в о-бромметилфенетилбромиде  вл етс  более реакционноспособным. З-Карбэтокси-1,3,4,5тетрагидро-2 ,3-бензоксазепин затем гидролизуют в свободное основание обработкой сильным основанием, например гидроокисью щелочного металла, в подход щем органическом растворителе, выбранном предпочтительно из низщих ал канолов.

N-Производные 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензо ,ксазепина получаютс  по следующим известным способам.

Метилирование 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина предпочтительно осуществл ют

по реакции Эшвейлеоа-Клаока, в то врем 

как 3-алкил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин , 3-изобутил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин и 3-(2-диэтиламиноэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепин получают непосредственно из N-незамещенного соединени  и подход щего алкилбромида в присутствии твердого Карбоната натри . Карбамилпроизводные 3-(2-карбамилоксиэтил) и (Ы-метилтиокарбамилокси )-этил - 1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепина синтезируют полупродуктом 2-оксиэтила, который в свою очередь получают нагреванием N-незамещенного соединени  с окисью этилена по известному способу . Синтез производных 3-ацила осуществл ют конденсацией N-незамещенных производных с подход щим хлористым ацилом в присутствии основани .

Если требуетс  гетероциклическое производное ацила, в котором карбонильна  группа непосредственно св зана с атомом азота гетероциклического кольца, то подход щий метод заключаетс  в получении 3-хлорформильного производного 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина . Затем это последнее соединение подвергают реакции с выбранной азотсодержащей гетероциклической половиной, например пиперазином, морфолином и пиперидином. Наконец, 3-N-нeзaмeщeннoe основание легко вступает в реакцию с изоциановой кислотой и алкилом или арилом изоцианата, дающее 3-карбамил и 3-алкил- или арилкарбамил-1,3, 4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин соответственно .

Эти новые гетероциклические соединени  получаютс  в твердом виде или в виде жидкостей , перегон емых при низком давлении. Соединени  хорошо растворимы в обычных растворител х, например низщих алканолах, хлорированных углеводородах, диоксане, простом диизопропиловом эфире.

Исходный о-бромметилфенэтилбромид получаетс  известным способом.

Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро-2,3-бензоксазепин .

3-Карбэтокси - 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин .

Суспензию 210 г (0,75 моль) о-бромметилфенэтилбромида в 1360 мл безводного этанола подвергают реакции с 182 г 60%-ной К-соли N-оксиуретана (0,75 моль). После перемещивани  при комнатной температуре в течение 2 час до нейтральной реакции прибавл ют раствор 50 г 85%-ного едкого кали ;0,75 моль) в 680 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час. Бромистый калий удал ют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в диэтиловом эфире, промывают с 5%-ным водным раствором едкого натра и водой и сущат (Na2SO4). Растворитель выпаривают и остаток перегон ют и получают 131 г (79%) 3-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепина; т. «ип. 146- 150°С.

Вычислено, %: С 65,14; Н 6,83; N 6,33.

CiaHisNOa.

Найдено, %: С 64,88; Н 6,94; N 6,33.

1,3,4,5-Тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

К 100 г (0,45 моль) 3-карбэтокси-1,3,4,5тетрагидро-2 ,3-бензоксазепина в 600 мл этанола прибавл ют раствор 32,8 г едкого кали в 60 мл воды. После нагревани  при температуре кипени  в течение 30 мин раствор концентрируют в вакууме и остаток, растворенный в 1000 мл диэтилового эфира, промывают два раза водой и сущат над сульфатом натри . Раствор подкисл ют прибавлением эфиркого раствора хлористого водорода и отдел ют неочищенный осадок 1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепингидрохлорида . Выход 66,3 г, т. пл. 173-176°С.

Вычислено, %: С 58,22; Н 6,51; N 7,55; С1 19,10.

CgHaNO-HCl.

Найдено, %: С 57,92; Н 6,70; N 7,40; С1 18,75.

Соответствующее свободное основание получают обработкой холодного раствора неочищенного хлоргидрата (66 г) водным раствором карбоната натри . Основание тщательно экстрагируют диэтиловым эифром и продукты

экстрагировани  промывают водой, сушат и выпаривают. Масл нистый остаток перегон ют и получают 49,9 г (74%); т. пл. 90°С (0,4 мм рт. ст.). Вычислено, %: С 72,45; Н 7,43; N 9,39.

CgHuNO.

Найдено, %: С 72,22; Н 7,43; N 9,54.

Пример 2. 3-Изобутил-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепин.

Смесь из 1 г (6,7 моль) 1,3,4,5-тетрагидро2 ,3-бензоксазепина, 1,15 г (10,9 моль) безводного Ыа2СОз и 1 г (7,3 моль) изобутилбромида постепенно нагревают до 140°С в течение 3 час. После охлаждени  до комнатной температуры к смеси прибавл ют диэтиловый эфир и неорганические соли удал ют фильтрованием . Эфирный раствор промывают разбавленной сол ной кислотой, водой и затем сушат над безводным сульфатом натри .

Фильтрат концентрируют и остаток перегон ют и получают 0,6 г (43%) З-изобутил-1,3, 4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина; т. кип. 90°С (0,1 мм рт. ст.).

Пример 3. 3-(2-Оксиэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепин.

2,9 г (65,9 моль) окиси этилена раствор ют в 20 мл метанола. К этому раствору прибавл ют 3 г (20,1 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток перегон ют и получают 3,8 г (98%) выщеуказанного соединени ; т. кип. 115°С (0,03 мм рт. ст.).

Вычислено, %: С 68,40; Н 7,82; N 7,24.

Ci.HisNOz.

Найдено, %: С 68,46; Н 7,93; N 7,40.

Пример 4. 3-2- (N - Метилтиокарбамоилокси )-этил-1,3,4,5 - тетрагидро-2,3-бензоксазепин .

к раствору из 0,5 г (2,6 моль) 3-(2-оксиэтил ) -1,3,4,5-тетрагидро - 2,3-бензоксазепина в безводном бензоле, содержащем две капли пиридина, прибавл ют раствор 0,21 г (2,85 моль) метилизотиоцианата в 5 мл безводного бензола. После нагревани  с обратным холодильником в течение 12 час, растворитель удал ют в вакууме и остаток раствор ют холодным простым диизопропиловым эфиром. Твердый остаток собирают и перекристаллизовывают из простого диизопропилового эфира и получают 56 мг (8%) соединени ; т. пл. 134-135°С.

Пример 5. 3-(3,4,5 - Триметоксибензоил )-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

К растцору из 2 г (13,4 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепина и безводного триэтиламина (1,63 г, 15,8 моль) в 60 мл хлористого метилена прибавл ют раствор 2,4,5-триметоксибензоилхлорида (3,09 г, 13,4 моль) в 50 мл хлористого метилена при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь промывают разбавленной сол ной кислотой, разбавленным бикарбонатом натри  и водой, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из 80%-кого этанола. Выход 4,06 г (88%); т. пл. 131 -132°С.

Пример 6. 3-ФениЛКарбамил-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепин.

К раствору 3,4 г (22,8 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепина в 20 мл бензола прибавл ют раствор 3,25 г (27,3 моль) фенилизоцианата в 10 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником и растворитель

выпаривают. Выход 4,35 г (71%); т. пл. 114- 115°С (после перекристаллизации из этанола ).

Вычислено, %: С 71,61; П 6,01; N 10,44. Найдено, %: С 71,67; Н 6,08; N 10,60.

Пример 7. 3-Метилкарбамил-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,3-бензоксазепин.

Соединение получают по описанному в примере 6 методу, но вместо фенилизоциапата примен ют метилизоциапат. Выход 73%; т. пл. 104-106°С.

Пример 8. 3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил )-1,3,4,5 - тетрагидро-2,3-бензоксазепин .

1,3,4,5-Тетрагидро - 2,3-бензоксазепин-З-карбонилхлорид .

К раствору 15,9 г .фосгена в безводном толуоле прибавл ют раствор 19,8 г (0,135 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина в аналогичном растворителе при перемешивании и температуре О-15°С. После 6 час смесь промывают водой, сушат над Na2S04 и растворитель выпаривают. Перекристаллизаци  из этанола дает 22,85 г (81,5%) вышеуказанного соединени . 3-(4-Фенил-1 - пиперазинилкарбопил)-1,3,4,

5-тетрагидро-2,3-бензоксазин.

К раствору 4,22 г (26 моль) N-фенилпиперазина в СН2С12 прибавл ют 4,24 г (20 моль) 3 - хлоркарбонил - 1,3,4,5-тетрагидробензоксазепина и смесь нагревают с обратным холодильпиком в течение 2 час. Затем ее охлаждают и промывают NaHCOs и HgO, сушат пад Na2S04 и растворитель выпаривают. Выход 5,5 г (81,5%); т. пл. 123-125°С (после перекристаллизации из этанола).

Вычислено, %: С 71.20; Н 6,87; N 12,47. Найдено, %: С 71,22; Н 6,90; N 12,45.

Выходные данные веш,еств, полученных по примерам 9-26, приведены в таблице.

N-R