SU772484A3 - Способ получени производных бензодиазепинона или их солей - Google Patents
Способ получени производных бензодиазепинона или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU772484A3 SU772484A3 SU782619956A SU2619956A SU772484A3 SU 772484 A3 SU772484 A3 SU 772484A3 SU 782619956 A SU782619956 A SU 782619956A SU 2619956 A SU2619956 A SU 2619956A SU 772484 A3 SU772484 A3 SU 772484A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- group
- ethyl
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных бензодиазепинона , обладающих ценными фар макологическими свойствами. . Цель изобретени - получение новых , полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм, достигаетс путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминировани галоидалкилов вторичными аминами l. Реакцию обычно осуществл ют в индиф
- неразветвленна или разгде R, ветвленна С,и-С 2-алкильна группа, Сэ,-02о-углево- 25 дородный радикал с 1-3 двойными св з ми и/или трехкратной св зью, фенилалкильна группа с 2-4 атомами углерода в алкиль-30
ном радикале, метилендиоксибензильна с группа, хлорбензильна группа, индан-5- (или-3) -илметильна группа, фенилалке- нильна группа с 2-4 атомами углерода, циклоалкильна группа с 5-7 атомами ферентном растворителе (спирты, ди.оксан , толуол и другие) в присутст-. ВИИ св зывающего галоидводород средства при температуре от комнатной до температуры кипени растворител . В качестве св зывающего галоидводород средства примен ют избыток вторичного амина или карбонат или бикарбонат щелочного металла. Предлагаетс способ получени производных бензодиазепинона общей формулы I углерода, циклоалкилметильна группа с 3-10 ат мами углерода в циклоалкильном кольце,незамещен ном или замещенЕ1ом- метил морфолино-, пирролидинопиперидине- или 4-метилп перазиноалкильна группа с 2 или 3 атомами углеро в алкильном радикале, ил циннамилрадикал; Rj - атом водорода, метил, этилрадикал; RaH одинаковы или различны, атом водорода, метил, эт радикал; А - неразветвленный или разв вленный С.-Сд.-алкиленовы радикал, причем если А о начает неразветвленную ил разветвленную С2 С5--алки леновую группу, то Rj мо жет также означать атом водорода, метил, этил ил бензил и, ecли.R, и/или R означают метил или этил, то R. может также означать метил или этилрадикал , или их солей, заключающейс в том, что соединение общей формулы |Т с о-А-Hal где RgH А имеют указанные значени На - атом галогена, подвергают взаимодействию с соедине (Нием общей формулы Ш Кз ; где R , R,H R имеют указанные значени . Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде соли Реакцию предпочтительно провод т Б среде индифферентного растворител при температуре от комнатной до точ кипени растворител . В качестве ра створител пригодны спирты, такие как этанол, Н-пропанол, изопропанол кетоны, такие как ацетон, или простые Эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, ароматические углеводороды , такие как бензол или толуол . Целесообразно проводить реакцию в присутствии св зывающего галоидводород агента, в качестве которого можно примен ть, например, карбонат или бикарбонат щелочного металла, третичный органический амин, такой как, например,триэталамин, пиридин или диметиланилин, или же избыток соединени формулы ШСоли получают взаимодействием соединени общей формулы I с неорганической или органической к с;лот )Г;, такрй как, например, сол нач, Оромистоводородна , серна , фосфорна , винна , фумарова , лимонна , малеинова , нтарна или щавелева . Пример 1. 5,11-Дигидро-11- 4- (2-метилаллил)-1-пиперазинил -ацетил -бН-пиридо 2 ,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-он . 8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 3,5 г карбоната натри и 4,6 г 1- (2-метилаллил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат упаривают примерно до 40 мл и охлаждают. Получаемые кристаллы перекристаллизовывают из этанола, добавл активированный уголь; т.пл. 205-207 0; выход 75% от теоретического. Пример 2. Дигидрохлорид . 5,11-ДИГИДРО-11- I 4-(3-метил-бут-2-енил )-1-пиперазинил -ацетилJ-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она. 8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бТ-1-пиридо 2 , З-Ь 1, 4 бензодиазепин-б-она , 3,5 г карбоната натри и 5,07 г 1-(З-метилбут-2-енил)-пиперазина (Н -СН2-СН С(СН,,)2 ) в 100 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат упаривают до, 40 мл и охлаждают. Получаемые кристаллы раствор ют в 100 мл абсолютного этанола при нагревании и добавл ют рассчитанное количёство концентрированной сол ной кислоты. При охлаждении выкристаллизовываетс Дигидрохлорид; т.пл. 208211°с; выход 70% от теоретического. Пример 3. 5,ll-Дигидpo-ll- 4- (2 , 2-диметилпропил) -1-пиперизинил -ацетил -бН-пиридо 2 ,,4 бензодиазепин-б-он . 7,15 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 3-ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 2,9 г карбоната кали и 4,5 г 1-(2,2-диметилпропил)-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 5- ч. Отсасывают в гор чем состо нии. Получаемые из фильтрата кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, примен активированный уголь; т.пл. 232-234°с; выход 40% от теоретического. Пример 4. 11- (4-АЛЛИЛ-1-пиперазинил )-ацетил -5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он . 8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2, З-Ь 1, 4 бензодиазепин-б-она и 8,3 г 11-.аллилпиперазина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, кристаллический остаток перекристаллизовывают из 30 мл изопропанола и затем из 94%-ного этанола, примен активированный уголь; т.пл. 230-233°с; выход 47% от теоретического.
Пример 5. Дигидрохлорид-дигидрат 11- (н-бут-2-енил)-1-пиперазинил -ацетил}-5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин 6-она .
8,62 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,,4 бензодиазепин-б-она и 8,7- г 1-(н-бут-2-енил)-пиперазина ( R - CHj СН СН-СН,,) в 100 мл диоксана нагревают с oepaTBhttхолодильником в течение 3 ч и затем в вакууме упаривают. Остаток очищают на колонне с силикагелем и масл нистое основание в гор чем состо нии раствор ют в 70 мл изопропанола. Подкисл ют сол ной кислотой, причем выкристаллизовываетс дигидрохлорид. Перекристаллизовывают из 94%-ногр этанола. Получаемые кристаллы содержат 2 мол кристаллизационной воды и плав тс при 207-210°С. Выход 35% от теоретического.
Пример б. Дигидрохлорид 5, И-дигидро-И- (4-нерил-1-пиперазинил )-ацетил 3-бН-пиридо 2 , 3-Ь 1 / 4 бензодиазепин-б-она.
Получают из 5,8 г 11 хлорацетил-5 ,11-дигидро-бН-пиридо12,,41бензодиазепин-6-она , 2,4 г карбоната натри и 5,3 г 1-нерилпиперазина в 100 мл абсолютного этанола по описанному в примере 1 методу. Получаемый сырой продукт очищают, на колонне с силикагелем и в абсолютном этаноле , концентрированной сол ной кислотой перевод т в дигидрохлорид. Перекристаллизовывают из абсолютного этанола; т.пл. 188-191с; выход 65% от теоретического.
Пример 7. 5,11-Дигидро-11- 4- (об-метилбензил) -1-пиперазинил -ацетил-б Н-пиридо 2 , З-Ь l, 4 бeнзoдиaзeпин-б-oн .
5,8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 3 -Jitn триэтиламина и 4,2 г 1- (oL-метилбензил)-пиперазина
/. ,
размешивают в 40 мл
диоксана при 80°С в течение 2 ч.Темный раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в хлороформе/воде и экстрагируют путем встр хивани . Органическую фазу очищают активным углем, сушат сульфатом натри и упаривают в вакууме.. Остаток Перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и циклогексана; т.пл. 20420б с; выход 62. от теоретического. , П р и м е р 8. 5,11-Дигидро-11- 4- (2-морфолиноэтил)-1-пиперази-, нил -ацетил -бН-пиридо.2 З-Ь 1, 4 бензидказепип-6-он .
Получают из 8,62 i- i 1 хлороГ1,етил-5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она , 3,5 г карбоната натри и 6,1 г 1-(2-морфолиноэтил )-пиперазина в 100 мл абсолютного этанола по описанному в примере 1 способу; т.пл. 227-229С (из Н-пропанола ); выход 63% от теоретического.
Пример 9. 11-Ц4-(1-Лдамантилметил )-1-пиперазинил}-ацетил -5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-он . , Получают из 4,4 г 11-хлорацетил-5 ,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 3- Ь 1/4 бензодиазепин-б-она , 1,8 г карбоната натри и 3,75 г 1-(l-aдaмaнтилмeтил)5 -пиперазина в 80 мл абсолютного этанола аналогично примеру 1.
Перекристаллизовывают из смеси Н-пропанола и диметилформамида/ т.пл. 284-287°С при разложении , выход 64% 0 от теоретического.
Пример 10. 5,11-Дигидро-11-5 4-(3,4-метилендиоксибензил)-1-пиперазинил -ацетил -бН-пиридо 2 ,3-Ь} 1,4 бензодиазепин-б-он.
5 8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 3-bJ l, 4 бензодиазепин-б-она и 14 г 1-(3,4-метилендиоксибензил ) -пиперазина в 400 мл абсолютного бензола нагревают с обратным
0 холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь смешивают с этанолом, подщелачивают аммиаком и в вакууме упаривают. Остаток Перекристаллизовывают из водного изое пропанола и затем из изопропанола; т.пл. 192-193°с; выход 51% от теоретического .
Пример 11. Гидрохлорид 5 , И-дигидро-И- ( 2 , 4-диметил-1-пипе0 разинил)-ацетил -бН-пиридо 2 ,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она.
8,6 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,З-Ь 1f 4 бензодиазепин-б-она , 3,1 г карбоната натри и
5 4,5 г 1,3-диметилпиперазина в
100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После отсасывани фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают
на колонне с силикагелем. К получаемому основанию добавл ют этанол и сол ную кислоту. После перекристаллизации из этанола получают гидрохлорид с т.пл. 301-303°с; выход 20% от теоретического.
Пример 12. 5,11-Дигидро-5-метил-11- 4-(3,4-метилендиоксибензил )-1-пиперазинил -ацетйл -бН-пиридо 2 ,,4 бензодиазепин-б-он. Получают из 4,4 г 11-хлорацетил-5 ,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо 2 , 3- Ь 1, 4 бензодиазепин-б-она, 3,8- г карбоната натри и 8 г 1- (3,4-метилендиокси )-бензил -пиперазина в 200 мл абсолютного этанола аналогично примеру 1/ т.пл. 200-202°С
(из этанола), выход 52% от теоретического .
Пример 13. 5,11-Дигидро-11- з-(4-пренил-1-пиперазинил)-пропионил 6Н-пиридо 2, 3- Ь 1, 4 бензодиазепин 6-он .
6,6 г 11(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро-бН-пиридо (2 , 3-Ь 1/4 бензодиазепин-6-она , 2,56 г карбоната натри и 4,0 г 1-пренилпиперазина в 90 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в гор чем состо нии и фильтрат упаривают до 20 мл. Кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 199-201°С, выход 62% от теоретического .
Пример 14. (4-Бензил-1-пиперазинил ) -пропионил - 5 ,11-дигидро-бМ-пиридо 2 , 1, 4 бензодиазепиы-б-он .
8,0 г 11-{3-хлорпропионил)-5,11 Дигидро-бН-пиридо 2 , 3- b 1,4 бензодиазепкн-б-она и 30 мл 1-бензилпиперазина в 100 г-ш изопропанола нагревают с обратнЕлм холодильником в течение 1ч. В вакууме упаривают досуха , к остатку добавл ют раствор едкого натраИ основание экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгон ют и остаток перекристаллизовывают из ксилола, т.пл. 2О5-207°С; т.пл. дигидрохлорида 212-214 С° (метанол); выход 18% от теоретического.
П р к м ер 15. 5,11-Дигидро И- з- {1--пиг1еразинил)-пропионил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин б--он.
К кип щему раствору 8,6 г пиперазима в 50 NUI этанола, размешива , по капл м любазл ют теплый раствор 6,0 г 11-(3-хлорпропионил -5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,,4 бензодиазепки-б-она в 12 мл диметилацетамиГ .а и 40 лл этанола. Затем нагревают с обратк:-:м холодильником в течение 1- ч. 1-3 всдкууме упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем . З.чоат упаривают досуха и остаток перекристаллизозывают из ацетоннтрила , т.пл. 280-282°С (разложение ); выход 70% от теоретического.
Пример 16. 5,11-Дигидро-11 3 1- (2-фенилэтил)-1-пиперазинил --пГропконил -6Н-пиридо 2, З-Ь 1,4 бензодиазопин 6-он .
5,4 г 11-(3-хлорпропионил)-5-11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-б-она и 3,8 Г 1- (2-фенилэтил )-пиперазина размешивают в 25 мл диоксана з течение 2,5 ч при . Окрашенный в красный цвет раствор упаривают досуха, остаток раствор ют в смеси хлороформа и раствора бикарбоната натри и хлороформенную фазу упаривают в вакууме. Остаток два раза -перекристаллизовывают из Н-пропанола; т.пл. 192-194°с; выход 65% от теоретического.
Пример 17. 5,11-Дигидро-5-метил-11- 2- (4-метил-1-пиперазинил)-пропионил -6Н-пиридо 2, З-Ь 1, 4 бен5 зодиазепин-6-он.
9,5 г 5-метил-11-(2-хлорпропионил )-5,ll-дигидpo-6H-пиpидo 2 , З-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 3,2 г карбоната натри и 4 мл 1-меQ тилпиперазина в 120 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат концентрируют до; 50 мл и отдел ют кристаллический осадок . Фильтрат упаривают досуха и ос таток перекристаллизовывают из изопропанола; т.пл. 206-208°С, выход 36% от теоретического.
П.ример 18. Дигидратфумарат 5,11-ДИГИДРО-11- 4-(4-метил-1-пипера0 зинил)-бутирил -6Н-пиридо 2 , З-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она .
6 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидрр-6Н-пиридо 2 ,З-Ь 1,4 бензодиазепин-б-он и- 6 г 1-метилпиперазина
5 в 200 мл абсолютного диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, отсасывают в гор чем состо нии , фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток промывают водой и
0 очищают на колонне с силикагелем. Получаемое основание с рассчитанным количеством фумаровой кислоты кип т т в течение 3 ч в 60 мл этанола. После охлаждени выдел етс дигидрогенфума , рат. Перекристаллизовывают из эта:нола; т.пл. 199-201с (при разложении); вйход 31% от теоретического.
Пример 19. 5,11-Дигидро-11- . (4-метил-1-пиперазинил)-валерил -бК-пиридо 2 ,,4 бензодиазепин0 -б-он.
5,0 г 11-(5-хлорвалерил)-5,11-дигидро-бН-пиридо 2 ,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она , 1,6 г карбоната натри и 3 мл 1-метилпиперазина в 100 мл
5 этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Отсасывают в гор чем состо нии, фильтрат (Упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем, т.пл. 1510 153°С (.после перекристаллизации из уксусного эфира); выход 37% от теоретического .
Указанную в примерах 5,6,11,15, 18,19 очистку сырого продукта на колонне с силикагелем провод т с при-. менением смеси хлороформа, метанола,циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:15:15:2 в качестве растворител и элюента.. Аналогично примерам 1-19 получа0 IOT соединени , Приведенные в табл.1. Новые соединени : А 5,11-дигидро-11-J 4-(2-метилаллил )-1-пиперазинил -ацетилJ-6H-пиридо 2,З-Ь 1,41бензодиазепин5 -6-он; Б днгндрохлорид 5,11-дигидро-II- A- (3-метил-бут-2-енил)-1-пипе разинил -ацетил -6Н-пиридо 2 , , 6ензодиазепин-6-он; В 5,11-Дигидро-11-Ц4-{2,2-диметилпропил )-1-пиперазинил -ацетил -бН-пиридо 2 , 3- Ь fl, 4 бензодиазепин -6-он; Г 11-I 4-(1-адамантилметил)-пи пераэинил -ацетил}-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,,4 бензодиазепин-б-он; Д 5,11-Дигидро-11-5 4-(3,4-мeтилeйдиoкcибeнзил )-l-пипepaзинил -ацетил -бН-пиридо 2,,4 бензодиазепин-б-он; Е гидрохлорид 5, И-дигидро-И- {2,4-диметил-1-пиперазинил) -ацетил -бП-пиридо 2,,4 бензодиазепин -б-он; Ж 5,11-дигидро-5-метил-11- 4- (З , 4-метилендиокси6ензил) -1-пиперазинил -ацетил -6Н-пиридо 2, З-Ь l ,4 бензодиазепин-6-он; 3 11- (4-оловоамил-1-пиперазинил )-ацетил -5,11-дигидро-бН-пиридо 2 , 1,41бензодиазепин-б-он; И (4-бензил-1-пиперазинил )-пропионил -5,-11-дигидро-бН-пиридо 2,3-ь 1,4 бензодиазепин-б-он; К 5,11-дигидро-11-р- 4-(2-фeнилэтил )-l-пипepaзинил -пропионил -бН-пиридо 2 ,3-ьЗ TI,4 бензодиазепин-6-он были исследованы на действие,тормоз щее образование звы, вызванной стрессом у крыс, и спазмолитическое действие, в отношении атропина, принима во внимание острую токсичность Испытание действи , тормоз щего об разование звы. Накормленных крыссамок с весом тела между 220 и 260 г сажают по одиночке в маленькие проволочные клетки и затем в вертикальном положении помещагот в вод ную ванну, имеющую посто нную температуру , на 16 ч, таким обичазом, чтобы только голова и грудина находились на поверхности воды. Активные вещества перорально давали крысам за 5-10 мин до погружени в воду. Дл каждой субстанции брали 5 животных . Контрольные животные одинаковым образом получали 1 мл 0,9%-ного физиологического раствора поваренной соли или 1 мл 1%-ного раствора тилозы . По истечении 18 ч крыс умертвили повышенной дозой хлорэтила, вынули желудок, вскрыли его вдоль большой кривизны и раст гивали на пробковой пластине. Спазмолитическое действие определ ли в пробирке на толстой кииже морской свинки. Дл создани спастического состо ни использовггли ацетилхолин , а дл сравнени - атропинсульфат . Спастическое средство давали 1 мин до дачи спазмолитического средства, врем воздействи спазмолитического средства составл ло 1 мин. Можно было наблюдать и у крыс, что атропиноподобные побочные действи , например торможение секреции слюны, при даче веществ полностью отсутствуют или в значительной степени уменьшены. Острую токсичность определ ли после пероральной дачи активных веществ на некормленных белых дышах весом тела 18-20 г. Врем набл одени - 14 дней. На каждую дозу брали группу из б Гришей. Результаты опытов пркведень Б табл. 2. Спазмолитическое действие вешс-стБ А-К по сравнению с сульфатом атропина значительно-слабее, вместе с этим и слабее свойственные атропгтну побочные эффекты. Т а б л и ц а 1
Сн,
-сн, (iH
21
СН:.
-сн -сн ,.,-сн,,
22
Мз
-СИ 23 - Он- ciHj -tiHj
тического 8
(водный изопропанол )
44
Дигидрохлорид 239-241, разл. {абсолютный этанол )
53
Дигидрохлорид 240-242, разл. (этанол)
48
Дигидрохлоридгидрат 210-213 абсолютный этанол)
- dH. -(СНг
Продолх(ение табл. 1
Н 248-250 (этанол) 34
.i::T.2
-СН„-СН СН,
-СН
-СН
-ен2-Й (н;
-СН,
CHj
46 - dH-йн с1нг
-сн 47- (CHj),
-сн .(iH,
48 -(iHz-ciH ci
49- (СН2)-СН н,dHj
II-си
50
((;-(iHrdHi-CH.e-(iH3 2
( геранип СН,CHj
5 -CHr 5HriH HriHr- -« - :Kj -сн
/ цитронеллил
CJHjliHj
-(JHr M ri-CHr (
:йнг-с
52
сн„Hjri- c
d- d cJH-dH2
(sfiapHesufl i
CHj о dHj dHj - (ЙнЛгСн-{Снг)г-йн
-riHzH .d I -CH.
1 -1ч.. / H «-. ч
6
7 -Снг-с нг- Л -CK.- dHj-йнг-сн 58
-(ЙНг),
П 2Лцсзлжени .... 1 ...
-4-Т 5 Г
СН, Н Н 16Т-166 (ацёто- нитрил)
H H и 248-250 (Н-про- 61 панол)
Н И Н 135-140 гидро- 65 хлорид 250-252, разл. (дпметилфоргиамид )
НИИ 140-142 (уксусный 51 эфир/циклогексан)
ИНН Дигидррхлорид-гид- 62 рат 216-218 (абс. этанол )
И Н Н Дигидрохлорид 229- 58 233, разл.(абс. этанол)
ИНН Дигидрохлорид-гид- 40 рат 231-234, разл (метанол)
ИНН Дигидрохлорид 188- 71 190, разл. (абс. этанол)
Н Н Н Дигидрохлорид 200- 68 204, разл. (этанол)
СИ Н Н Дигидрохлорид. 208-,, 61 210 (изопропанол)
Н Дигидрохлорид 180, 75 разл. Хабс. этанол)
194-197 (уксусный 36 эфир)
238-240 (М-пропа 61
НОЛ )
Дигидрохлорид-гидрат 209-212 (этанол)47
Н Гидрохлорид 263- 68 264 (Н-пропанол1
Н 173-175 (Н-пропа- 67
сн. нол)
Н 210-212 (М-пропа- 64 нол)
Продолжение табл. 1
772484
17
6 животных умерло. .
6 ЖИВОТНЫХ умерло.
6 животных.умерло.
6 животных умерло. 6 животных умерло. 6 животных умерло.
18 Продолжение табл. 2
Claims (3)
- Формула изобретени1. Способ получени производных бензодиазепинона общей формулы IгК. -BIнеразветвленна или разде R35 ветвленна Сэ,-Сл алкильна группа, С -С о-углеводородный ращикал с 1-3 двойными св з ми и/или трехкратной св зью,40 фенилалкильна группа с 2-4 атомами углерода в алкильном радикале, метилендиоксибензйльна группа, хлорбензильна . группа, индан-5- (или-3) 45 -илметильна группа/ фенилалкенильна группа с 2-4 атомами углерода, циклоалкильна группа с 5-7 атомами углерода,50 циклоапкилметилъна группа с 3-10 атомами углерода в циклоалкильном кольце , незамещенном или за- мещенном метилом, морфо55 ЛИНО-, пирролидино-, пиперидино- или 4-метилпиперазиноалкильна группа С 2 или 3 атомами углерода в алкильном радикале , или циннамилрадикал:60 атом водорода, метил,R, этилрадикал;R и R.- одинаковы или различны, атом водорода, метил,65 этилрадикал;А - неразветвленный или разветвленный С -С -алкиленовый радикал, причем если А означает неразветвленную или разветвленную С2-Су-алкиленовую группу, то R может также означать атом водорода, метил , этил или бензил и, если RJ и/или R означают метил или этил, то R может также означать метил или этил,их солей, отличающийтем , что соединение общей форму (JO-A-HOI где R и A имеют указанные значени иHal - атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 11RSvnJ Кгде R, R- и R имеют указанные эна - е последуюцим вьоделвн вм целевого продукта в свободном виде или в виде соли..2. Способ по П.1, о т. л и ч а ю щ и и с тем, что реакцию провод т в среде индифферентного растворител при температуре от комнатной до точки кипени растворител .
- 3. Способ по пп.1и2, отличающийс тем, что реакцию про19 77248420
- вод т в присутствии св зывающеговающего галоидводород агента испольг.галоидводород агента ,зуют карбонат или бикарбонат щелоч4 .Способ по.п.З, о т л и ч аю -кого металла или третичный органичесщ и и с тем, что в качестъе св зы-кий амин.вающего галоидводород агента исполь-„Источники информации,зуют избыток соединени формулы Iji.5 прин тые во внимание при экспертизе5.Способ по п.3,отличаю-1. Патент СССР 567407, щи и с тем, что в качестве св зы-кл. С 07 О 243/38, 1974.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772724434 DE2724434A1 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU772484A3 true SU772484A3 (ru) | 1980-10-15 |
Family
ID=6010263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782619956A SU772484A3 (ru) | 1977-05-31 | 1978-05-30 | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4213984A (ru) |
| JP (1) | JPS543096A (ru) |
| AT (1) | AT361491B (ru) |
| AU (1) | AU516893B2 (ru) |
| BE (1) | BE867638A (ru) |
| BG (2) | BG26949A4 (ru) |
| CA (1) | CA1109064A (ru) |
| CH (1) | CH637652A5 (ru) |
| CS (1) | CS207617B2 (ru) |
| DD (1) | DD137106A5 (ru) |
| DE (1) | DE2724434A1 (ru) |
| DK (1) | DK239578A (ru) |
| ES (2) | ES470270A1 (ru) |
| FI (1) | FI63232C (ru) |
| FR (1) | FR2392993A1 (ru) |
| GB (1) | GB1571781A (ru) |
| GR (1) | GR66164B (ru) |
| HK (1) | HK11182A (ru) |
| HU (1) | HU180999B (ru) |
| IE (1) | IE46907B1 (ru) |
| IL (1) | IL54813A (ru) |
| MY (1) | MY8200242A (ru) |
| NL (1) | NL7805847A (ru) |
| NO (1) | NO149313C (ru) |
| NZ (1) | NZ187426A (ru) |
| PH (1) | PH14609A (ru) |
| PL (2) | PL113628B1 (ru) |
| PT (1) | PT68112A (ru) |
| SE (1) | SE7806288L (ru) |
| SU (1) | SU772484A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA783084B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820345A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| AU2603197A (en) | 1996-04-10 | 1997-10-29 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| JP5064216B2 (ja) | 2004-07-16 | 2012-10-31 | プロテオシス・アーゲー | 炎症性疾患用治療剤としての、ｐａｒｐ及びｓｉｒ調節活性を有するムスカリンアンタゴニスト |
| WO2010081825A2 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
| CN103242246A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 苏州科捷生物医药有限公司 | 3-位取代的n-甲基哌嗪的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
-
1977
- 1977-05-31 DE DE19772724434 patent/DE2724434A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-10 FI FI781474A patent/FI63232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 US US05/907,888 patent/US4213984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367878A patent/AT361491B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 DD DD78205555A patent/DD137106A5/xx unknown
- 1978-05-24 GR GR56314A patent/GR66164B/el unknown
- 1978-05-26 GB GB23188/78A patent/GB1571781A/en not_active Expired
- 1978-05-29 IE IE1071/78A patent/IE46907B1/en unknown
- 1978-05-29 ES ES470270A patent/ES470270A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 CH CH586178A patent/CH637652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 CS CS783471A patent/CS207617B2/cs unknown
- 1978-05-30 PL PL1978214169A patent/PL113628B1/pl unknown
- 1978-05-30 SE SE7806288A patent/SE7806288L/xx unknown
- 1978-05-30 HU HU78TO1081A patent/HU180999B/hu unknown
- 1978-05-30 DK DK239578A patent/DK239578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 PT PT68112A patent/PT68112A/pt unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207191A patent/PL112911B1/pl unknown
- 1978-05-30 AU AU36622/78A patent/AU516893B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 CA CA304,426A patent/CA1109064A/en not_active Expired
- 1978-05-30 SU SU782619956A patent/SU772484A3/ru active
- 1978-05-30 BG BG7840725A patent/BG26949A4/xx unknown
- 1978-05-30 BE BE188179A patent/BE867638A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 NZ NZ187426A patent/NZ187426A/xx unknown
- 1978-05-30 NO NO781878A patent/NO149313C/no unknown
- 1978-05-30 NL NL7805847A patent/NL7805847A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 JP JP6484478A patent/JPS543096A/ja active Pending
- 1978-05-30 BG BG7839908A patent/BG28711A3/xx unknown
- 1978-05-30 IL IL54813A patent/IL54813A/xx unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783084A patent/ZA783084B/xx unknown
- 1978-05-31 PH PH21218A patent/PH14609A/en unknown
- 1978-05-31 FR FR7816250A patent/FR2392993A1/fr active Granted
- 1978-09-18 ES ES473441A patent/ES473441A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-03-11 HK HK111/82A patent/HK11182A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY242/82A patent/MY8200242A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| US4379150A (en) | Dibenz[b,f][1,4]oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| CA1193264A (en) | Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives | |
| IE70927B1 (en) | New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| FI78297C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. | |
| SU797578A3 (ru) | Способ получени производных бензо-диАзЕпиНОНА или иХ СОлЕй | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| US5116995A (en) | Carbazole compounds | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US4254031A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| CZ295068B6 (cs) | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US3634420A (en) | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones | |
| US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
| US3696120A (en) | 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives | |
| EP0012208A2 (en) | 9-(3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| US4217452A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| PL69663B1 (ru) | ||
| SU786900A3 (ru) | Способ получени пиридобензодиазепинонов или их солей | |
| US3963778A (en) | Basic oximes and their preparation |