CN103242246A - 3-位取代的n-甲基哌嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，以3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始原料发生甲基化反应，然后引入取代基，还原、脱-BOC得到3-位取代的N-甲基哌嗪。本发明方法简便、易操作，适合于大量制备。
Description
技术领域
本发明涉及3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，属于医药、化工技术领域。
背景技术
N-甲基哌嗪是重要的医药中间体，用于制备抗菌类药物甲哌利福霉素、氧氟沙星等；同时，也是抗精神病药三氟拉嗪、氯氮平、西地那非、吐立抗、佐匹克隆等药物的中间体，亦可用于农药、染料、塑料等行业。
3-位取代的N-甲基哌嗪可以用来合成抗忧郁、抗肿瘤、和抗菌的药物等，可以采用如下合成路线(JHC1991，28，1219-1224)：
结果显示，用硼烷还原所得产物较复杂，增加了提纯难度；由于产物的水溶性大，降低了四氢锂铝还原的产率；此外，起始原料不容易获得，难以用于大量制备。
发明内容
本发明目的在于提供3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，该方法原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于大量制备。
反应路线如下：
其中R为苄基、甲基、(2-甲基苯)亚甲基、(2-氯苯)亚甲基、(2-氟苯)亚甲基、(3-氟苯)亚甲基、(4-氟苯)亚甲基等。
本发明所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，在合成4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物2)中：所用的甲基化试剂，包含但不限于碘甲烷、硫酸二甲酯等；所用的碱，包含但不限于钠氢、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为DMF、二氧六环、乙醇-水等；反应温度为0～50℃。
本发明所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，在合成2-位取代的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3)中：所用的碱，包含但不限于LiHMDS、NaHMDS、LDA等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为DMF、二氧六环等；反应温度为-78℃。
本发明所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，在合成2-位取代的4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物4)中：所用的还原剂，包含但不限于硼烷、LiAlH4等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为乙醚、二氯甲烷等；反应温度为-20℃至室温。
本发明所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，在合成3-位取代的N-甲基哌嗪(化合物5)中：所用的酸，包含但不限于甲磺酸、盐酸、氯化氢、溴化氢和三氟乙酸等；反应溶剂为甲醇，也可以为乙醇、二氯甲烷等；反应温度为室温。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、以3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始原料发生甲基化反应，然后引入取代基，还原、脱-BOC得到3-位取代的N-甲基哌嗪。本发明方法简便、易操作，适合于大量制备。
2、起始原料价廉、易得，克服了还原所得产物较复杂和提纯难的问题，提高了产率和产物纯度。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：合成4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物2)
3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0g，100毫摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)，氮气保护下，于0℃分批加入60％钠氢(4.4g，110毫摩尔)，继续搅拌1小时。然后，滴加碘甲烷(15.6g，110毫摩尔)。滴毕于室温搅拌4小时。加热至50℃并搅拌过夜。冷至室温，小心加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到白色固体(2)19.7g，产率：92.1％。ESI-MS MS(m/z)：115.1(M+-BOC)。
实施例2：合成2-苄基-4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物3a)
化合物(2)(2.14g，10.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)，氮气保护下，于-78℃滴加1M LiHMDS溶液(11毫升，11.0毫摩尔)，约半小时。滴毕，继续搅拌1小时。滴加溴苄(1.88g，11.0毫摩尔)，于-78℃继续搅拌2小时。自然升至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到化合物(3a)2.74g，产率：90.0％。ESI-MS MS(m/z)：205.1(M+-BOC)。
实施例3：合成2-苄基-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物4a)
化合物(3a)(2.74g，9.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)，-20℃滴加1M硼烷-四氢呋喃溶液(27毫升，27.0毫摩尔)，约半小时，继续搅拌3小时。加入甲醇和氢氧化钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到淡黄色液体(4a)2.22g，产率：85.0％。ESI-MSMS(m/z)：191.1(M+-BOC)。
实施例4：合成3-苄基-N-甲基哌嗪(化合物5a)
化合物(4a)(2.22g，7.6毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)，加入浓盐酸(5毫升)，室温搅拌3小时。加入20％氢氧化钠溶液碱化至pH9～10，减压蒸馏，残留物溶于二氯甲烷。过滤，浓缩滤液，得到化合物(5a)1.44g，产率：100％。ESI-MS MS(m/z)：191.1(M+)。
按照实施例中的方法制备的化合物5a-5g，结构式如表1所示。
表1
Claims (5)
1.本发明公开了一种3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法，包含以下步骤：(1)3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯和碘甲烷发生反应，得到中间体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯；(2)上述所得中间体在碱作用下，得到2-位取代的化合物；(3)上述所得2-位取代的化合物经还原，得到2-位取代的4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；(4)在酸性条件下脱-BOC得到目标化合物。
其中R为苄基、甲基、(2-甲基苯)亚甲基、(2-氯苯)亚甲基、(2-氟苯)亚甲基、(3-氟苯)亚甲基、(4-氟苯)亚甲基等。
2.如权利要求所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法第一步，其特征在于：所用的甲基化试剂，包含但不限于碘甲烷、硫酸二甲酯等；所用的碱，包含但不限于钠氢、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为DMF、二氧六环、乙醇-水等；反应温度为0～50℃。
3.如权利要求所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法第二步，其特征在于：所用的碱，包含但不限于LiHMDS、NaHMDS、LDA等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为DMF、二氧六环等；反应温度为-78℃。
4.如权利要求所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法第三步，其特征在于：所用的还原剂，包含但不限于硼烷、LiAlH4等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为乙醚、二氯甲烷等；反应温度为-20℃至室温。
5.如权利要求所述3-位取代的N-甲基哌嗪的合成方法第四步，其特征在于：所用的酸，包含但不限于甲磺酸、盐酸、氯化氢、溴化氢和三氟乙酸等；反应溶剂为甲醇，也可以为乙醇、二氯甲烷等；反应温度为室温。
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