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10-substituierte 5-Cyanmethylen-dibenzo(a,d]-cycloheptene,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische
Mittel Die Erfindung betrifft in 10-Stellung substituierte 5-Cyanmethylen-dibenzo[a,d]-cycloheptene,
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre
Verwendung als Sedativa, Hypnotika, Tranquilizer und Neuroleptika.
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Es ist bekannt, daß tricyclische Ringsysteme mit einer Dibenzo-struktur
zu einem zentralen heterocyclischen 7-Ring, der gegebenenfalls einen basischen Seitenrest,
wie beispielsweise einen N-FIethylpiperazinrest aufweist, neuroleptische Wirkungen
auSweisen können. Solche Tricyclen sind beispielsweise N-Methylpiperazin-Derivate
von Dibenzo[b,e][1,4]-diazepinen (Clozapine), Dibenzo[b,f] (1,4]-thiazepinen (Clotiapine),
Dibenzo[b,f][ ]-oxazepinen (Loxapine) oder Morphan tridinen (Perlapine), wie beispielsweise
aus der Zusammen fassung von J. Schmutz in der Arzneimittelforschung 25, 712-720
(1975) hervorgeht. In der deutschen Patentanmeldung P 30 09 034.7 werden 10-substituierte
5-Cyanmethylen -dibenzoEa,d]-cycloheptene mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften
vorgeschlagen. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind in 10-Stellung substituierte
Dimethyl--piperazin-Derivate, die ein unterschiedliches pharmakolo gisches Wirkprofil
aufweisen.
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Es wurde gefunden, daß 10-substituierte 5-Cyanmethylen -dibenzoCa,d]-cycloheptene
der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2 Wasserstoffatome, Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- oder
Bromatome, Alkyireste mit 1 bis 3 C-Atomen oder Trifluormethyl bedeuten und für
A ein Dimethyl-piperazin-Rest, der gegebenenfalls in Form eines N-Oxids vorliegt,
steht, ihre reinen cis- und trans-Isomeren und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
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Für die Reste R1 und R2 seien hervorgehoben Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Methyl und Trifluormethyl, wovon die Bedeutungen Wasserstoff und Chlor besonders
bevorzugt sind.
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Besonders bevorzugt sind für R1 Wasserstoff und Chlor und für R2 Wasserstoff.
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Für den Dimethyl-piperazin-Rest A sind der 2,4-Dimethyl--piperazin-l-yl-
und der 3, 4-Dimethyl-piperazin-1-yl-Rest hervorzuheben.
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Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel 1 als cis-trans-Isomere im Hinblick auf die Cyanmethylengruppe vorliegen.
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cis trans Gegebenenfalls können die cis-trans-Isomeren beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt werden.
Die Zuordnung der einzelnen Isomeren erfolgt beispielsweise durch Röntgenç strukturanalyse,
wie aus den Beispielen hervorgeht.
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Es wird darauf hingewiesen, daß zusätzlich eine cis-trans--Isomerie,
betreffend die beiden Methylgruppen im Pipera zinring, existiert. Die reinen cis-
oder trans-Verbindungen werden am zweckmäßigsten unter Verwendung der reinen Ausgangsverbindungen
hergestellt.
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Aufgrund der oben genannten Bedeutungen sind die folgenden Verbindungen
als besonders bevorzugt und wirksam zu nennen: cis,trans-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethyl-piperazin
-i-yl)-dibenzo[ a,d]-cyclohepten, cis-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethxyl-piperazin-l-yl)t
-dibenzoEa,d]-cyclohepten, trans-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethylZpiperazin
1 -yl)-dibenzoE a,d]-cyclohepten, cis,trans-5-Cyanmethylen-10-(trans-3,4-dimethyl-piperazin--1-yl)-dibenzoEa,d]-cyclohepten,
cisatrans-5-Cyanmethylen-2-chlor-10-(trans-2,4-methyl--piperazin-l-yl)-dibenzoEa,d]-cyclohepten,
cis,trans-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethyl-4-oxypiperazin-1-yl)-dibenzoLa,d]-cyclohepten.
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Wie die Ausführungsbeispiele zeigen, kann im Einzelfall die Trennung
in das cis- und trans-Isomere im Hinblick auf den Cyanmethylenrest ohne allzu großen
Aufwand vorgenommen werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt,
indem man eine Verbindung der Formel II
in der R1 und R2 die für Formel I angegebenen und bevorzugten Bedeutungen haben
und Z eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem Nukleophil AH, gegebenenfalls
in Form des reinen cis- oder trans-Isomeren, in dem A die für Formel I angegebenen
Bedeutungen hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das reine
cis- oder trans-Isomere im Hinblick auf die Cyanmethylengruppe trennt und gegebenenfalls
die erhaltene Verbindung in das N-Oxid und/oder in das Säureadditionssalz einer
physiologisch verträglichen Säure überführt.
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'Als nukleofuge Abgangsgruppe für Z kommen Halogenatome, insbesondere
Brom und Chlor, in Betracht.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von 1 bis 2 Moläquivalent
Kalium-tertiärbutylat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid,
oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und
1500C, vorzug weise Raumtemperatur, und ist im allgemeinen innerhalb von 3 bis 10
Stunden beendet. Gegebenenfalls ist der Aus schluß des Sauerstoffs der Luft und
das Arbeiten unter Inertgas beispielsweise unter Stickstoff, von Vorteil.
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Die überführung einer Verbindung der Formel I in das N-Oxid erfolgt
in üblicher Weise, zweckmäßig mit wäßrigem Wasserstoffperoxid (30 Gew.%) in ethanolischer
Lösung. Die Überführung in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen
Säure erfolgt ebenso in üblicher Weise.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden durch Car bonyl-Olefinierung
hergestellt, indem man ein 10-Brom--(Chlor)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on der Formel
III
in der R1 und R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphonat
der Formel IVa
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, unter den Bedingungen der
Wittig-Horner-Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dimethylformamid,
in Gegenwart von einem Moläquivalent einer Base, bevorzugt Natriumalkoholat, Natriumhydrid
oder Natriumamid, bei Temperaturen von 20 bis 800C umsetzt oder mit einem Phosphoniumsalz
der Formel IVb
in der Ph für einen Phenylrest steht, unter den Bedingungen der klassischen Wittig-Reaktion
in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, insbesondere einem gesättigten aliphatischen
oder gesättigten cyclischen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan,
oder vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von einem Moläquivalent einer
Base, insbesondere einem Alkalialkoholat, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat,
oder Natriumhydrid, Natriumamid oder einer metallorganischen Verbindung, wie Butyllithium,
bei Temperaturen von 20 bis 1000C umsetzt.
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Es soll an dieser Stelle betont werden, daß sich bei den obigen Umsetzungen
die Reihenfolge von Carbonyl-Olefinierung und Einführung des nukleophilen Restes
A in 10-Stellung mit gutem Erfolg umkehren läßt. Man geht in diesem Fall
von
dem entsprechenden 10-Brom-dibenzoEa,d]-cyclohepten-5--on aus und setzt mit dem
Nukleophil AH zum 10-substitu ierten DibenzoEa,d]-cyclohepten-Derivat der Formel
V um.
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Anschließend führt man dann die Carbonyl-Olefinierung wie oben beschrieben
durch.
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Die Dimethylpiperazine der Formel AH sind literaturbekannt (G. Schmidt
und M. Leitold, DE-OS 27 24 434; H. Nishimura und T. Kinugasa, Chem. Pharm. Bull.
17, 94-97 (1969)S A.H. DuRose, K.S. Willson und G.C. Tejada, DE-OS 14 96 829) und
können durch fraktionierte Destillation über eine Füllkörperkolonne in die cis,-trans-Isomeren
getrennt werden.
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Bevorzugt sind jeweils die trans-Isomeren, die bei der Herstellung
bevorzugt anfallen, mit Siedepunkten zwischen 80 und 900C bei 133 mbar.
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Neben den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen werden folgende
Verbindungen beispielhaft genannt:
cis ,trans-5-cyanmethylen-10-(cis-2,
4-dimethyl-piperazin--1-yl)-dibenzo[a,d]-cyclohepten, cis,trans-5-cyanmethylen-1O-
(cis-3,4-dimethyl-piperazin--1-yl)-dibenzoEa,d]-cyclohepten, cis,trans-2-Chlor-5-cyanmethylen-10-(cis-5,4-dimethyl--piperazin-1-yl)-dibenzo[a,d]-cyclohepten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden in der Regel
in Form von gelblichen bis gelben Kristallen erhalten und können durch Umkristallisation
aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol,
wie Ethanol, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
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Falls erforderlich erfolgt eine Trennung in die einzelnen cis- und
trans-Isomeren im Hinblick auf die Cyanmethylengruppe durch fraktionierte Kristallisation
in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt Methylenchlorid, einem niederen
einwertigen Alkohol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, oder einem gesättigten cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoff, bevorzugt Cyclohexan, oder durch Säulenchromatographie, insbesondere
an Kieselgel mit Methylenchlorid oder einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol
im Verhältnis 99:1 bis 85:15 Volumenteilen.
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Die freien 10-substituierten 5-Cyanmethylen-dibenzoEa,d]--cycloheptene
der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer pharmakologisch
verträglichen Säure überführt werden, vorzugsweise durch Versetzen einer Lösung
mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure.
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Als übliche physiologisch verträgliche anorganische Säuren kommen
beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure
und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure,
Salicylsäure, Adipinsäure
oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10,
Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 19669 ent nommen werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmaka kologische
Eigenschaften auf. Sie können als Sedativa, Hypnotika, Tranquilizer oder Neuroleptika
Verwendung finden. Mehrere der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei
einer erfindungsgemäßen Verbindung auftreten.
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In manchen Fällen kann das einzelne reine Isomere nach erfolgter Isomerentrennung
eine Wirkung bevorzugt aufweisen Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein
therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der
Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff
neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
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Therapeutische Mittel mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln
und den üblicherweise verwendeten technischen Hilfsstoffen können entsprechend der
gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit
in an sich üblicher Weise hergestellt werden Als Einzeldosen beim Menschen kommen
5 bis 100 mg in Betracht.
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Die neuen Verbindungen können in den üblichen galenischen Applikationsformen,
fest oder flüssig, angewendet werden wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate,
Dragees oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe
können dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilrsmitteln, wie Talkum, Gummi
arabicum, Saccharose Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Eartoffelmehl, Magnesiumstearat,
Alginaten, Gummi tragacanth, Carraghenate>
Polyvinylalkohol,
Polyvinylpyrrolidon, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren und/oder Konservierungsmitteln verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman,
A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Die so erhaltenen Präparate
enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,001 und 99 Gew.%.
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Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform,
die zur oralen Applikation geeignet ist.
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Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Depotformen. Es kommen
auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien
als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs
mit bekannten Hilfsstofren, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wieStärke
oder Gelatine, Gleitmittel,wie Magnesiumstearat oder Talk,und/oder Mittel zur Erzielung
des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat
oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten
bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Polyvinylpyrrolddonoder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker,
hergestellt werden. Dabei kann auch die
Ptrageehülle aus mehreren
Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
werden können.
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Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können
zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanilin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können außerdem Suspendierstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierungsstoffe,
wie p-Hydroxy-benzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise
hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker
oder Sorbitsmischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Suppositorien lassen
sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten
oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten,herstellen.
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Die folgenaen Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel
1 cis- und trans-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethyl -piperazin-1-yl)-dibenzo[a,d]-cyclohepten
. 1/2 H20 a) 14,0 g (86 mM) 10-Brom-5-cyanmethylen-dibenzo[agd]--cyclohepten (cis,trans-Isomerengemisch)
in 80 ml Dimethylformamid werden mit 7,0 g (50 mM) 1,3-Dimethylpiperazin (trans-Isomeres)
versetzt. Unter Rühren gibt man portionsweise 10,2 g (92 mM) KaliumS tertiärbutylat
hinzu und läßt das Reaktionsgemisch 10 bis 20 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoff
rühren. Anschließend gießt man auf Eiswasser und saugt das ausgefallene gelbliche
Rohprodukt unter reichlichem Nachwaschen mit Wasser ab. Die Reinigung erfolgt durch
Umkristallisieren aus Ethanol oder
durch Säulenchromatographie
(Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5). Bei Umkristallisation aus Ethanol isoliert
man 7,3 g (47 %) Produkt als cis,trans-Isomerengemisch, Schmp. 102 bis 104°C.
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b) Trennung der cis,trans-Isomeren Durch fraktionierte Kristallisation
aus Methanol isoliert man zuerst als schwerer lösliche Fraktion das stark angereicherte,-unpolare
(Dünnschicht, Kieselgel, Laufmittel Toluol/Methanol 85/15) cis-Isomere und anschließend
das ebenfalls stark angereicherte leichter lösliche trans-Isomere. Die angereicherten
Fraktionen werden abschließend noch aus Ethanol umkristallisiert: cis-Isomeres:
gelbe Kristalle mit Schmp. 169-1710C> trans-Isomeres: gelbe Kristalle mit Schmp.
146-1480C.
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cis trans
Die Röntgenstrukturanalyse sichert die
trans-Anordnung der beiden Piperazin-Methylgruppen (dabei besetzt N-CH3 die equatoriale
und C-CH3 die axiale Position im Kristall) und die geometrische Isomerie der Cyanmethylen-Gruppierung.
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Beispiel 2 cisatrans-5-Cyanmethylen-10-(trans-3,4-dimethyl-piperazinX
-l-yl)-dibenzoCa,d]-cyclohepten Synthese analog Beispiel la unter Einsatz von 1,2-Dimethylpiperazin
(trans-Isomeres). Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
95/5): gelbe Kristalle mit Schmp, 100 bis 1020C.
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Beispiel 3 cis,trans-5-Cyanmethylen-2-chlor-10-(trans-2,4-dimethylo
-piperazin-1-yl)-dibenzo[a,d]-cyclohepten Nach Reinigung durch Säulenchromatographie
(Kieselgel, Methsylenchlorid/Methanol 95/5): gelbliche Kristalle mit Schmp. 143
bis 1450C (Zers.).
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Beispiel 4 cisstrans-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethyl-4-oxy--piperazin-1-yl)-dibenzoEa>d]-cyclohepten
. 2 1/2 H20 4,5 g (13 mM) cis,trans-5-Cyanmethylen-10-(trans-2,4-dimethyl-piperazin-1-yl)-dibenzoEa,d]-cyclohepten
(Beispiel 1) wird in 60 ml heißem Ethanol gelöst und mit 3 ml 30%igem Wasserstoffperoxid
versetzt. Nach 5stündigem RückSlußkochen zerstört man das überschüssige Wasserstoffperoxid
mit Hilfe eines kleinen Platinbiechs, das in das Reaktionsgemisch geworfen wird,
durch 2stündiges Rückflußkochen Nach Filtrieren engt man das Reaktionsgemisch ein
und
reinigt das erhaltene N-Oxid durch Säulenchromatographie (Kieselgel,
Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5). Man isoliert 2,7 g (57 %) gelbe Kristalle
mit Schmp. 102 bis 1040C (Zers.).
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Pharmazeutische Zubereitungen, die in üblicher Weise hergestellt werden:
Beispiele für Tabletten: 1. Ein Wirkstoff der Formel I 5 mg Lactose 200 mg Methylcellulose
15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat 4 mg 2. Ein Wirkstoff der Formel
I 20 mg Lactose 178 mg Avicel 80 mg Polywachs 6000 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 3.
Ein Wirkstoff der Formel I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25000) 170 mg
Polyethylenglykol (mittl. M.G. 4000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum
4 mg Magnesiumstearat 2 mg zu 3.: Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in
10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite
1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Poly-
ethylenglykol
(mittl. M.G. 4000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt
und zu Tabletten å 280 mg verpreßt.
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4. Beispiel für Dragees Ein Wirkstoff der Formel I 60 mg Lactose 90
mg Mais stärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg Die Mischung
der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8%gen wäßrigen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 500C getrocknet und nochmals
durch Sieb 1,0 mm getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher
Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
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5. Kapselformulierung Ein Wirkstoff der Formel I 5 mg Magnesiumstearat
2,0 mg Milchzucker 19,3 mg 6. Injektionslösung Ein Wirkstoff der Formel I 10 mg
Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml