DE2951235A1

DE2951235A1 - Cyclododecanderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2951235A1
Application number: DE19792951235
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr Budai; Katalin Dr Grasser; Enikoe Kiszelly; Ibolya Dr Kosoczky; Geb Konya Aranka Dr Lay; Tibor Dr Mezei; Lujza Dr Petoecz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1980-11-06
Also published as: JPS55108847A; US4285942A; NL7909025A; FI793964A; AU5396779A; ATA765379A; ES8100257A1; IL58815A; CH647755A5; GR74018B; YU91283A; PL220531A1; GB2045744B; FR2444666A1; YU308479A; DK541079A; HU178518B; AU530721B2; AT372079B; SU833157A3

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

SOCC DACHAL' BEI MÜNCHEN

'Τ9ΪΤ235

MONCHENER STRASSE 8OA Bundpublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 437t

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P 1 283

Beschreibung

zvir Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR Budapest, Ungarn

betreffend

Cyclododecanderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Cyclododecanderivate einschließlich ihrer optischen Isomere, Säureadditionssalze und quatemären Ammoniumderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit krampflösender beziehungsweise spasmolytischer, lokalanästhetischer und die NicotinSterblichkeit hemmender Wirkung.

030045/0575

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Cyclododecanderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel vorzusehen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel

C" ^-^^N - O - A - N

H₂C

CH,

CH.

CH,

H₂C

C H,

CH,

R,. und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 16, vorzugsweise 1 bis 6, Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis θ Kohlenstoffatomen

0300A5/057S

• a.

stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest substituierten, heterocyclischen Bing mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und

A einen geradkettigen oder verzweigten

Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie ihre optisch aktiven Isomere, Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.

Vorzugsweise ist der Alkylrest beziehungsweise sind die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder R2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3» Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Cycloalkylrest beziehungsweise die Cycloalkylreste, für den beziehungsweise die R^. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 5 °is 7» insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, den R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, durch den der heterocyclische Ring, den R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoff-

- 4 030045/0576

atom, an welches sie gebunden sind, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Vor allem kommen als heterocyclische Hinge, die R^ und Bp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, solche, welche gesättigt sind, in Frage.

Besonders bevorzugt ist es, daß der heterocyclische Ring, den R^ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, H-Benzylpiperazin-, Pyrrolidin-, Pyridin-, Piperidin- oder Tetrahydro thiaζinring ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylenrest, für den A steht, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

Die Säureadditionssalze beziehungsweise quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren beziehungsweise Quaternisierungsmitteln. Bevorzugte Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche mit Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Methansulfonsäure. Bevorzugte quaternäre Ammoniumverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, welche mit zur Quaternisierung geeigneten Alkylhalogeniden oder Methansulfonsäureestern gebildet sind.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches

- 5 -030045/0576

dadurch gekennzeichnet ißt, daß CyclododecanderivateVder allgemeinen Formel

H₂C

HpC

H₂C

^H2

CH,

C H.

CH,

worin Y für Sauerstoff oder Schwefel oder einen Rest der Formel ■ N - OH steht, mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel

X-A-N

III ,

worin A, R^ und Rg wie oben festgelegt sind und X im Falle der Umsetzung mit Cyclododecanderivaten der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, einen Rest der Formel H^N - 0 - bedeutet und im Falle der

0300A5/0578

Umsetzung mit Cyclododecanderivaten der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für einen Rest der Formel - N - OH steht, Halogen darstellt, in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln umgesetzt werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten in die entsprechenden optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Vorzugsweise wird die Umsetzung der Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III in inerten Lösungsmitteln beziehungsweise Gemischen von solchen durchgeführt. Beispiele für solche sind Alkohole, vorzugsweise Äthanol, Pyridin, Triethylamin, Benzol und seine Homologe, wie Toluol, Xylol und Cumol, Äther Tetrahydrofuran, Dibutyläther und Dimethylformamid sowie ihre Gemische.

Die basischen Kondensationsmittel für die Umsetzung der Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III werden zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art von Y und X gewählt. So können als basische Kondensationsmittel Alkalimetalle, insbesondere Natrium, oder Alkalimetallhydroxyde,

— 7 — 030045/0575

insbesondere Natriuinhydroxyd, verwendet werden. Eine bevorzugte Gruppe der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten basischen Kondensationsmittel sind Alkalimetallalkoholate, insbesondere Natriummethylat. Eine weitere Gruppe der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten basischen Kondensationsmittel sind organische Basen, insbesondere Pyridin, wobei weitere Beispiele Picoline und Triethylamin sind. Eine andere Gruppe der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten basischen Kondensations mittel sind Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumhydrid. Eine noch weitere Gruppe der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten basischen Kondensationsmittel sind Alkalimetallamide, insbesondere Natriumamid.

Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich im allgemeinen ab JO bis 40 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungemittels durchgeführt werden; vorteilhaft kaj
werden.

von im allgemeinen ab JO bis 40 C bis zum Siedepunkt des

*e haft kann bei Temperaturen von 70 bis 130°C gearbeitet

Die gegebenenfalls erfolgende Spaltung der racemischen Gemische der erfindungsgemäßen Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten in die entsprechenden optisch aktiven Isomere kann zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel II sind zum Teil handelsüblich und zum Teil können sie in bekannter Weise (HeIv. Chim. Acta. $2 [1949], Seite 5^4 bis 552) hergestellt worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe

- 8 030045/057S

verwendeten Aminoalkylderivate der allgemeinen Formel III, bei welchen X für Halogen steht, eind ebenfalls bekannt und handeleüblich.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangestoffe verwendeten Aminoalkylderivate der allgemeinen Formel III, bei welchen X für einen Rest der Formel HpN - 0 - eteht, sind gemäß J. Pharm. Sei. J£8 [1969], Seite 1J8 bis 140 herstellbar.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen, Füllstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder anderen Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle biologische Wirkungen, von denen die krampflösende beziehungsweise spasmolytische Wirkung, die lokalanästhetische Wirkung und die die Nicotinsterblichkeit hemmende Wirkung, welche durch eine antiarrhythmische Wirkung und Antiserotoninwirkung ergänzt wird, die bedeutendsten sind.

Die krampflösenden beziehungsweise spasmolytisehen Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirkenden Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung Papaverin wurden am glatten Muskel des isolierten Krummdarmes beziehungsweise Ileums von Ratten nach der Verfahrensweise von Brock und Mitarbeitern (Brock, H., Ceks, J., Lorenz, D.: Arch. Exper. Path, and Pharmacol. 215 [1952], 492) bestimmt. Zur Kennzeichnung der Wirkungen der einzelnen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 die auf Papaverin (mit dem ihm zugeordneten Wert von 1)

0300A5/057S

bezogenen relativen Wirlaingsintensitäten

L^{der EC}5Q

/ ECcQ-Wert von Papaverin EC₅₀-Wert der untersuchten Verbindung

ist die bei 50% der Versuchstiere wirksame Konzentration] und die bei peroraler Verabreichung an Mäuse erhaltenen Toxizitätswerte (LDcQ-Werte) zusammen mit den aus ihnen errechneten dem therapeutischen Index proportionalen Werte (relative Wirkungsintensitat χ !D^-Werfe^ zusammengestellt.

- 10 -

030045/057S

Tabelle 1

	Verbindui Bezeichnung	Bei spiel Rr.	LD₅₀-WeIt in mg/kg	Relative WiricungFd nfcenratät, bezogen auf Papaverin	Dem therapeutischen Index proportionaler Wert (FteleHw Wirlnnprintaormität: ν ΤΓ) -Wmt)	<£> cn
ο CJ	1-(Dimethylamino-n-propoxy- imino)-cyclododecan	1	560		784
O CD ■Ρ* cn "ν, σ	DL-1-[y-(Dimethylamine)-2'- -C methyl)-n-propoxyimino]- -cyclododecan	4	680	4,1	2 788
575	i-(Dimethylaminoäthoxyimino)- -cyclododecan	2	780	1,6	1 248
	1-(Diisopropylaminoäthoxy- imino)-cyclododecan	5	800	1,7	1 360
	1-\|[N-(Benzyl)-piperazinyl]-n~ -propoxyimino^-cyclododecan	6	900	0,9	810

- ,Ti -

Fortsetzung der Tabelle 1

ca CD O *- CTI

*·* σ αϊ

en

Verbind Bezeichnung	ung Bei spiel Nr.	LD₅₀-WeIt in mg/kg	Relative	Dem therapeutischen Index proportionaler Wert (ReLftiv*¹ Ui-pVimgcriiTf/incntät: γ TB~-Weife)
DL-1-[3'-(Diäthylamino)-2'- -(methyl)-n-propoxyimino]- -cyclododecan	11	400	bezogen auf Papaverin	1 040
1-(Diäthylamino-n-propoxy- imino)-cyclododecan	10	s CO	2,6	/Il Yo
Papaverin	Ver gleichs- sub stanz	367	2,9	367
1,0

-tn

K) CO cn

Die lokalanästhetische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirkenden Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung N-Diäthylaminoacetyl- -2,6-xylidin (Lidocain) wurde am Nervus ischiadicus von Ratten nach der Verfahrensweise von Truant und D'Amato (Truant, A. P., D'Amato, zitiert in Truant, A. P., Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116 [1958], 351) bestimmt. Es wurden die Zahl der eine charakteristische motorische Lähmung beziehungsweise Paralyse zeigenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung registriert.

In der folgenden Tabelle 2 sind die auf N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin [Lidocein] (mit dem ihm zugeordneten Wert von 1) bezogenen relativen Wirkungsintensitäten

(EC,-₀-Wert von N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin\ EC,-₀-Wert der untersuchten Verbindung j und die

bei Verabreichung einer 0,25%-igen beziehungsweise 0,5%-igen Konzentration der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung beziehungsweist von N-Diäthylaminoacetyl-2,6- -xylidin [Lidocain] beobachtete Wirkungsdauer sowie die bei peroraler Verabreichung an Mäuse erhaltenen Toxizitätswerte (LD^₀-Werte) zusammen mit den aus den ersteren und letzteren errechneten dem therapeutischen Index proportionalen Werte (relative Wirkungsintensität χ LD^Q-Wertü zusammengestellt.

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Tabelle

Verbinde Bezeichnung	Bei- epiel Nr.	LD₅₀-WeIt in mg/kg	Relative	Wirkungsdauer	it en 'i 0,5%-iger	Dem tierapeutiachen Index proportionaler Wert (Relative intensität	t	cn
1-(Dimethylamino-n- -propoxyimino)- -cyclododecan	1	560	bezogen auf N-Diäthyl- aminoacetyl-	Mimj be 0,25%-iger Ko IlZeDtlÄulQIl				IS)
DL-1-[3·-(Dimethyl amine) -2 '-(methyl) -n- -propoxyimino]- -cyclododecan	4	680	0,77		Q C	428,4
1-(Dimethylaminoäthoxy- imino)-cyclododecan	2	780	0,63	32	105	522,6
1-(Diisopropylamino- äthoxyimino)- -cyclododecan	5	800	0,67	23	57	568
			0,71	*	60

-M- Fortsetzung der Tabelle 2

	Verbindur Bezeichnung	ig Bei spiel Nr.	LD₅₀-WeIt in mg/kg	Relative	Wirkungsdauer in	ten i 0,5%-iger Konzentration	Dem therapeutischen Index proportionaler Wert [Relative Wiikungs- χ LDc₀-WeTt) intensität	i
	1 - \|[N-(Benzyl)-pipea?azinyi]- -n-propoxy imino^r - -cyclododecan	6	900	bezogen auf N-Diäthyl- aminoacetyl- -2^6-xylidin	Minu be 0,25%-iger	134	468
	DL-1-[3'-(Diäthylamino)- -2'-(methyl)-n-propoxy- imino]-cyclododecan	11	400	0,52		240	744
ο co O O *"" tn	1-(Diäthylamino-n- -propoxyimino)- -cyclododecan	10		1,86	60	104
/0575				2,00	151
		76

Fortsetzung der Tabelle 2

	Verbindung	Bei	LD₅₀-WeIt	Relative	Wirkungsdauer	0,5%-iger	Dem therapeutischen Index
	Bezeichnung	spiel	in	Un Tin ipßRl T^T⁰TiRi "tüh	in	Krnf.ftntTfiH m	proportionaler Wert
		Nr.	mg/kg	bezogen auf	Minuten		(Relative
				N-Diäthyl-	bei		WilinTER— ^v ΤιΏ _cn-Wf¥Pt)
				aminoacetyl-	O,25%-iger	240	iatensrtät
				-2^-xylidin
σ co	1-(Diisopropylamino-	12
O	-n-propoxyimino)-		650	1,68	77	28	1 092
cn	-cyclododecan	Ver
O cn	N-Diäthyl-	gleichs-
en	aminoacetyl-	sub stanz	220	1,0	24	220
	-2,6-xylidin

Die die Nicotinsterblichkeit hemmende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirkenden Vergleichssubstanz gleicher Wirkung8richtung 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidinopropan-1-ol (Artane) wurde nach der Verfahrensweise von Stone (Stone, CA. und Mitarbeiter: Arch. Intern. Pharmacodynamie 11? [1958], 419) an Mäusen in Gruppen von Je 10 Tieren bei peroraler Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen ED^q-Werte und die bei peroraler Verabreichung an Mäuse erhaltenen Toxizitätswerte (LD^Q-Werte) sind zusammen mit den aus ihnen errechneten therapeutischen Indices in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

- 17 -

030045/0575

Tabelle

Verbind Bezeichnung	ung Beispiel Nr.	LD₅₀-Wert in mg/kg	EDc_O-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index /LD₅₀-WePt^
i-(Dimethylamino-n-propoxyimiPo)- -cyclododecan	1	560	39	*[ED₃₀-UeTtJ*
DL-1-[3'-(Dimethylamino)-2'-(methyl)- -n-propoxyimino]-cyclododecan	4	680	46	14,4
1-/[N-(Methyl)-piperazinyl]-n-propoxy- iminoj -cyclododecan	7	1 100	68	14,8
1-(Dimethylaminoäthoxyimino)-cyclododecan	2	780	28	16,2
i-(Diisopropylaminoäthoxyimino)- -cyclododecan	5	800	10	27,9
i-Cyclohexyl-i-phenyl-3-piperidino- propan-1-ol	Verglßich&- substanz	365	40	80
9,15 ro

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

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j nachgereicht]

8060 DACHAU BEI MÖNCHEN

^P0S1f2^<95T235

MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON DACHAU 4371

Postscheckkonto München (BLZ 700 100 BO)

Konto Nr. 1 368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kral·- und Stadt sparkesse Dachau Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Lindesbank Girozentrale, München)

20. März 1980 P 29 51 235-4 P 1 283

Die antiarrhythmische 'Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindlangen und der anerkannt gut wi rkenden Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung K-iääthylaminoacetyl- -2,6-xylidin [Lidocain] wurde nach der modifizierten Verfahrensweise von Marmo und Mitarbeitern (Marmo, E., Di Gacomo, S., Imperatore, A.: Arzneim.-Forsch. [Drug Res.] 20 |i97O}, 12) an 160 bis 200 g schweren Ratten verschiedenen Geschlechtes bestimmt. Das Aconitin wurde in Form einer Bolusinjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen wurden in der Ableitung Standard II über 5 Minuten verfolgt.

In ier folgenden Tabelle 4 sind die erhaltenen Werte der prozentualen Hemmung der Aconitinarrhythmie und die bei peroraler Verabreichung an Mäuse erhaltenen Toxizitätswerte (LDcn""^'erte) zusammen mit den aus den ersteren und letzteren

- 17b -

0300A5/0575

errechneten dem therapeutischen Index proportionalen Werten (Hemmung der Aconitinarrhythcie χ LDcQ-V.'e^t) zusammengestellt.

- 17c -

030045/0575

Tabelle 4 Bezeichnung

Verbindung Beispiel Nr.

1-(Dimethylamino-n-propoxy imino)-cyclododecan

DL-1-[3'-(Diäthylamino)-2' -(methyl)-n-propoxyimino]- -cyclododecan

Intravenöse Dosis

in mg/kg

Hemmung dertDem

Aconitin-

arrhythmie

in

2,0

1,0

therapeutischen Index proportionaler

Wert
(Hemmung der Aconi-

50"

tinarrhythmie χ LD_C

-Wert)

560

-25,5

400

-10,7

-14 280

- 4 280

cn

CJ

cn

Fortsetzung der Tabelle

	Verbindung	Bei	Intravenöse	LD₅₀-Vert	Hemmung der	Dem therapeutischen	-19 140	CO cn
	Bezeichnung 1	spiel Nr.	Dosis	' in	Aconitin-	Index proportionaler	-16 575
			in mg/kg	mg/kg	arrhythmie in	Wert (Hemmung der Aconi-
O					%	tinarrhythmie χ LLcq-
OJ O O *- cn		10				-Uert)
ν. σ OT cn	1-(Diäthylamino-n-propoxy- imino)-cyclododecan	12	1,0	600	-51,9
	1-(Diisopropylamino- -n-propoxyimino)-		1,0	650	-25,5 .
	-cyclododecan

FortsetzunR der Tabelle

	Verbindung	spißi	Ver	Intravenöse	LDcQ-Vert	Hemmung der	S	Dem therapeutischen ]
	Bezeichnung λ Bei-	Nr.	gleichs-	Dosis	in	Aconitin-	Index proportionaler \
			substanz	in	mg/kg	arrhythmie	Wert ;
			mg/kg		in	(^TTemmung der Aconi- '·
O						tinarrhythmie χ LIicq--
co O						-Viert) ■
O
on
O	N-Diäthyl-
	aminoacetyl-	4,0	220	-23,5	- 5 170 I
«η	-2,6-xylidin			j

- aa-

Um die gleiche antiarrhythmische Wirkung wie mit N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin zu erreichen, wird also von den erfindungsgemäßen Verbindungen nur die Hälfte beziehungsweise ein Viertel der Dosis des ersteren benötigt. Auch sind die den therapeutischen Indices proportionalen Werte bei diesen geringeren Dosen der erfindungsgeciäßen Verbindungen etwa gleich biß wesentlich höher &ls bei der höheren Dosis der Vergleichssubstanz N-Diäthylair.irjOacetyl-

Es folgen Seiten 18 bis 42 der ursprünglichen Beschreibung vom 19· Dezember 1979 unter Berücksichtigung der mit der Eingabe vom 20. März 1980 beantragten Änderungen.

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Aus den obigen Versuchsergebnissen geht eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor, wobei die therapeutischen Indices der ersteren wesentlich höher als die der letzteren sind und die lokalanästhetische Wirkung der ersteren bei geringerer Toxizität wesentlich länger anhält als die der letzteren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Form von Arzneimittelpräparaten vor allem als überlegene Lokalanästhetica, Antiparkinsonmittel, Spasmolytics und Antiarrhythmiemittelwirkstoffe dienen. Ihre zweckmäßige einmalige Dosis beträgt 1 bis 500 mg.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1-(Dimethylamino-n-propoxyimino)-cyclododecan

Es wurde einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 cm* absolutem Toluol bei 85°C unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 19»73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in 200 cnr absolutem Toluol zugesetzt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wurden zum Reaktionsgemisch 13» 3 g (0,11 Mol) i-Dimethylamino-3-chlor-n-propan zugegeben. Nach 10 Stunden langem Erhitzen zum Sieden wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100 g Wasser gewaschen und dann mit einer 0,11 Mol Salzsäure enthaltenden 10%-igen Salzsäure extrahiert. Danach wurde die auf O⁰C abgekühlte Lösung mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht.

- 19 030045/0575

Die als öl ausgeschiedene Base wurde mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt.

Ausbeute am 1-(Dimethyl-

amino-n-propoxyimino)-

-cyclododecan: 21,2 g (75,07% der Theorie)

Schmelzpunkt des
1-(Dimethylamino-n-
-propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarates: 116 bis 118°C.

Analyse:

Für Cp/iH^gNoOc [i-(Dimethylamino-n-propoxyimino)-

-cyclododecanhydrofumarat]

berechnet: C - 63,29%, H = 9,61%, N = 7,03%; gefunden: C - 63,05%, H = 9,91%, N = 7,07%.

Beispiel 2 i-(Dimethylaminoäthoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) 1-Dimethylaminö-2-chloräthan wiederholt.

- 20 -

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- 3a-

Ausbeute am 1-(Dimethylaminoäthoxyimino)-cyclododecan: 19,5 β (72,65% der Theorie)

Schmelzpunkt des
1-(Dimethylaminoäthoxyimino) -cyclododecanhydrofumarates: 108 bis 110°C.

Analyse:

Für ^20^24^0^5 [1-(Dimethylaminoathoxyimino)-cyclo-

dodecanhydrofumarat]

berechnet: C = 62,41%, H = 9,44%, N = 7,29%; gefunden: C = 62,70%, H = 9,39%, N = 7,50%.

Beispiel 5 1-(Diäthylaminoäthoxyimino)-cyclododecan

Es wurde aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in Toluol in üblicher Weise das Natriumsalz von Cyclododecanonoxim hergestellt. Dann wurde dieses mit 14,9 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2- -chloräthan umgesetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.

- 21 -

0300A5/0575

Ausbeute am 1-(Diäthyl-

aminoäthoxyimino)-

-cyclododecan: 20 g (67»56% der Theorie) .

Siedepunkt: 172 bis 176°C/0,8 Torr.

Schmelzpunkt des
1-(Diäthylaminoäthoxyimino) -cyclododecanhydrofumarat es: 112 bis 114⁰C.

Analyse:

Für ^22^40^2^5 [i-(Diäthylaminoäthoxyimino)-

-cyclododecanhydrofumarat]

berechnet: C = 64,02%, H = 9,76%, N = 6,82%; gefunden: C = 64,15%, H - 9,82%, N = 6,80%.

Beispiel 4

DL-1-[3'-(Dimethylamino)-2'-(methyl)-n-propoxyimino]-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 16,5 g (0,12 Mol) DL-1-Dimethylamino-3-chlor-2-methyl-n-propan wiederholt.

- 22 -

030045/0575

22 -

Ausbeute am DL-1-[3'- -(Dimethylamino)-2'- -(methyl)-n-propoxyimino]- -cyclododecan:

Siedepunkt:

Schmelzpunkt des DL-1-[3·-(Dimethylamino)- -2'-(methy1)-n-propoxyimino]-cyclododecanhydrofumarates:

Analyse

21,48 g (72,56% der Theorie);

158 bis 160°C/0,8 Torr.

178 bis 179 C.

berechnet: gefunden:

{dL-1-[3'-(Dimethylamino)-2¹-(methyl)- -n-propoxyimino]-cyclododecanhydrofumaratj[

C = 64,05%, H = 9,77%, N = 6,79%;

C = 63,78%, H = 9,80%, N = 6,80%.

Beispiel 5
1-(Diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,73 g (0,1 Mol) Cyclodode canonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) i-Diisopropylamino-2- -chloräthan wiederholt.

030045/0576

.23- -35-

Auebeute am 1-(Diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclododecan:

Siedepunkt:

Schmelzpunkt des
1-(Diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclododecanhydrofumarates:

22,1 g (68,20% der Theorie);

164 bis 166°C/0,6 Torr.

120 bis 121⁰C

Analyse:

berechnet
gefunden:

[ i-(Diisopropylaminoäthoxyimino) -cyclododecanhydrofumarat]

C - 65,42%, H - 10,07%, N - 6,35%; C - 65,22%, H . 10,20%, N = 6,32%.

Beispiel 6

1-{[N-(Benzyl)-piperazinyl]-n-propoxyimino^-

-cyclododecan

Es wurde einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 cm3 absolutem Toluol bei 85⁰C unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in 200 cm* absolutem Toluol zugetropft. Dae Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann wurde ihm eine Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) 1-[N-(Benzyl)-piperazinyl]-3-chlor- -n-propan in 50 cm' absolutem Toluol zugesetzt. Nach einige Stunden langem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß war die Reaktion beendet. Anschließend wurde das

030045/0576

- 24 -

Reaktionsgemisch auf eine Temperatur unter 30°C gekühlt und mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 100 cm* Wasser geschüttelt, die saure wäßrige Losung wurde nach ihrer Abtrennung mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und dann mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt .

Ausbeute am 1-J[N-

-(Benzyl)-piperazinyl]-

-n-propoxyimino\-

-cyclododecan: 31»1 g (75,3% der Theorie)

Schmelzpunkt des

1- J[N-(Benzyl)-piperazinyl]-

-n-propoxyimino]-cyclo-

dodecandihydrofumarates: 213 bis 215°C.

Analyse:

Für C^Hc/jNjOq <1-[[N-(Benzyl)-piperazinyl]-n-propoxy-

iminoj -cyclododecandihydrofumarat^

berechnet: C - 63,14%, H = 8,10%, N . 6,49%; gefunden: C = 63,05%, H = 8,15%, N = 6,47%.

- 25 0300A5/057S

Schmelzpunkt des
1-{[N-(Benzyl)-piperazinyl]-
-n-propoxyiminoj-cyclododecandihydromaleinates: 201 bis 204⁰C.

Analyse:

Für C^H^N^Oq <(i-[[N-(Benzyl)-piperazinyl]-n-propoxy

imino^-cyclododecandihydromaleinat^

berechnet: C = 63,14%, H = 8,10%, N = 6,49%; gefunden: C = 63,25%, H = 8,20%, N = 6,48%.

Schmelzpunkt des
1_£[N-(Bftri7.yl) -piperazinyl] -n-propoxyimino^-cyclododecandihydrochlorides: 220 bis 221°C.

Analyse:

Für C₂₆H^₅N₅Cl₂O <Ti--([N-(Benzyl)-piperazinyl]-n~propoxy-

iminoVcyclododecandihydrochlorid^

berechnet: C = 64,17%, H = 9,32%, N = 8,63%, Cl = 14,57%; gefunden: C = 64,02%, H = 9,50%, N = 8,58%, Cl = 14,32%.

- 26 -

030045/057S

- 33-

Schmelzpunkt des

1-{[N-(Benzyl)-piperazinyl]- -n-propoxyimino^-cyclododecanmethojodides <1-f[N-(Benzyl)-

-piperaziny1]-n-propoxyimino]-cyclododecaneod-

methylates): 157 Ms 161⁰C.

Analyse:

Für C₂₇H^₆N₅JO O-{[N-(Benzyl)-piperazinyl]-n-

-propoxyiminoj-cyclododecanmethojodid>

berechnet: C = 58,36%, H = 8,34%, N = 2,87%, J = 22,84%; gefunden: C = 58,28%, H = 8,42%, N = 2,85%, J = 22,68%.

Beispiel 7

1-[[N-(Methyl) -piperazinyl ]-n-propoxy imino j -

-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 6 wurde ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,75 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-[N-(methyl)- -piperazinyl]-n-propan wiederholt.

- 27 -030CK5/057S

* «Ju ·

Ausbeute am 1-{[N-
-(Methyl)-piperazinyl]-
-n-propoxy imino}; -cyclododecan: 20,9 g (62,0% der Theorie)

Schmelzpunkt des
1-{[N-(Methyl)-piperazinyl]- -n-propoxyiminq}-cyclododecandihydrofumarates: 210 bis 213°C.

Analyse:

Für C₂₆H^₁JUOq Ο-([N-(Methyl) -piperazinyl] -n-propoxy

imino^-cyclododecandihydrofumarat^

berechnet:	C «=	58	,89%, H =	8,	31%,	N =	7,	37%;
gefunden:	C »	58	,72%, H =	8,	50%,	N =	7,	39%.
			Beispiel	8

Ί-[3*-(Morpholino)-n-propoxyimino]-cyclododecan

Es wurde aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und ^9,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in Toluol des Natriumsalz von Cyclododecananoxim hergestellt. Dann wurde das letztere mit 18,0 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-n- -propan umgesetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.

- 28 -

030045/057S

Ausbeute am 1-[3'-

-(Morpholino)-n-propoxy-

imino]-cyclododecan: 22,22 g (68,5% der Theorie)

Schmelzpunkt des

1-[3'-(Morpholino)-n-

-propoxyimino]-cyclo-

dodecanhydrofumarates: 118 bis 120⁰C.

Analyse:

Für OpxH^QÜipOg {i-[3'-(Morpholino)-n-propoxyimino]-

-cyclododecanhydrofumarat]

berechnet: C = 62,70%, H = 9,15%, N = 6,35%; gefunden: C = 62,45%, H « 9,07%, N = 6,43%.

Beispiel 9

1-^[N-(Cyclohexyl)-N-(methyl)-amino]-n-propoxyimino}-cyclododecan

Es wurde aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 E (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in Toluol das Netriumsalz von Cyclododecancnoxiin hergestellt. Dann wurde das letztere mit 19,96 g (0,105 Mol) 1-[N-(Cyclohexyl)- -N-(methyl)-amino]-3-chlor-n-propan umgesetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 6 beschrieben vorgegangen.

- 29 -

0300^5/0575

Ausbeute am 1-{[N-

-(Cyclohexyl)-N-(methyl)- -amino]-n-propoxyiminoj-

-cyclododecan: 22,9 g (65,7% der Theorie)

Schmelzpunkt des
1-{[N-(Cyclohexyl)-N-(methyl)- -amino]-n-propoxyimino}- -cyclododecanhydrofumarates: 130 bis 135 C.

Analyse:

Für ^C26^H46^N2°5 O-lL^N~(^cy^clonexy¹)~^N~(^metny¹)"^ainino]~

-n-propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarat^

berechnet:	C =	66	,92%,	H	= 9	,93%,	N =	6	,00%;
gefunden:	C =	66	,67%,	H	= 9	,98%,	N =	6	,03%.

Beispiel 10 1-(Diäthylamino-n-propoxyimino)-cyclododecan

Es wurde aus 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in Xylol das Natriumsalz von Cyclododecanonoxim hergestellt. Dann wurde dieses mit 16,4-6 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-3-chlor-n-propan umgesetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.

0300A5/0575

-36 -

•(,a-

Ausbeute am 1-(Diäthylamino-n-propoxyimino)- «cyclododecan:

Schmelzpunkt des 1-(Diäthylamino-n-propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarates:

24,59 g (79,2% der Theorie) 96 bis 98°C,

Analyse:

Für CoxH^ipNpOc [1-(Diäthylamino-n-propoxyimino)-cyclo-

dodecanhydrofumarat]

berechnet: C = 64,76%, H = 9,90%, N = 6,57%; gefunden: C = 64,65%, H = 9,88%, N = 6,53%.

Beispiel

, DL-1-[3*-(Diäthylamino)-2'-(methyl)-n-propoxy-

imino]-cyclododecan

Es wurden 19,7 β (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim zunächst mit 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und dann mit 18 g (0,11 Mol) DLr>1-Dimethylamino-3-chlor-2-methyl- -n-propan in een umgesetzt. Im übrigen wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.

If

030045/057S

Ausbeute am DL-1-[3'-
-(Diäthylamino)-2'-( methyl)-
-n-propoxyiminoj-cyclododecan: 23,7 E (73,0% der Theorie).

Schmelzpunkt des
DL-1-[3'-(Diäthylamino)-2·-
-(methyl)-n-propoxyimino]-
-cyclododecanhydrofumarates: 177 bis 179°C.

Analyse:

Piir C₂₄H₄₄N₂O₅ £DL-1-[3^l-(Diäthylamino)-2'-(methyl)-n-

-propoxyiminoj-cyclododecanhydrofumaratj

berechnet: C = 65,42%, H = 10,06%, N = 6,3 %; gefunden: C = 65,50%, H = 10,02%, N = 6,31%.

Beispiel 12 1-(Diisopropylamino-n-propoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde ausgehend von 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim, 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,55 g (0,11 Mol) Diisopropylamino- -3-chlorpropan wiederholt.

- 32 -

030045/0578

Ausbeute am 1-(Diisopropyl-

amino-n-propoxyimino)-

-cyclododecan: 24,2 g (71,6% der Theorie)

Schmelzpunkt des

1-(Diisopropylamino-n-

-propoxyimino)-cyclo-

dodecanhydrofumarates: 119 bis 121⁰C.

Analyse:

Für ΟριΑ,,-ΝρΟ,- [i-(Diisopropylamino-n-propoxyimino)-

-cyclododecanhydrofumarat]

berechnet: C = 66,05%, H = 10,2%, N = 6,2%; gefunden: C = 66,15%, H = 10,1%, N = 6,3%.

Beispiel 15 1-(Dimethylaminoäthoxyimino)-cyclododecan

Es wurden 19*84 g (O,1H Mol) Cyclododecanes und 17»7 g (0»1 Mol) Dimethylaminoäthoxyamindihydrochlorid in einem Gemisch von I50 cm* absolutem Äthanol und cm* absolutem Pyridin einige Stunden zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit einer 40%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht, die Base wurde mit Dichloräthan extrahiert und dann wurde das Lösungsmittel vom Auszug entfernt.

- 33 -030045/0575

• US-

Ausbeute am 1-(Dimethyl-

aminoäthoxyimino)-

-cyclododecan: 20,4 g (76% der Theorie)

Schmelzpunkt des

1-(Dimethylaminoäthoxy-

imino)-cyclododecan-

hydrofumarates: 108 bis 11O⁰C.

Beispiel

1-(Diäthylaminoäthoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 22,56 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthoxyamindihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am 1-(Diäthyl-

aminoäthoxyimino)-

-cyclododecan: 22 g (74,3% der Theorie).

Schmelzpunkt des

1-(Diäthylaminoäthoxy-

imino)-cyclododecan-

hydrofumarates: 112 bis 114°C.

Beispiel 15 1-(Diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 23,9 g (0,103 Mol) Diisopropylaminoäthoxyamindihydrochlorid wiederholt.

030045/0575 " ^ ~

Ausbeute am 1-(Diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclododecan:

Schmelzpunkt des 1-(Diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclododecanhydrofumarates:

21 g (64,8% der Theorie) 120 bis 121⁰C.

Beispiel 16 1-(Dimet hy lamino-n-propoxy imino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 21,0 g (0,11 Mol) Dimethylamino-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am 1-(Dimethylamino-n-propoxyimino)- -cyclododecan:

Schmelzpunkt des 1-(Dimethylamino-n- -propoxyimino)- -cyclododecanhydrofumarates:

20,9 g (74% der Theorie) 117 bis 118°C.

Beispiel 17 1-(Diäthylamino-n-propoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 24,1 g (0,1 Mol) Diäthylamino-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

030045/0575

- 35 -

Ausbeute am 1-(Diäthylamino-n-propoxyimino)-

-cyclododecan: 25,7 g (82,77% der Theorie)

Schmelzpunkt des 1-(Diäthylamino-n- -propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarates: 97 bis 98°C

Beispiel i-(Diisopropylamino-n-propoxyimino)-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,16 g (0,12 Mol) Diisopropylamino-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am 1-(Diisopropylamino-n-propoxyimino)-

-cyclododecan: 24,2 g (71,6% der Theorie)

Schmelzpunkt des 1-(Diisopropjlamino-n- -propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarates: 119 "bis 121°C.

Beispiel 1-[3*-(Morpholino)-n-propoxyimino]-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 25,64 g (0,11 Mol) Morpholino-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

030045/0578 - 36 -

Ausbeute am 1-[3'-

-(Morpholino)-n-propoxy-

imino]-cyclododecan: 28,4 g (87% der Theorie)

Schmelzpunkt des
1-[3'-(Morpholino)-n-
-propoxyimino]-cyclododecanhydrofumarates: 118 bis 120⁰C.

Beispiel 20

1-{[N-(Methyl)-piperazinyl]-n-propoxyiminoj-

-cycIododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 31,1 g (0,11 Mol) [N-(Methyl)-piperazinyl]-n-propoxyamintrihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am 1-{[N-(Methyl)-

-piperazinyl]-n-propoxy-

imino3r-cyclododecan: 18 g (53»4% der Theorie).

Schmelzpunkt des
1-{[N-(Methyl)-piperazinyl]-
-n-propoxyimino^-cyclododecandihydrofumarates: 210 bis 213°C.

Beispiel 21

1-{[N-(Benzyl) -piperazinyl] -n-propoxy imino}·-

-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend

030045/057S - 37 -

von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 4 g (0,*V5 Mol) [N-(Benzyl)-piperazinyl]-n-propoxyamintrihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am 1-{[N-(Benzyl)- -piperazinyl]-n-propoxy-

iminoj-cyclododecan: 27,5 g (66,6% der Theorie)

Schmelzpunkt des 1-|[N-(Benzyl)-piperazinyl]- -n-propoxyiminoj-cyclododecandihydromaleinates: 203 bis 204⁰C.

Beispiel

1-{[N-(Cyclohexyl)-N-(methyI)-amino]-n-propoxyimino}-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 1J wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 28,5 B (0,11 Mol) 1-[N-(Cyclohexyl)-N-(methyl)-amino]-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am 1-{[N-(Cyclohexyl)-N-(methyl)-amino]- -n-propoxyimino}-cyclododecan: 20,45 g (58,67% der Oheorie).

Schmelzpunkt des 1-{[N-(Cyclohexyl)-N- -(methyl)-amino]-n- -propoxyiminoj-cyclododecanhydrofumarates: 133 bis 135°C.

- 38 -030CK5/057S

Beispiel 23

DL-1-[3'-(Dimethylamino)-2'-(methyl)-n-propoxyimino]-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,76 g (0,16 Mol) DL-i-Dimethylaniino-2-methyl-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

Ausbeute am DL-1-[3'-

-(Limethylamino)-2'-

-(methyl)-n-propoxy-

iminoj-cyclododecan: 20 g (67»56% der Theorie).

Schmelzpunkt des
DL_T1-[3'-(Dimethylamine)-
-2'-(methyl)-n-propoxyimino]-cyclododecanhydro fumarates: 125 biß 128°C.

Beispiel 24

DL-1-[3*-(Diäthylamino)-2·-(methyl)-n-propoxyimino]-cyclododecan

Die Verfahrensweise des Beispieles 13 wurde ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,3 g (0,13 Mol) DL-i-Diäthylamino-2-methyl-n-propoxyamindihydrochlorid wiederholt.

- 39 -030045/0575

Ausbeute am DL-1-[3'-

-(Diäthylamino)-2'-(methyl)-

-n-propoxyimino]-cyclo-

dodecan: 24 g (73,9% der Theorie)

Schmelzpunkt des
DL-1-[3^l-(Diäthylamino)-
-2'-(methyl)-n-propoxyimino]-cyclododecanhydrofumarat es: 178 bis 179⁰C.

Beispiel 25

Tabletten mit einem Gehalt an 25 mg 1-(Dimethyl)· amino-n-propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarat

Zusammensetzung einer Tablette:

Wirkstoff 1-(Dimethylamino- -n-propoxyimino)-cyclo- 25»0 mg

dodecanhydrofumarat Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat

300,0 mg

Zubereitung:

Es wurde ein Gemisch aus dem Wirkstoff 1-(Dimethylamino-n-propoxyimino)-cyclododecanhydrofumarat und der Maisstärke mit einer 10 bis 15%-igen wäßrigen Polyvinyl-

030045/0575 -40-

97	,0	mg
175	,0	mg
3	iO	^mR

pyrrolidonlö'sung benetzt, dann granuliert und bei 40 bis 45°C getrocknet. Das Granulat wurde nach wiederholtem Trocknen mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert. Die Tabletten hatten ein Gewicht von je 300 mg.

Beispiel 26

Dragees mit einem Gehalt an 25 mg 1-(Diathylaminoäthoxyimino)-cyclododecanhydrofumarat

Zusammensetzung eines Dragees:

Wirkstoff 1-(Diäthyl8mino-

äthoxyimino)-cyclododecan- 25,0 mg hydrofumarat

Maisstärke 245,0 mg

Gelatine 8,0 mg

Talk 18,0 mg

Magnesiumstearat 4,0 mg

500,0 mg

Zubereitung:

Es wurde ein Gemisch aus dem Wirkstoff 1-(Diäthylaminoäthoxyimino)-cyclododecanhydrofumarat und der Maisstärke mit einer 10%-igen wäßrigen Gelatinelösung benetzt, dann durch ein Sieb durchgerieben und granuliert und schließlich bei 40 bis 45⁰C getrocknet. Dos trockene Granulat wurde erneut durch ein Sieb durchgerieben, mit

030045/0575 " ⁴¹ "

dem Talk und Magnesiumstearat homogenisiert und zu Drageekörnern von Je 300 mg gepreßt.

Beispiel 27

Dragees mit einem Gehalt an 50 mg 1-(Diisopropylamino-n-propoxyimino)-cyclododecan-

hydrofumarat

Zusammensetzung eines Drageekornes:

Wirkstoff 1-(Diisopropylamino-n-propoxyimino)- -eyeIododecannydrofumarat

Milchzucker (Lactose) Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat

50,0	mg
97,0	mg
2,0	mg
1,0	mp;
150,0	mg

Zubereitung:

Das Granulat wurde in der im Beispiel 26 beschriebenen Weise bereitet. Die Drageekörner wogen jeweils 150 mg. Sie wurden in an sich bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragees wurden mit einem nicht toxischen Lebensmittelfarbstoff zur gewünschten Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.

- 42 030045/0575

Beispiel 28

Gelatinekapseln mit einem Gehalt an 25 mg 1-(Diäthylaminoäthoxyimino)-cyclododecanhydro-

fumarat

Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:

Wirkstoff 1-(Diäthyl-

aminoäthoxyimino)-cyclo- 25,0 mg

dodecanhydrofumarat Maisstärke Siliciumdioxyd Magnesiumstearat

265	,0	mg	r	t
			0	O
6	,0	mg	Cl
				α
	7°	mg
300	,0	mg

Zubereitung:

Die Bestandteile wurden nach dem Homogenisieren in eine Gelatinekapsel von entsprechender Größe eingefüllt,

Beispiel 29

Injektionslösung mit einem Gehalt an 25 mg 1-(Dimethylaminopropoxyimino)-cyclododecanhydro-

fumarat

Zusammensetzung einer Injektionslösung:

Wirkstoff 1-(Dimethylamino-n- -piopoxyimino)-cyclododecan- 25,0 mg

hydrofumarat

in doppelt destilliertem Wasser.

030045/0575 Patentansprüche

Claims

Patentansprüche

und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit s 6

*age 1 bis 6*. Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres

030045/0575

ORIGINAL INSPECTED

Stickstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und

A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sode ihre optisch aktiven Isomere, Säureadditionssalze tnd guaternären Ammoniumderivate.
2.) Cyclododecanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
3.) Cyclododecanderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest beziehungsweise die Cycloalkylreste, für den beziehungsweise die Ry. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 5 bis 7» insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatome* ist beziehungsweise sind.
4.) Cyclododecanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher Mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist.
5.) Cyclododecanderivate nach Anspruch 1 oder 4, dadurch

- 45 03QQ4S/Q57E

gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch den der heterocyclische Ring, den R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
6.) Cyclododecanderivate nach Anspruch 1, 4 oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R/j und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welcheβ sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, N-Benzylpiperazin-, Pyrrolidin-, Pyridin-, Piperidin- oder Tetrahydrothiazinring ist.
7·) Cyclododecanderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylenrest, für den A steht, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.
8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach

Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß man <"■-"? Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel

- 46 -

0300AB/0576

■ ι-

II

worin Y für Sauerstoff oder Schwefel oder einen Best der Formel ^H - OH steht, mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel

X-A-N

III ,

worin A, R₇. und Rp wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind und X im Falle der Umsetzung mit Cyclododecanderivaten der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, einen Rest der Formel HpN - 0 - bedeutet und im Falle der Umsetzung mit Cyclododecanderivaten der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für einen Rest der Formel » N - OH steht, Halogen darstellt, in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln umsetzt, worauf

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man in an eich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quatemäre Ammoniumderivate überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten in die entsprechenden optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III in inerten Lösungsmitteln beziehungsweise Gemischen von solchen durchführt.
10.) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Kondensationsmittel Alkalimetallalkoholate, insbesondere Natriummethylat, verwendet.
11.) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Kondensationsmittel organische Basen, insbesondere Pyridin, verwendet.

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12.) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Kondensationsmittel Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumhydrid, verwendet.
13·) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Kondensationsmittel Alkalimetallamide, insbesondere Natriumamid, verwendet.
14.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 alß Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen, Füllstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder anderen Hilfsstoffen.

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