DE1805029A1

DE1805029A1 - Oxotremorin-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1805029A1
Application number: DE19681805029
Authority: DE
Inventors: Lindgren Sune G; Karlen Bo L; Dahlbom Johan R
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1967-11-09
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1969-06-12
Also published as: DE1807218A1; DK131935C; DK131935B; US3959311A; GB1245743A; FR8307M; FI49419B; USB306829I5; FI49419C; SE339225B; NO127670B; FR1591337A; US3925411A; NL6814854A

Description

Priorität: vom 9· November 1967 aufgrund der "britischen Patentanmeldung 51 146/67

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

GO
R -^N -A-C = C-B- Am

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so daß die Gruppe >ßQv

R r— N

aus einem wenigstens 5-gliedrigen Ring besteht, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, B eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Am eine über das Stick- . stoffatom an B gebundene Aminogruppe bedeutet, die eine nieder-

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molekulare Mono- oder Dialkylaminogruppe, niedermolekulare Mono- oder Dialkenylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, methylsubstituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe mit 1 - 4 Methylgruppen, Perhydroazepino oder Perhydroazocino bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, die wenigstens eine dieser neuen Verbindungen enthalten.

Beispiele von Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:

ί ⁵

- G - G = 0 - CH,

-O

- OH₂ - OH₂ - 0 = 0 - CH₂

-C-G=G- CH

OH

²-Ο

CH - 0 = C - OH₂ - H.

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BAD ORIGKNAL

-cH-c =c- σ - ι

- C - C = C - CH₂ -

CH

CH,

f:

- CH - C = C - CH₉ - CH₉

- ΟΗ_Λ - C * C - CH,

-O

- CH,

-O

INSPECTED

CH.

N- CH -C=O- CH₀ -H J

CH₅ CH₃

CH -CH₉ -C=C-C-IT

I \

CH

C₂H

Einige Jahre wurde N-(4-Pyrrolidino-2-butinyl)-pyrrolidon (Oxotremorin) verwendet, um bei verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren Tremor und Spastizität zu verursachen. Dieses Oxotremorin besitzt die folgende Formel

- C = C - CH,

-O

Es verursacht heftigen allgemeinen Tremor, Spastizität, Hyppkinese und parasympathicomimetische Wirkungen unmittelbar nach der intravenösen Injektion. Die Verbindung liefert somit sowohl zentrale wie auch periphere cholinergische Reaktionen.

Es ist eine Reihe von Stoffen bekannt, wie beispielsweise Atropin und Caramiphen, die durch Oxotremorin· verursachten Tremor antagonisieren. Diese Verbindungen besitzen jedoch die Nebenwirkung, die peripheren cholinfeirgischen Wirkungen von Oxotre-

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raorin zu antagonigieren. Die peripheren cholinergischen Wirkungen werden beq[uemerweise durch Beobachtung der Pupillenerweiterung gemessen. Entsprechend wird die mydriatische Wirkung üblicherweise als bequemes Anzeichen des Ausmaßes herangezogen, intern eine bestimmte Verbindung die peripheren cholinergischen Wirkungen von Oxotremorin antagonisiert. Das Verhältnis von tremorolytischer Aktivität zu mydriatischer Aktivität ist ein Index der Spezifität von Verbindungen.

Die neuen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung erwiesen sich überraschenderweise als hoch spezifisch als Antagonisten der tremoromimBtischen Wirkungen von Oxotremorin, d. h. sie sind durch nur geringe periphere anti-cholinergische Wirkungen gekennzeichnet, wie sie durch die mydriatische Wirkung angezeigt werden.

Einige der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung blokkieren die zentralen cholinergischen Wirkungen, die durch Oxotremorin verursacht werden, d. h. die motorischen Störungen, in den gleichen niedrigen Dosen wie Atropin, während die Wirkung auf die peripheren cholinergischen Symptome weniger ausgeprägt sind, so daß die Verbindungen nach der Erfindung einen hohen G-rad an Spezifität als zentral wirkende anti-cholinsrgische Mittel besitzen.

Um eine zentrale anti-eholinergische Wirkung zu erhalten, ist. es nötig, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in der Lage sind, in das Gehirn einzudringen. Demgemäß sollten· bei der Verwendung als Oxotremorinantagonisten die Verbindungen

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BAD ORIGINAL

vorzugsweise in Form der freien Base vorliegen. Pur den Fachmann liegt es jedoch auf der Hand, daß es bei der Herstellung dieser Verbindungen bequem sein kann, die nicht-giftigen Additionssalze zu bereiten, um bestimmte Stufen, wie fraktionierte Kristallisation, zu vereinfachen. Demgemäß sollen die typischen Additionssalze in.der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Solche Salze sind beispielsweise aber nicht ausschließlich solche von Halogenwasserstoffsäuren, speziell von Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Sucoinsäure, wobei die Salze der Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure wegen der leichten Verfügbarkeit bevorzugt sind. Offenbar sind für den Fachmann aber auch viele andere physiologisch verträgliche Salze möglich, und alle solche Salze können nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Es ist bekannt, daß die tremoromimetische Wirkung von Oxotremorin als pharmakologisches Modell von Parkinson'scher Krankheit vorgeschlagen wurde. Die Tatsache, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung eine hohe Spezifität beim Antagonisieren der tremoromimetischen Wirkung von Oxotremorin besitzen, liegt es daher nahe, daß sie auch bei der Behandlung von Parkinson'scher Krankheit verwendet we.rden können.

Viele der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können durch die Umsetzung zwischen einem acetylenischen Lactam, Formaldehyd und einem Amin nach der folgenden Formelgleichung gewonnen werden:

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/⁰⁰X

-W-A-G=CH +

GH₂O+ HrAm * R N-A-C=G-GH₂-Am

worin R, A und Am wie oben definiert sind.

Nach einer wechselweis^möglichen Methode wird ein acetylenisches Diamin mit einem Halogenacylhalogenid behandelt, und mit

sch

dem resultierenden Produkt wird ein RingVluß zu dem gewünschten Produkt durchgeführt;

X-R-CO-X + H₂N-A-C=G-B-Am >X-R-GO-NH-A-O=G-B-Am

": N-A-G=C-B-Am

worin R, A, B und Am wie oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von N-(1,1-Dimethyl-4-pyrrolidino-2-butinyl)-pyrrolidin-2-on-hydrochlorid

Ein Gemisch von 8,3g 3-Amino-3-methyl-1-butin und 25 ml Jf 5 mNaOH wurde in einem Eisbad gekühlt, und 14,1 g Jf^--ChIOr-

_j butyrylchlorid wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das ω

**· Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten gerührt, und das Reaktionsprodukt, 3-(/*-Chlorbutyramido)-3-methyl-1-butin, wurde

abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Das reine Produkt schmolz bei 60 G.

Dieses Produkt wurde.zu N-(1,1-Dimethylpropargyl)-pyrrolidin-2-on in der folgenden V/eise^cyclisiert: 25 g wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und 3,1 g Natrium wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. ' Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und dann weitere zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und besaß einen Siedepunkt Kp = 53° C/0,7 mm Hg.

5,0 g dieses Produktes wurden mit 1,2 g Paraformaldehyd, 0,06 g Kupfer-I-chlorid, 10 ml Peroxid-freiem Dioxan und 2,6g Pyrrolidin vermischt und unter Rühren eine Stunde auf 90° G erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 100 ml V/asser verdünnt, mit 5 Ji HCl angesäuert urtd mit 50 ml Äther gewaschen. Die Wasserphase wurde mit 2 m Na₂CO, alkalisch gemacht und 6 mal mit 50 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn durch eine Al₂O^-SaUIe leitete und mit Äther eluierte» Aus dem Eluat wurde das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes durch Zugabe einer gesättigten Ätherlösung von HCl ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmolz das Hydrochlorid bei 121 - 123° C.

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Beispiel 2

Herstellung von N-(1-Methyl-4-pyrrolidino-2-butinyl)-pyrrolidin-

2-on-sesquioxalat

Diese Verbindung wurde nach den gleichen Methoden hergestellt, wie sie in dem vorausgehenden Beispiel angewendet wurden: 3-Amino-1-butin wurde mit Y'-Chlorbutyrylchlorid behandelt und ergab 3-(^-Chlorbutyramido)-1-butin, F. 50 - 51° G, welches einem Ringschluß zu ΪΤ-(1-Methylpropargyl)-pyrrolidin-2-on mit einem Siedepunkt von 71° C/0,8 mm Hg unterzogen wurde. Behandlung dieses Produktes mit Formaldehyd und Pyrrolidin ergab das Reaktionsprodukt, das als das Sesquioxalat isoliert und gereinigt wurde, welches nach Jem Umkristallisieren aus Äthanol-.Äther bei 117 - 119° 0 schmolz.

Beispiel 3

Herstellung von N-(1-Methyl-4-perhydroa3epino-2-butinyl·)-' pyrrolidin-2-on-oxalat '

Behandlung von N-(1-IvIethylpropargyl)-pyrrolidin-2-on mit Form aldchyd und Perhydroazepin (Hexamethylenimin) in der in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Weise ergab das Reaktionsprodukt, das als Oxalat isoliert und gereinigt wurde, welches einen Schmelzpunkt von 116 - 117° C besaß.

Beispiel 4

Herstellung von N-(1-Methyl-4-perhydroazocino-2-butinyl)-

pyrrolidin-2-on-oxalat 909824/1342

Behandlung von IT-(1-Methylpropargyl)-pyrrolidin-2^-on mit.Form- ■--aldehyd und Perhydroazocin (Hep tame thy lenimin) in ,der· oben· "be- . schriebenen Weise ergab das Reaktionsprodukt, das als Oxälat isoliert wurde, welches einen Schmelzpunkt von 123—125° C besaßt

Beispiel 5 ■--■■■. - . - _:

Herstellung von N-(4-Pyrrolidino-2-butinyl)-5-methylpyrrolidin- · 2-on - - ■ ■ ■'

Behandlung von N-Propargyl-5-methylpyrrolidin-2on mit Pormaldehyd und Pyrrolidin in der oben beschriebenen Weise ergab die genannte Verbindung, die als freie Base isoliert und durch Destillation im Vakuum gereinigt wurde. Kp. = _;145° Q bei einem Druck von 1,7 mm Hg. . ■ -,

Beispiel 6 ' - . -■-.-.■ ■ --¹^?),-

Herstellung γοη N-(5-Diäthylamino-1 ₁3

piperidin-2-on

Ein .Gemisch von 23,3 g 5-Diäthylamino-1,5,5-trimethyl-3-pentinylamin und 25 ml 5 m NaOH wurde in einem Eisbad gekühlt, und 31 g O-Bromvaleriansäurebromid wurden unter Rühren portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 45 Minuten gerührt, und das Reaktionsprodukt wurde abfiltriert. Dieses Produkt wurde in der folgenden Weise cyclisiert: 35 g wurden in 150 ml Äthanol gelöst, und 2,1 g Natrium wurden zugesetzt. Das Gemiech wurde dann gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann filtrier+ und das Filtrat

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Bad original

wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und das Reaktionsprodukt besaß einen Siedepunkt von 130° C bei einem Druck von 0,7 mm Hg.

In der nachfolgenden Tabelle sind die zentralen und peripheren anticholinergischen Wirkungen bei Mäusen für einige Verbindungen gemäß Formel I im Vergleich mit der entsprechenden Wirkung von Atropin und Benzhexol, zwei Standardheilmitteln bei der Behandlung von Parkinson¹scher Krankheit, aufgeführt. Als Standard für die zentrale Wirkung ist die Dosis in mg/kg angegeben, die die Wirkung von 100 /ug/kg Oxotremorin nach intravenöser Verabreichung hemmt. Diese "tremorolytische" Dosis ist mit T bezeichnet. Als Standard für die periphere Wirkung ist die Dosis der Verbindung in mg/kg angegeben, die den Pupillendurchmesser verdoppelt. Diese "mydriatische" Dosis ist mit.M bezeichnet. Das Verhältnis von M zu T stellt einen Standard für spezifische zentrale Wirkung der Substanzen dar. Ein höherer Wort für M/T entspricht einer höheren Spezifität.

- 12 -

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J	Φ H
CM	ι—j φ
	CÖ

SE-I

φ ο

Ω •Η -P

H EH G—' U

O CO Ö-H

Φ 0'J

ί-ι ο

CQ-

•HS

Cj

•Η CO in

t3 CO

^ ο

PP

•Η

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Φ

cn T-c— cm

O O

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CXJ O

O CM

CM

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τ—

CM .VD

CA I

CM

Ln CM

■vi

I	I
CM	CM
IxJ	W
O	O
I	I

ο ο ο—ο δ— ό— ο

	i-f
	O

•Η	Φ
Pi	Ä
O	N

■Ρ	Φ

to CM

to

CM

to CM

t-M

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BAD ORiQINAU

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

N-A-O = O-B- Am

und physiologisch verträgliche Salze hiervon, worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 3-6 Kohlen-

CO stoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, daß die Gruppe > V

R N-

aus einem wenigstens 5-gliedrigen Ring besteht, A aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylenkette mit

2 Kohlenstoffatomen oder einer verzweigten Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen besteht, B eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-

3 Kohlenstoffatomen ist und Am eine über das Stickstoffatom mit B verbundene Aminogruppe bedeutet, die eine niedermolekulare Mono- oder Dialkylaminogruppe, niedermolekulare Mono- oder Dialkenylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, methylsubstituierte Pyrrolidinogruppe oder Piperidinogruppe mit 1-

4 Methylgruppen, eine Perhydroazeninogruppe oder Perhydroazocinogruppe ist.

P. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe / N^ ein 5~Ring, 6-Ring oder 7-Ring ist.

°3· N-(1,1-Dirnethyl-4-pyrrolidino-2-butinyl)-pyrrolidin-2-on <£>

^ und physiologisch verträgliche Salze hiervon, -ρω 4. ΐϊ-(1-Methyl-4-pyrrolidino-2-butinyl)-pyrrolidin-2-on und

f⁰ physiologisch verträgliche Salze hiervon.

BAD

5. N-(i-Methyl-4-perhydroazepino-2-butinyl)-pyrrolidin-2-on und physiologisch verträgliche Salze hiervon.

6. Verfahren zur Herstellung γοη Verbindungen der allgemeinen ■Formel

R N-A-G = G-B- Am

und physiologisch verträglicher Salze hiervon, worin R

eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 3 - 6

Kohlenstoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, daß die Gruppe

N- aus einem wenigstens 5-gliedrigen Ring besteht,

A aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylenkette mit

2 Kohlenstoffatomen oder einer verzweigten Alkylenkette mit

3 Kohlenstoffatomen besteht, B eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ist und Am eine über das Stickstoffatom mit B verbundene Aminogruppe bedeutet, die eine niedermolekulare Mono- oder Dialkylaminogruppe, niedermolekulare Mono- oder Dialkenylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, methylsubstituierte Pyrrolidinogruppe oder Piperidinogruppe mit 1-4 Methylgruppen, eine Perhydroazepinogruppe oder Perhydroazocinogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a. ein acetylenisches Lactam der Formel

R N - A -r G = GH

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BAD ORIGINAL

mit Formaldehyd und einem Amin der Formel H-Am unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R N -A-C = C- CH₂ - Am

umsetzt oder
b. ein acetyleniseh.es Diamin der Formel

H₂N -A-C=C-B- Am

mit einem Halogenacylhalogenid der Formel X-R-CO-X

unter Bildung einer Verbindung der Formel X-R- CO -TTH -A-C = G-B- Am umsetzt, die unter Bildung einer Verbindung der Formel

r _N -A-C = C-B- Am

einem Ringschluß unterzieht, wobei in den obigen Formeln X ein Halogenatom bedeutet, und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

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BAD

7. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 - 6 als aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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