DE1545774C3 - 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

CH₂-CH₃

(H)

mit Morpholin oder einem Salz von Morpholin und mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in Anwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und 2 und üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol der Formel I, dessen Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, wie es in Anspruch 1 bis 3 gekennzeichnet ist.

Ferner umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol und/oder seinen Salzen und üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen bestehen.

Als Säuren, mit denen sich die Salze herstellen lassen, können sowohl anorganische Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure als auch organische Säuren wie z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure sowie Äthandisulfonsäure eingesetzt werden.

Das beim Herstellungsverfahren eingesetzte 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindol-Vorprodukt kann zweckmäßig nach dem Verfahren gewonnen werden, das in den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 6 70 797 beschrieben worden ist.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieses Vorprodukts ist die Reduktion eines a-Oximinoketons in Anwesenheit eines Cyclohexan-l,3-dions.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindol-Vorprodukts besteht darin, daß man nach der Methode von H. Stetter und R. Lauterbach, Liebigs Ann.655 (1962), S.20, arbeitet und Ammoniak oder ein primäres Amin mit einem entsprechenden Derivat des 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxobenzofurans kondensiert.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren setzt man zweckmäßig das Amin als Aminsalz ein, wenngleich man auch unter gewissen Umständen mit der freien Base als solcher arbeiten kann. Das Aminsalz bildet man aus dem Amin und einer Säure HX, wobei es sich sowohl um eine anorganische als auch um eine organische Säure handeln kann.

ίο Der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Formaldehyd kann in Form von Paraformaldehyd oder in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt werden.

Vorteilhaft führt man das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niedermolekularen Alkohols (z. B. Methanol oder Butanol), Wasser, Essigsäure oder 2-Äthoxyäthanol durch. Man kann bei Temperaturen von unterhalb Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur arbeiten; im allgemeinen empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch etwas zu erwärmen.

Die erfindungsgemäße Verbindung und deren Salze ist wirksam auf das Zentralnervensystem. Sie läßt sich als Tranquilizer und Sedativum mit Erfolg einsetzen. Dabei wurde überraschend gefunden, daß sie nicht nur als Sedativum wirksam ist, sondern zusätzlich auch besonders wertvoll als ataraxisches Mittel und Tranquilizer.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung als Sedativum und Tranquilizer läßt sich in Vergleich setzen mit Vergleichssubstanz, beispielsweise Chlorpromazin. Solche Untersuchungen können im Laboratorium wie folgt durchgeführt werden. .

Die Wirkung der Sedativa läßt sich durch intraperitoneale Verabreichung an Mäuse prüfen. Dabei kann man die lokomotorische Aktivität messen. Zu diesem Zweck wurde eine Gruppe von drei Mäusen in einen von sechs photoelektrischen Zellen (Aktophotometer) kreuzweise überwachten runden Zylinder eingesetzt Eine Zählapparatur registrierte jedesmal, an dem eine Maus durch einen Lichtstrahl hindurchlief. Als Menge, die eine 5%ige Dosis bestimmte, wurde die Menge eingesetzt, die eine 5O°/oige Abnahme der Aktivität, verglichen mit dem Salz-Kontrollversuch, ergab, wobei die Aktivität über 30 Minuten gemessen wurde, und zwar beginnend 15 Minuten nach Injektion.

Die Wirkung als Tranquilizer wurde meßtechnisch bestimmt mittels der Inhibition von bestimmten Reaktionen bei Ratten. Infolge der Wirkung der Tranquilizer vergaßen die Ratten, bei einem Summton auf eine Holzstange aufzuspringen, um einem schwachen elektrischen Schlag, verursacht durch einen Metallboden, zu entgehen (vgl. z. B. die Methode von L Cook und E. Weidley, Annals of New York Academy of Sciences, Bd. 66 [1957], S. 740).

Im folgenden werden die Vergleichsversuche erläutert.

Primärer Screening-Test an der Maus

Verminderte lokomotorische Aktivität

Bei diesem Test wird beobachtet, wie eine Maus sich verhält, wenn sie aus einem Beobachtungskäfig genommen und auf einen Tisch gestellt wird. Unbehandelte Mäuse beginnen sofort mit aktiver Erkundung ihrer Umgebung. Mäuse, die eine dämpfende Verbindung erhalten haben, zeigen eine allmählich geringer werdende Reaktion auf eine neue Umgebung. Der Grad des Anreizes oder der Aufmunterung, die vom

Beobachter gegeben werden muß, um aktive Fortbewegung zu erreichen, wird auf einer willkürlichen Skala beweFtet. Diese Skala reicht von einer Bewertungsziffer von — 1, bei der nur eine leichte Berührung des Körpers der Maus erforderlich ist, bis zu —4, wo das Tier auf die Ausübung eines Schmerzreizes (Druck an der Schwanzwurzel) nicht oder nur minimal anspricht. Gruppen von je drei Mäusen erhalten abnehmende orale Dosen in Abständen von 0,5 log (300, 100, 30 ... usw.), bis keine Wirkungen auf das Verhalten mehr festzustellen sind. Die effektive Mindestdosis (MED) ist die kleinste orale Dosis, die eine offensichtliche Verminderung* der lokomotorischen Aktivität (mit einer Bewertungsziffer von wenigstens -1) hervorruft. Die EDso ist die orale Dosis (in mg/kg), die eine offensichtliche Verminderung der lokomotorischen Aktivität (mit einer Bewertungsziffer von wenigstens —2) bei 50% der Tiere hervorruft Eine Verminderung der lokomotorischen Aktivität ist ein Anzeichen für eine allgemeine zentral dämpfende Wirkung.

Ptosis ^!

Der Grad des Herabhängens des Oberlides dient als Maß der zentral dämpfenden Wirkung. Eine Maus wird aus ihrem Beobachtungskäfig genommen und 30 Sekunden außerhalb des Käfigs gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Bewertung des Grades des Herabhängens des Oberliedes nach einer willkürlichen Skala vorgenommen. Gruppen von je drei Mäusen erhalten abnehmende orale Dosen der Testverbindung in Abständen von 0,5log (300, 100, 30 ..·. usw.), bis sich keine Ptosis mehr zeigt Die effektive Mindestdosis (MED) ist die kleinste orale Dosis (in mg/kg), die Ptosis hervorruft. Die EDso ist die orale Dosis (in mg/kg), die Ptosis bei 50% der Mäuse hervorruft. Passive Ptosis, d. h. Herabhängen des Augenliedes, das durch Manipulation vorübergehend reversibel ist ist allgemein ein Anzeichen für die sedierende Wirkung einer psychotropen Verbindung. (Aktive Ptosis, d. h. Herabhängen des Augenlides, das bei Manipulation unverändert bleibt, deutet allgemein auf eine a-adrenergische blockierende Wirkung hin. Dies ist eine verhältnismäßig selten beobachtete Erscheinung. Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung wurde nur passive Ptosis beobachtet.)

Katalepsie

Die Fähigkeit einer Maus, eine anomale Stellung beizubehalten, dient als weiteres Anzeichen für eine zentral dämpfende Wirkung. Das Versuchstier wird aus seinem Beobachtungskäfig genommen und in eine Lage gebracht bei der sich seine Hinterbeine auf dem Tisch und seine Vorderbeine auf der Seite des Beobachtungskäfigs befinden. Wenn eine Maus diese Stellung wenigstens 10 Sekunden beibehält, wird angenommen, daß sie kataleptisches Verhalten zeigt. Gruppen von je drei Mäusen erhalten abnehmende orale Dosen in Abständen von 0,5 log (300, 100, 30 ... usw.), bis kein kataleptisches Verhalten mehr erkennbar ist Die effektive Mindestdosis (MED) ist die kleinste orale Dosis (in mg/kg), die Katalepsie hervorruft. Die EDso ist die orale Dosis (in mg/kg), die bei 50% der Mäuse Katalepsie hervorruft.

Störung der Bewegungskoordination

Die Vorderbeine einer Versuchsmaus werden auf einen waagerechten Stab gelegt Die Maus ergreift den Stab, und es wird beobachtet, ob die Maus in der Lage ist, ihre Hinterbeine in die Höhe des Stabes zu heben. Unfähigkeit hierzu ist ein Zeichen für den Verlust der Bewegungskoordination. Gruppen von je drei Mäusen erhalten abnehmende orale Dosen der Testverbindung in Abständen von 0,5 log (300,100, 30 ... usw.), bis kein Verlust der Bewegungskoordination mehr beobachtet wird. Die effektive Mindestdosis (MED) ist die kleinste orale Dosis (in mg/kg), die den Verlust der Bewegungskoordination hervorruft Die EDso ist die orale Dosis (in

ι ο mg/kg), die den Verlust der Bewegungskoordination bei 50% der Mäuse hervorruft. .

Verstärkung der Wirkung von Pentobarbital (Mäuse undRatten)

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Die Versuchstiere erhalten intraperitoneal 20 bis 30 mg Pentobarbital (eine subhypnotische Dosis) eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung, worauf festgestellt wird, ob sie ihren Aufrichtungsreflex verloren haben. Gruppen von je drei Mäusen oder Ratten erhalten abnehmende orale Dosen der Testverbindung in Abständen von 0,5 log (300,100,30 ... usw.), bis kein Verlust des Aufrichtungsreflexes mehr erkennbar ist. Die EDso ist die orale Dosis (in mg/kg), die den Verlust des Aufrichtungsreflexes bei 50% der Tiere hervorruft.

Verstärkung der Wirkung von Äthanol (Mäuse und Ratten)

Dieser Test ist der gleiche wie der vorstehend beschriebene Test außer daß 0,01 ml 30%iges Äthanol pro Gramm an Stelle von Pentobarbital verwendet wird.

Antagonismus gegen Etonitazen

Etonitazen (l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-p-äthoxybenzyl-5-nitrobenzimidazol) ist eine starke narkotische Verbindung. Der Etonitazen-Antagonismus-Test dient der Bewertung der Fähigkeit neuer chemischer Verbindungen, dem durch die narkotische Verbindung hervorgerufenen erhöhten Muskeltonus entgegenzuwirken. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung einer Testverbindung an Mäuse werden 20 Mikrogramm Etonitazen pro kg subkutan injiziert 30 Minuten nach der Injektion des Etonitazens werden die Mäuse auf das Vorhandensein des Straub-Schwanzes untersucht. Die Bauchmuskulatur wird ebenfalls palpiert, um den Grad des Tonus im Verhältnis zu Vergleichstieren zu ermitteln. Verbindungen mit starker Wirkung als Muskelrelaxantien (z. B. Chlorpromazin und Diazepam) sind Antagonisten des erhöhten Muskeltonus und/oder des Straub-Schwanzes in dosisbezogener Weise.

Primärer Screening-Test bei Ratten

Diese Tests (verminderte lokomotorische Aktivität, Ptosis, Katalepsie, Störung der Bewegungskoordination) sind identisch mit den primären Screening-Tests bei Mäusen, außer daß Ratten an Stelle von Mäusen verwendet werden.

Blockierung der konditionierten Vermeidungsreaktion

(Ratten)

Ratten werden so abgerichtet, daß sie aus einem Loch auf eine Leiste springen, um einen Schock zu vermeiden, wenn ein Licht- und Schallreiz auf sie zur Einwirkung gebracht wird. Die Tiere werden 1,2 und 4 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung getestet. Drei bis vier Dosierungen und Gruppen von je vier bis acht

Tieren/Dosis werden verwendet. Die ED50 ist die Dosis, die die konditionierte Vermeidungsreaktion (CA.R.) bei 50% der Tiere blockiert. Die Blockierung der C.A.R. bei ungiftigen Dosen ist gleichbedeutend mit ausgeprägter Tranquilizerwirkung beim Menschen.

Blockierung der CA.R. (Hunde) ·

Hunde werden so abgerichtet, daß sie eine Vorderpfote heben, um einen elektrischen Schlag zu vermeiden, der ihnen durch einen Reiz (Licht) angekündigt wird. Jeweils zehn Versuche werden mit Gruppen von je vier Hunden während einer Vorbehandlungszeit und 1,2 und 4 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung vorgenommen. Die ED50-Werte werden als Dosis berechnet, die bei 50% der Tiere bewirkt, daß sie fünf oder mehr falsche Reaktionen zeigen. Die Blockierung der CA.R. bei ungiftigen Dosen ist gleichbedeutend mit ausgeprägter Tranquilizerwirkung beim Menschen.

Blockierung der Blutdruckreaktion auf Epinephrin (narkotisierter Hund)

Hunde werden für die direkte Aufzeichnung des Blutdrucks aus einer Kanüle in der Femoralarterie präpariert. Die Medikamente werden intravenös durch eine Kanüle in der Femoralvene verabreicht. Die Fähigkeit der Verbindungen, die Blutdruckreaktion auf Epinephrin und/oder Norepinephrin zu blockieren, wird bei verschiedenen Dosierungen notiert.

Zähmende Wirkungen auf Rhesusaffen

Die Verbindungen werden Gruppen von je sechs Rhesusaffen oral verabreicht. Das Verhalten der Tiere wird dann durch Beobachtung bewertet Zähmende Wirkungen werden durch die Fähigkeit des Beobachters bestimmt, sich dem Affen zu nähern, und ihn zu berühren. Verbindungen mit ausgeprägter Tranquilizerwirkung beim Menschen können einen Zustand passiver Zahmheit beim Rhesusaffen hervorrufen, in dem der Rhesusaffe berührt werden kann, ohne das beim normalen Tier übliche drohende oder aggressive Verhalten hervorzurufen. Die effektive Mindestdosis (MED) ist die kleinste orale Dosis, bei der ein gewisser zähmender Effekt beobachtet werden kann.

Vergleich von Chlorpromazin und
yM.SAZ-tetrahydro^-methyl-S-morp
methyloxoindol-hydrochlorid (Molindon)*)

Versuch

Chlorpromazin

Maus-Screeningtest, MED	3	10
Verminderte lokomotorische	3	30
Aktivität (L. M. A.)	10	30
Ptosis
Katalepsie	3	30
Störung der	3,9	6,6
Bewegungskoordination	6,5	4,0
Maus, L M. A. ED50	6,9	1,6
Ratte, C. A. R. ED50	10	1
Hund, C. A. R. EDso
Rhesusaffen-Zähmung, MED	100 bis 300	100 b
Ungefähre LDso
oral bei der Maus

Tabelle

Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin bei Mäusen

Versuch

45

Molindon*)

*) Die nicht wortgeschützte, als Freiname der WHO vorgesehene Bezeichnung lautet exakt »Molindonhydrpchlorid« bzw. »Chlorpromazinhydrochlorid«.

Edso, mg/kg oral Molindon Chlorpromazin

Primärer Screeningtest	14	5
an der Maus	27	6
Verminderte lokomotorische	20	6,2
Aktivität
Ptosis	60	4
Katalepsie
Störung der	31	1,8
Bewegungskoordination
Wirkungssteigerung	27	1
von Pentobarbital	unwirksam	10
Wirkungssteigerung
von Äthanol
Antagonist von Etonitazen
Tabelle 2

Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin bei Ratten

Versuch

Primärer Screeningtest an Ratten

Verminderte lokomotorische	6,3	und	1,4	3,1
Aktivität	3,1			1,6
Ptosis	6,3			3,1
Katalepsie			0,8
Störung der	33		4,6
Bewegungskoordination
Wirkungssteigerung von	15	2,5
Pentobarbital
Wirkungssteigerung	7	2
von Äthanol
Blockierung der	4	7
Vermeidungsreaktion
Tabelle 3	Chlorpromazin
Wirkungen von Molindon
bei Hunden
Blockierung der
konditionierten Vermei	6
dungsreaktion
Blockierung der Blutdruck-
Reaktion auf Epinephrin	0,08
(narkotisierter Hund)

55

60

Tabelle

Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin auf Rhesusaffen

Effektive Mindestdosis, mg/kg oral Molindon Chlorpromazin

Zähmungsverhalten Ataxie

1

keine dosis-10 abhängige Reaktion

Wirkungen bei Mäusen

Tabelle 1 vergleicht die Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin bei Mäusen in mehreren Versuchen. Beim primären Screeningtest hatte Molindon eine geringere dämpfende Wirkung als Chlorpromazin. Molindon zeigte jedoch ein qualitativ anderes Profil als Chlorpromazin. Molindon beeinflußte nicht die Bewegungskoordination, bis ungefähr das Drei- bis Vierfache der die lokomotorische Aktivität vermindernden Dosen erreicht war. Chlorpromazin zeigte Wirkungen auf die Bewegungskoordination bei Dosen, die im gleichen Bereich lagen wie die Dosen, die Verminderung der lokomotorischen Bewegung verursachten. Dies zeigt, daß es bei Molindon weniger wahrscheinlich als bei Chlorpromazin ist, daß therapeutisch wirksame Dosen beim Menschen Störungen der Bewegungskoordination verursachen. Das Fehlen von dämpfenden Wirkungen von Molindon auf den Muskeltonus wurde auch beim Antagonismus-Test mit Etonitazen festgestellt

Die Versuche zur Ermittlung der Wirkungssteigerung von Pentobarbital und Äthanol zeigen den starken Grad der Wechselwirkung von dämpfenden psychotropen Mitteln mit zwei üblicherweise verwendeten dämpfenden Mitteln, nämlich Barbituraten und alkoholischen Getränken. Chlorpromazin war ungefähr 15- bis 25mal wirksamer in der Verstärkung der Pentobarbital- und Alkoholhypnose, obwohl Chlorpromazin nur dreimal wirksamer als Molindon in bezug auf Verminderung der lokomotorischen Aktivität war. Dies zeigt, daß Chlorpromazin mit größerer Wahrscheinlichkeit als Molindon eine starke dämpfende Wirkung in Kombination mit Barbituraten oder Äthanol bei äquivalenten therapeutischen Dosen hervorrufen würde.

Wirkungen bei Ratten

Tabelle 2 vergleicht die Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin bei einigen Versuchen mit Ratten. Beim primären Screeningtest war Molindon ungefähr halb so wirksam wie Chlorpromazin als Mittel zur Verminderung der lokomotorischen Aktivität. Ebenso wie bei Mäusen zeigte Molindon jedoch ein qualitativ anderes Profil als Chlorpromazin. Chlorpromazin beeinflußte die Bewegungskoordination bei ähnlichen Dosen, die eine Dämpfung verursachten. Molindon beeinträchtigte die Bewegungskoordination nur bei dem 5- bis lOfachen der Dosen, die eine Dämpfung bewirkten. Bei Ratten, die für den Versuch der konditionierten Vermeidungsreaktion abgerichtet waren, war Molindon ungefähr doppelt so wirksam wie Chlorpromazin in der Blockierung des konditionierten Verhaltens. Bei den Versuchen zur Ermittlung der Wirkungssteigerung von Pentobarbital und Äthanol war Chlorpromazin ungefähr 3- bis lOmal wirksamer als Molindon, während Chlorpromazin hinsichtlich der Blockierung des konditionierten Verhaltens weniger wirksam war.

• Wirkungen bei Hunden

Tabelle 3 veranschaulicht die Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin bei zwei Versuchen an Hunden. Bei Hunden, die darauf abgerichtet waren, einen Schock durch Heben einer Pfote als Reaktion auf einen Lichtreiz zu vermeiden, war Molindon ungefähr viermal wirksamer als Chlorpromazin in der Blockierung des konditionierten Verhaltens. Bei anästhesierten Hunden mit Kanülen in der Femoralarterie und -vene war Chlorpromazin ungefähr lOmal wirksamer in der Aufhebung der Wirkungen von Epinephrin auf den Blutdruck. Die starke adrenergische blockierende Wirkung (ED50 von 0,1 mg/kg oder weniger) ist mit Nebenwirkungen wie orthostatischer Hypotension beim Menschen verbunden. ·

Wirkungen beim Rhesusaffen

Tabelle 4 zeigt die Wirkungen von Molindon und Chlorpromazin bei Rhesusaffen. Molindon war ungefähr lOmal wirksamer als Chlorpromazin in der Hervorbringung des gezähmten Verhaltens. Chlorpromazin erzeugte Ataxie bei Dosen, die auch das Verhalten beeinträchtigten. Molindon erzeugte bei einigen Tieren Ataxie, jedoch war eine dosisabhängige

ι s Reaktion bei dieser Wirkung nicht erkennbar.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten kompendiert werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Suppositorien, wobei sie mit den in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Trägermaterialien und Trägersubstanzen zusammengebracht werden können.

Beispiel

0,08¹MoI 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, 0,12 Mol Morpholinhydrochlorid und 0,12 Mol Paraformaldehyd wurden in 200 ml Äthanol 40 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Die Lösung wurde im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 150 ml Wasser und 10 ml 2n-HCl digeriert Ein unlöslicher Rückstand von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wurde abfiltriert. Zu der sauren Lösung wurde tropfenweise unter Rühren Ammoniakwasser gegeben, worauf das Amin auskristallisierte. Das Amin wurde zweimal aus Benzol und dann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 180 bis 181°C.

Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen:

·

Alle vorgenannten Bestandteile wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm (60 mesh) hindurchgegeben und 30 Minuten lang miteinander verarbeitet, und alsdann direkt auf einer geeigneten Tablettenpresse mit einem Gewicht von 206 mg unter Verwendung eines bikonkaven »11/32«- Stempels in Tabletten verpreßt

α. laDieuen	mg ie
	Tablette
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-
5-morpholinomethyl-4-oxoindol	100
Lactose USP	170
Stärke USP	10
Magnesiumstearat USP	1
Stearinsäure USP	5
Geschmackstoffe	q. s.

B. Kapseln

3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-

morpholinomethyl-4-oxoindol

Lactose

Magnesiumstearat

Amorphes Siliciumdioxyd

mg je
Kapsel

50

100

Diese Bestandteile wurden vermischt, miteinander verarbeitet und durch ein Sieb Nr. 1 der Fitzpatrick-Ma-

609 634/16

schine hindurchgegeben, bevor sie in eine 2hälftige harte Gelatine Nr.-3-Kapsel auf einer üblichen Kapselherstellungsmaschine in einem Nettogewicht von mg zu Kapseln ausgeformt wurden.

C.Lösung mg/ml

D.

morpholinomethyI-4-oxoindol Granulierter Zucker

G/l

10 600

Geschmackstoffe
Farbstoffe
Natriumbenzoat
Entionisiertes Wasser

q. s.

q. s.

q. s.

morpholinomethyl-4-oxoindol 50

Natriumchlorid ■ q. s. für

Isotonizität

Methyl-p-hydroxybenzoat 1,8 mg

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 mg

Wasser q. s.

Die vorstehenden Bestandteile wurden in einer für parenteralen Gebrauch sterilen Lösung kombiniert.

Alle zuvor aufgeführten Bestandteile wurden in Wasser gelöst, kombiniert und auf ein Volumen von Liter aufgefüllt.

E: Suppositorien

5-morpholinomethyl-4-oxoindol Kakaobutter

mg/ Suppositorium

100 q. s.

- Die pharmazeutische Substanz und die Kakaobutter wurden miteinander kombiniert, gut durchgemischt und in 2-g-Suppositorien ausgeformt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1.
linomethyl-4-oxoindol der Formel I

O
O N-CH

sowie dessen Salze.

2. a-Äthyl-^S.ßJ

linomethyl-4-oxoindolhydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxoindol-Verbindung der Formel II