DE69031290T2

DE69031290T2 - Verwendung von Sertindol zur Behandlung von Schizophrenie

Info

Publication number: DE69031290T2
Application number: DE69031290T
Authority: DE
Inventors: Jens Kristian Perregaard; Torben Skarsfeldt
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1989-04-11
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1998-01-02
Anticipated expiration: 2010-03-31
Also published as: AU621735B2; EP0392959B1; KR920008703B1; IL94021A0; KR900015730A; GB8908085D0; CY2082B1; IE81157B1; DE69031290D1; JPH02290872A; NZ233179A; CA2014208C; EP0392959A3; DK0392959T3; ZA902785B; AU5303790A; SG48234A1; IE901051L; HK1002825A1; NL980008I1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines bestimmten 5-substituierten 1-Arylindolderivats oder eines Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, welche selektiv die Dopaminneuronen im ventral tegmentalen Bereich des Gehirns blockieren.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Eine Dämpfung der Dopamin-(DA)-Überaktivität durch die Verwendung von Arzneimitteln, welche die DA-Rezeptoren blockieren, ist heutzutage das wichtigste Prinzip bei der Behandlung von Schizophrenie. "Klassische Neuroleptika" wie Haloperidol, cis(Z)-Flupentixol oder Chlorpromazin induzieren einen antipsychotischen Effekt über eine DA-Rezeptor- Blockade. Pharmakologisch wirken solche Verbindungen gegen Stereotypen, welche durch dopaminerge Verbindungen (d.h. Methylphenidat, Apomorphin, Amphetamin) in Mäusen oder Ratten induziert werden. Unglücklicherweise ist das Auftreten von bedeutenden extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) (Dystonie, Akathisie und Parkinson-Syndrom) bei einer Langzeitbehandlung mit diesen Neuroleptika sehr häufig und verursacht eine große Besorgnis unter den Klinikern. Die EPS sind schwer zu behandeln, und eine erfolglose Behandlung führt oft zu einer geringen Medikationsbereitschaft. Einige dieser neurologischen Nebenwirkungen, welche im allgemeinen unbeabsichtigte Bewegungsstörungen einschließen, wurden mit der Neigung der Arzneimittel in Beziehung gesetzt, in Ratten Katalepsie zu induzieren (Arnt. et al., Neuropharmacology 20, 1331 - 1334 (1981)).
Eine Klasse von Verbindungen, welche keine EPS erzeugen und welche bei der Behandlung von schizophrenen Störungen wirksam sind, wird als "atypische Neuroleptika" bezeichnet. Clozapin ist der Prototyp solcher Arzneimittel. Clozapin ist ein wirksames Antipsychotikum beim Menschen, es wird jedoch aufgrund von gravierendem Auftreten von Agranulozytose selten klinisch verwendet. Pharmakologisch induziert Clozapin weder eine Katalepsie bei Ratten noch inhibiert es Stereotypen, welche durch dopaminerge Antagonisten in Nagetieren induziert werden. Clozapin blockiert bei Tierversuchen zentrale serotonerge und noradrenerge Rezeptoren.
In den letzten Jahren wurde in mehreren Berichten vorgeschlagen, daß die Inhibierung der spontanen Aktivität von DA-Neuronen im ventral tegmentalen Bereich (VTA) im Rattengehirn bei einer wiederholten Behandlung mit einem Neuroleptikum ein Anzeichen für das antipsychotische Potential der Verbindung ist, wobei die Inhibierung der Aktivität in substantia nigra pars compacta (SNC) für die Entwicklung von EPS verantwortlich gemacht wird (Bunney und Grace, Life Science 25, 1715 - 1725 (1978), White und Wang, Science 221, 1054 - 1057 (1983), Chiodo und Bunney, J. Neurosience 5, 2539 - 2544 (1985), Skarsfeldt, Life Science 42, 1037 - 1944 (1988)). "Klassische Neuroleptika" sind in beiden Bereichen im selben Dosisbereich aktiv, während "atypische Neuroleptika" in der Hauptsache DA-Neuronen im VTA-Bereich inaktivieren. Clozapin zeigte, daß es lediglich im VTA-Bereich aktiv ist
Das US-Patent Nr. 4,710,500, welches dem Europäischen Patent Nr. 0200322 entspricht, offenbart eine Klasse von gegebenenfalls 5-substituierten 1-Aryl-3-piperidinyl-, 1-Aryl-3-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl- oder 1-Aryl- 3-piperazinylindol-Derivaten mit einer in pharmakologischen Untersuchungen getesteten potenten Dopaminantagonistenaktivität in vivo und in vitro. Die verwendeten Tests waren Methylphenidat-Antagonismus-, Katalepsy- und ³H-Spiroperidol-Bindungs-Tests. Folglich zeigten die Verbindungen des US-Patents Nr. 4,710,500, daß sie eine "klassische neuroleptische Aktivität" besitzen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es hat sich nun überraschenderweise herausgestellt, daß die aus dem US-Patent bekannte Verbindung 5-Chlor- 1-(4-fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)- 4-piperidyl)-1H-indol, (Lu 23-174), ebenso wie deren Salze, selektiv die DA-Neuronen in den VTA-Bereichen bei Ratten blockieren. Die Selektivität geht über einen weiten Dosisbereich, und lediglich bei sehr hohen Dosen werden die aktiven DA-Neuronen auch in SNC-Bereichen blockiert (Tabelle 1). Dieser Effekt ist hervorragend und einmalig für diese Verbindung, im Vergleich mit den Effekten von anderen im US-Patent Nr. 4,710,500 offenbarten Phenylindolen. Nah verwandte analoge Verbindungen wie 1-(4-Fluorphenyl)- 3-(4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazino)-5-trifluormethyl- 1H-indol (Lu 24-143) inhibieren die Aktivität äquipotent in sowohl SNC- als auch VTA-Bereichen oder sind inaktiv wie 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)- 4-piperidyl)-1H-indol, (Lu 23-086) (Tabelle 1).
Wie für Clozapin berichtet, blockiert 5-Chlor- 1-(4-fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)- 4-piperidyl)-1H-indol nicht dopaminerge Stereotypen, wie Methylphenidat-induziertes Nagen bei Mäusen oder stereotype Bewegungen des Kopfes und der Vorderbeine bei Ratten, provoziert durch die Verabreichung von Amphetamin (Tabelle 2). Die Verbindung ist sogar bei sehr hohen Dosen nicht kataleptisch (Tabelle 2).
Gemäß den klassischen Untersuchungen auf neuroleptische Aktivität (d.h. Katalepsie und Blockierung der dopaminergen Stereotypen), wie sie in dem US-Patent Nr. 4,710,500 zur Verfügung gestellt werden, scheint die Verbindung der vorliegenden Erfindung relativ inaktiv. Sie hat jedoch nun bewiesen, daß sie ein einmaliges "atypisches neuroleptisches" Profil besitzt, und hat demonstriert, daß sie ein sehr vielversprechendes Arzneimittel für die Behandlung von Schizophrenie und verwandten psychischen Krankheiten ist.
Zentral wirkende Seratonin 5-HT&sub2;-Antagonisten sind in der Lage, das charakteristische schnelle Schütteln (Zucken) des Kopfes bei Ratten zu blockieren, welches durch die Verabreichung des 5-HT&sub2;-Antagonisten Quipazin induziert wird. 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)- ethyl)-4-piperidyl)-1H-indol besitzt eine sehr potente und lang wirkende Inhibierungsaktivität gegenüber solchem durch Quipazin induziertem Zucken (Tabelle 2). Der potente zentrale 5-HT&sub2;-antagonistische Effekt kann nahelegen, daß die Verbindung zusätzlich eine Wirksamkeit auf negative Symptome bei schizophrenen Patienten und eine Verbesserung der Schlafqualität zeigt (Janssen, P.A.J., Pharmacopsychiat. 21, Seiten 33 - 37, 1988).
Folglich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)-4-piperidyl)-1H-indol
oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, welche die Dopaminneuronen im ventral tegmentalen Bereich des Gehirns selektiv blockieren, im wesentlichen ohne die Aktivität der Dopaminneuronen in substantia nigra pars compacta zu inhibieren.
Zusätzlich kann die Zusammensetzung der Erfindung die negativen Symptome der Schizophrenie mildern und/oder die Schlafqualität bei einem schizophrenen Patienten verbessern.
Eine wirksame tägliche Dosis der Verbindung der Erfindung oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze betrgt von 0,0001 bis 1,0 mg/kg. Die tägliche Dosis wird in einer oder mehreren Unterdosen verabreicht, und folglich beträgt eine Dosiseinheit der Verbindung oder eines ihrer Salze von 0,001 bis 7,0 mg.
Der Begriff "atypisches Neuroleptikum", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet eine Substanz, welche selektiv die Dopaminneuronen im ventral tegmentalen Bereich oder im limbischen Bereich des Gehirns blockiert ohne die aktiven Dopaminneuronen in substantia nigra pars compacta (SNC) zu inhibieren.
Der Begriff "Blockierung der Dopaminneuronen" wird in dieser Beschreibung zusammen mit den Ansprüchen in der Bedeutung des Reduzierens oder Verringerns der Zahl an spontan aktiven Dopaminneuronen oder dem Inaktivieren von im wesentlichen allen solchen Neuronen verwendet.
Die Verbindung der Erfindung, 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)-4-piperidyl)- 1H-indol, wird ebenfalls als Sertindol bezeichnet (ein empfohlener INN-Name), und dieser INN-Name wird im folgenden als Abkürzung verwendet.
Sertindol kann wie im US-Patent Nr. 4,710,500 offenbart synthetisiert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindung können mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren in einem wassermischbaren Lösungsmittel wie Aceton oder Ethanol gebildet werden, mit einer Isolation des Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen oder einen Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylether oder Chloroform, wobei das gewünschte Salz direkt abgetrennt wird.
Beispiele solcher organischen Salze sind solche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Embon-, Bernstein-, Oxal-, bis-Methylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucom-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- und Theophyllinessig-Säuren ebenso wie die 8-Halotheophylline, zum Beispiel 8-Bromtheophyllin. Beispiele solcher anorganischen Salze sind solche mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Salpeter-Säuren. Natürlich können diese Salze auch nach dem klassischen Verfahren der Doppelzersetzung von geeigneten Salzen hergestellt werden, welches nach dem Stand der Technik gut bekannt ist.
Sertindol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können sowohl oral als auch parenteral, zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen zur Injektion, verabreicht werden.

PHARMAKOLOGISCHE TESTVERFAHREN

Es wurden Sertindol und Referenzverbindungen gemäß verläßlichen und gut bekannten pharmakologischen Verfahren wie folgt getestet:

1. Inhibierung der DA-Zellenentladung (DA cell firing) in VTA- und SNC-Bereichen

Dieses Testmodell wird zur Untersuchung der Effekte auf spontan aktive DA-Neuronen im ventral tegmentalen Bereich (VTA) und substantia nigra pars compacta (SNC) bei wiederholter oraler Behandlung verwendet. Eine Inhibierung der Zahl an aktiven DA-Neuronen im VTA zeigt einen antipsychotischen Effekt einer Verbindung auf, während eine Inhibierung der Zahl an aktiven DA-Neuronen im SNC für die Entwicklung von neurologischen Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird.
Für weitere Informationen siehe Skarsfeldt T., Eur. J. Pharmacol., 1988, 145, 239 - 243.
Es wurden Ratten verwendet, die zu Beginn des Experiments 250 g wogen. Nach 21 Tagen der oralen Behandlung mit verschiedenen Dosen der Testverbindung wurden die Ratten betäubt und in ein stereotaktisches Instrument eingespannt. Es wurde ein Loch (3 x 3 mm) in den Schädel gebohrt. Die Aufnahme der DA-Neuronenaktivität wird mit einer Einschaft- Glaselektrode durchgeführt. Es wurden acht Elektrodenpenetration durch VTA und SNC gemacht. Die Daten aus den Experimenten bestehen aus Neuronen/Zählungen, welche als ungefähr Poisson-verteilt betrachtet werden können. Die Daten werden als Prozent an Inhibierung der Aktivität in nicht behandelten Tieren ausgedrückt.
ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch eine log-probit Analyse berechnet.

2. Methylphenidat-Antagonismus

Der Inhibierungseffekt der Testsubstanzen auf das Methylphenidat-induzierte Nagen bei Mäusen wird wie bei Pedersen und Christensen (1972) beschrieben bestimmt. Die Testsubstanz wird sc. in verschiedenen Dosen gegeben, wobei 2 Stunden nach der Injektion der Testsubstanz Methylphenidat sc. in der Dosis von 60 mg/kg gegeben wird. Pro Dosis der Testsubstanz wurden 3 x 2 Mäuse (18 - 25 g) verwendet. Die Ergebnisse werden in Bruchteilen 0/3, 1/3, 2/3 und 3/3 angegeben, wobei 0, 1, 2 und 3 die Zahlen der Paare darstellen, die nach Empfang der Testsubstanz nicht nagten. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch eine log-probit Analyse berechnet und als µmol/kg, sc. ausgedrückt.
Ref.: Pedersen, V. und Christensen, A.V.: Acta pharmacol. et toxicol. 31, 488 - 496, 1972.

3. Amphetamin-Antagonismus

Der Inhibierungseffekt der Testsubstanzen auf die Amphetamin-induzierten stereotypen Bewegungen des Kopfes und der Vorderbeine bei Ratten wird wie bei M ller Nielsen et al. (1973) beschrieben bestimmt.
Die Testsubstanz wird sc. in verschiedenen Dosen gegeben, wobei 2 Stunden nach der Injektion der Testsubstanz Amphetamin sc. in der Dosis von 10 mg/kg gegeben wird. Für jede Dosis der Testsubstanz wurden fünf Ratten (230 - 270 g) verwendet. Die Ergebnisse werden in Bruchteilen 0/3, 1/3, 2/3 und 3/3 ausgedrückt, wobei 0, 1, 2 und 3 die Zahl der Ratten darstellen, die nach Empfang der Testsubstanz keine Stereotypen zeigten. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch log-probit Analysen berechnet und als µmol/kg, sc. ausgedrückt.
Ref.: M ller Nielsen, I. et al.: Acta Pharmacol. et Toxicol. 33, 353 - 362, 1973.

4. Katalepsy

Dieser Effekt wird zur Auswertung der Fähigkeit einer Verbindung verwendet, extrapyramidale Nebenwirkungen zu induzieren. Die Auswertung der Katalepsy wird gemäß Arnt (1983) durchgeführt. Die Testverbindung wird sc. in verschiedenen Dosen gegeben. Die Ratte (170 - 240 g) wird auf ein vertikales Drahtgitter (Maschendurchmesser 12 mm) gegeben. Die Ratte wird als kataleptisch angesehen, wenn sie für mehr als 15 Sekunden unbeweglich bleibt. Die maximale Zahl an Ratten, welche innerhalb der ersten 6 Stunden Katalepsy zeigen, wird für jede Dosisgruppe aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Bruchteilen aufgezeichnet, und ein ED&sub5;&sub0;-Wert wird mittels einer log-probit Analyse berechnet.
Ref.: Arnt, J.: Eur. J. Pharmacol. 90, 47 - 55 (1983).

5. Quipazin-Antagonismus

Die Testverbindung oder die Salzlösung wird 2 Stunden oder 24 Stunden vor der sc. Injektion von Quipazinhemimaleat (6,8 mg/kg) injiziert. Es werden mindestens 3 Dosisgruppen verwendet, von denen jede aus mindestens 4 Ratten besteht. Die Ratten werden einzeln in Beobachtungskäfige (12 x 25 cm) gegeben. 30 - 40 Minuten nach der Quipazin-Verabreichung wird die Zahl an Kopfzuckungen gezählt. Eine Inhibierung von Kopfzuckungen wird in Prozent der Zahl an Kopfzuckungen in der Kontrollgruppe ausgedrückt.
ED&sub5;&sub0;-Werte werden mittels einer log-probit Analyse berechnet.
Ref.: Arnt, J. et al.: Drug Development Research, 1989, 16, 59 - 70. Tabelle 1 Inhibierung der Entladungsrate (firing rate) von DA-Neuronen nach wiederholter Behandlung (21 Tage)
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß Sertindol ein sehr hohes SNC/VTA-Verhältnis besitzt und somit sehr selektiv die DA-Neuronen in den VTA-Bereichen blockiert, als vergleichsweise die meist nahe verwandten Verbindungen des US-Patents Nr. 4,710,500, 1-(4-fluorphenyl)-3-(4- (3-hydroxypropyl)-1-piperazino)-5-trifluormethyl-1H-indol (Lu 24-143) und 1-(4-fluorphenyl)-3-(1-(2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl)-4-piperidyl)-1H-indol, (Lu 23-086) und die klassischen Neuroleptika Haloperidol und cis(Z)-Flupentixol. Es ist ferner erkennbar, daß Sertindol weit selektiver und potenter ist als die Referenzverbindung Clozapin. Tabelle 2 Effekte von verschiedenen Neuroleptika auf Methylphenidat-induziertes Nagen (MePh antg.) bei Mäsen, Amphetamin-induzierte Stereotypen (Amph. antg.) bei Ratten, kataleptischen Effekt bei Ratten und Inhibierung von Quipazin-induziertem Kopfzucken bei Ratten (2 und 24 Stunden nach einer Arzneimittelbehandlung). ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch log-probit Analysen berechnet und als µmol/kg, sc. ausgedrückt.
*) NT: Nicht untersucht
Aus Tabelle 2 wird ersichtlich, daß Sertindol in den klassischen Neuroleptic-Test relativ inaktiv ist und daher als im wesentlichen ohne EPS erachtet wird.
Zusätzlich zeigt Sertindol eine potente und langanhaltende Quipazin-Inhibierung und folglich eine 5HT&sub2;-Antagonistenaktivität.

10. In vivo Aktivität in Ratten

Das "atypische neuroleptische" Profil von Sertindol wurde ebenfalls in einem in vivo Dopamin-Infusionsmodell bei Ratten nachgewiesen (für eine ausführliche Beschreibung dieses Tiermodells siehe B. Costall et al., Br. J. Pharmacol. 90, S. 89 (1987) und B. Costall et al., Reviews in the Neurosciences 2(1), 41 -.65 (1988)).
Eine Verabreichung von Sertindol in einer Menge von 0,0025 - 1,25 mg/kg/Tag (sc.) reduziert signifikant die lokomotorische Hyperaktivität, welche durch eine doppelseitige Infusion von Dopamin in den Nucleus accumbens induziert wird. Nach Beendigung der Sertindolbehandlung wurde keine "rückschlagende" Hyperaktivität gefunden. Demgegenüber resultierte eine Beendigung der Behandlung mit klassischen Neuroleptika wie Fluphenazin in einer ausgeprägten und beständigen Zunahme der Locomotor-Aktivität.
Nachfolgend sind typische Beispiele für Zubereitungen, welche als einen aktiven Bestandteil Sertindol oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten, aufgeführt:
1) Tabletten, welche 0,5 Milligramm an Sertindol enthalten, berechnet als die freie Base:
Sertindol 0,5 mg
Lactose 18 mg
Kartoffelstärke 27 mg
Saccharose 58 mg
Sorbitol 3 mg
Talkum 5 mg
Gelatine 2 mg
Povidon 1 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
2) Tabletten, welche 5,0 Milligramm an Sertindol enthalten, berechnet als die freie Base:
Sertindol 5,0 mg
Lactose 16 mg
Kartoffelstärke 45 mg
Saccharose 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talkum 9 mg
Gelatine 4 mg
Povidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,6 mg
3) Sirup, welcher pro Milliliter enthält:
Sertindol 1,0 mg
Sorbitol 500 mg
Tragacanth 7 mg
Glycerol 50 mg
Methylparaben 1 mg
Propylparaben 0,1 mg
Ethanol 0,005 ml
Wasser ad 1 ml
4) Lösung zur Injektion, welche pro Milliliter enthält:
Sertindol 2,0 mg
Essigsäure 17,9 mg
steriles Wasser ad 1 ml
5) Lösung zur Injektion, welche pro Milliliter enthält:
Sertindol 1,0 mg
Sorbitol 42,9 mg
Essigsäure 0,63 mg
Natriumhydroxid 22 mg
steriles Wasser ad 1 ml
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettenzusatzstoffe verwendet werden, vorausgesetzt sie sind mit dem aktiven Bestandteil kompatibel, und es können zusätzliche Zusammensetzungen und Dosierungsformen ähnlich zu solchen sein, welche derzeit für Neuroleptika wie Clopenthixol, Flupentixol oder Fluphenazin verwendet werden.
Es gehören auch antipsychotische Kombinationen von Sertindol, ebenso wie deren nichttoxische Säureadditionssalze mit anderen aktiven Bestandteilen, insbesondere andere Neuroleptika, Thymoleptika, Tranquilizer, Analgetika oder dergleichen, zum Umfang der vorliegenden Erfindung.

Claims

Verwendung der Verbindung 5-Chlor-1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon- 1-yl)ethyl]-4-piperidyl-1H-indol

oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung eines antipsychotischen Artzneimittels.