JP2775191B2 - ５―クロロ―１―（４―フルオロフェニル） ―３―（１―（２― （２―イミダゾリジノン―１―イル）エチル） ―４―ピペリジル）―１ｈ―インドールまたはその薬学的に容認できる酸付加塩を使用する方法 - Google Patents

５―クロロ―１―（４―フルオロフェニル） ―３―（１―（２― （２―イミダゾリジノン―１―イル）エチル） ―４―ピペリジル）―１ｈ―インドールまたはその薬学的に容認できる酸付加塩を使用する方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、精神障害、特に精神病の新規治療方法そし
てこの新規方法において使用するための特定の化合物に
関する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕
ドパミン（DA）受容体遮断薬の使用によりDA過剰活性
をダンピングすることは今日精神分裂病の治療における
最も重要な原則である。ハロペリドール、cis（Ｚ）−
フルペンチキソールまたはクロルプロマジンのような
「古典的な神経弛緩薬」はDA受容体の遮断を介して抗精
神病効果を誘発する。薬理学的に、このような化合物
は、マウスやラットにおいてドパミン作働性化合物（即
ちメチルフェニデート、アポモルフィン、アンフェタミ
ン）により誘発される常同症を相殺する。あいにく、ひ
どい錐体外路副作用（EPS）（失調、静座不能およびパ
ーキンソン症候群）の発生がこれらの神経弛緩薬を用い
た長期間の治療において非常に頻繁でありそして臨床家
の間に大きな関心を引き起こしている。EPSは治療が困
難であり、そして治療の失敗はしばしば乏しい投薬コン
プライアンスに通じる。一般に不随意運動の障害を伴う
これらの神経病学的副作用のいくつかはラットにおいて
カタレプシーを誘発する薬物の性質に関連している（Ar
nt.ら,Neuropharmacology 20,1331〜1334（1981））。
EPSを生じないそして精神分裂病の障害の治療に有効
である化合物類は、「異型神経弛緩薬」と呼ばれてい
る。クロザピンはこのような薬物の基本型である。クロ
ザピンは人における有効な抗精神病薬であるが、顆粒球
減少症の著しい発生のため、臨床的にはめったに使用さ
れていない。薬理学的にクロザピンはラットにおいてカ
タレプシーを誘発せず、また齧歯動物においてドパミン
作働性の作働薬により誘発される常同症も抑制しない。
クロザピンは、動物研究において、中枢神経のセロトニ
ン作働性およびノルアドレナリン作働性のレセプターを
遮断する。
近年、いくつかの報告は、ラット脳内のベントラル・
テグメンタル（ventral tegmental）領域（VTA）内のDA
神経の自発的に興奮する活性が神経弛緩薬を用いて繰り
返し治療すると抑制されることが当該化合物の抗精神病
のポテンシャルを示すことを示唆するが、サブスタンシ
ャ・ナイグラ・パルズ・コンパクタ（substantia nigra
pars compacta（SNC）内の活性の抑制はEPSの発達の原
因になるべきである（Bunney ＆ Grace,Life Science 2
5,1715〜1725（1978）,White ＆ Wang,Science 221,105
4〜1057（1983）,Chiodo ＆ Bunney,J.Neuroscience 5,
2539〜2544（1985）,Skarsfeldt,Life Science 42,1037
〜1044（1988））。「古典的な神経弛緩薬」は両領域中
で同用量範囲で活性であるが、「異型神経弛緩薬」は、
主として、VTA領域でDA神経を不活化する。クロザピン
はVTA領域でのみ活性であることが証明されている。
米国特許第4,710,500号は、薬理学的試験で試験され
た、生体内でおよび試験管内で効力あるドパミン拮抗薬
活性を持つ、場合により５位が置換された１−アリール
−３−ピペリジニル−,1−アリール−３−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジニルまたは１−アリール−３−ピペラ
ジニル−インドール誘発体類を開示している。使用され
た試験は、メチルフェニデート拮抗作用、カタレプシー
および3H−スピロペリドール結合試験である。従って、
米国特許第4,710,500号の化合物は「古典的な神経弛緩
薬の活性」を有することが証明されている。
〔課題を解決するための手段〕
驚くべきことに、当該米国特許から公知の化合物５−
クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−
（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−
４−ピペリジル−1H−インドール，（Lu23−174）およ
びその塩が、ラットのVTA領域内の自発的活性のDA神経
を選択的に遮断することが見出された。選択性は広い用
量範囲にわたってあり、そして非常に高い用量レベルで
のみ、SNC領域内の活動性DA神経をも遮断する（第１
表）。この効果は、米国特許第4,710,500号中に開示さ
れている別のフェニルインドールの効果に比べてこの化
合物に顕著でかつ独特である。１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジノ）−５−トリフルオロメチル−1H−インドー
ル（Lu24−143）のような密接な類似化合物はSNCおよび
VTAの両領域内で等しく活性を阻害するかまたは１−
（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピペリジ
ル）−1H−インドール，（Lu 23−086）のようなものは
不活性である（第１表）。
クロザピンについて報告されているように、５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピ
ペリジル）−1H−インドールは、メチルフェニデートで
誘発されるマウスのかじる運動やアンフェタミンの投与
により惹起されるラットの頭および前肢の常同運動のよ
うなドパミン作働性常同症を遮断しない（第２表）。こ
の化合物は非常に高い用量ですらカタレプシーでない
（第２表）。
米国特許第4,710,500号に提供されている神経弛緩薬
の活性の古典的な試験（即ち、カタレプシーおよびパミ
ン作働性常同症の遮断）によれば、本発明の化合物は比
較的不活性であると思われる。しかしながら、該化合物
は独特の「異型神経弛緩薬」のプロフィールを持つこと
が判明しそして精神分裂病および関連の精神障害の治療
に将来非常に有望な薬物であることが証明された。
中枢に作用するセロトニン５−HT2拮抗薬は、５−HT2
作働薬のキパジンの投与により誘発されるラットの特徴
的な頭の早い震え（単収縮）を遮断することができる。
５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１
−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル−
４−ピペリジル）−1H−インドールは、このようなキパ
ジンにより誘発された頭の単収縮に対する非常に効力の
あるそして長期間作用する抑制性活性を持つ（第２
表）。効力のある中枢の５−HT2拮抗薬の効果は、該化
合物が精神分裂病患者の陰性の症状（negative symptom
s）に対する有効性および眠りの質の改善を付加的に示
すことを暗示する。（Janessen P.A.J,1988,Pharmacops
ychiat,21.33〜37）。
さらに、本発明は有効量の異型の神経弛緩薬５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピ
ペリジル）−1H−インドール またはその薬学的に容認できる酸付加塩を必要な患者に
投与することを特徴とする、錐体外路副作用を実質的に
生ずることなく人の精神病を治療する方法を提供する。
「異型の神経弛緩薬」という術語は、本明細書を通じ
て、ベントラル・テグメンタル領域中（VTA）または辺
縁（limbic）領域中のDA神経を、サブスタンシャ・ナイ
グラ・パルズ・コンパクタ（SNC）中で実質的に活性を
有することなく、選択的に遮断するという意味に使用さ
れる。「ドパミン神経を遮断する」という術語は、本明
細書を通じて、自発的に活性なドパミン神経の数を減ず
るかまたはすべてのそのような神経を実質的に不活化す
ることを意味する。
本発明の方法における当該物質の有効量は一日あたり
0.0001〜1.0mg/kgである。好ましくは、一日量は１また
はそれ以上の単位用量で投与され、好ましい単位用量は
0.001〜7.0mgである。
別の面において、本発明は有効量の５−クロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピペリジ
ル）−1H−インドールまたはその薬学的に容認できる塩
を必要な患者に投与する段階を包含する、人の精神分裂
病の陰性の症状を治療する方法を提供する。
さらに別の面において、本発明は、有効量の５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピ
ペリジル）−1H−インドールまたはその薬学的に容認で
きる塩を投与する段階を包含する精神分裂病患者の眠り
の質を改善する方法を提供する。
本発明の化合物である５−クロロ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル）−４−ピペリジル）−1H−イン
ドールはセルチンドール（sentindole）（INN推奨名
称）とも呼称され、そして、以下、このINN名称を略し
て使用する。
セルチンドールは、米国特許第,710,500号に開示され
たように合成され得る。該化合物の薬学的に容認できる
酸付加塩は、毒性のない有機または無機酸をアセトンま
たはエタノールのような水性混和性溶剤中で用いて、濃
縮および冷却により塩を単離して、または過剰の酸を水
性の混和しない溶剤、例えばエチルエーテルまたはクロ
ロホルム中で用いて、所望の塩を直接分離して、形成さ
れることができる。
このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安
息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸（embonic aci
d）、琥珀酸、シュウ酸、ビス−メチレン−サリチル
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸（glucomic acid）、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、
桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−ア
ミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびテオフィリン酢酸ならびに８−ハロテオフィリン、
例えば８−ブロモ−テオフィリンの塩である。このよう
な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ン酸、リン酸および硝酸の塩である。もちろん、これら
塩は、当業者によく知られている、適当な塩の二重分解
の古典的方法により製造されることもできる。
センチンドールおよびその薬学的に容認できる酸付加
塩は、経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、シロップ剤または注射用溶液の形で投与され
ることができる。
〔実施例〕
薬理学的試験方法 センチンドールおよび関連の化合物を、以下の信頼性
がありかつよく知られた薬理学的方法に従って試験し
た。
１）VTAおよびSNC領域内でのDA細胞興奮の抑制 この試験モデルは、繰り返し経口治療した時のベント
ラル・テグメンタル領域（VTA）およびサブスタンシャ
・ナイグラ・パルズ・コンパクタ（SNC）中の自発的に
活性なDA神経に対する効果を試験するのに使用される。
VTA中の活性な多数のDA神経の抑制は化合物の抗精神病
薬の効果を示し、SNC中の活性な多数のDA神経の抑制は
神経病学的副作用の発達を説明する。
それ以上の情報は、Skarsfeldt（1988）（その情報に
ついては、参考文献によって本明細書に組み入れられて
いる）を参照のこと。
実験開始時に体重が250gのラットを使用する。異なる
用量の試験化合物で21日経口治療した後、ラットに麻酔
をかけそして定位固定器に固定する。穴（３×3mm）を
頭骨にあける。DA神経活性の記録は単一の円筒ガラス電
極を用いて行われる。８つの電極貫入がVTAおよびSNCを
通じてなされる。データは未治療の動物における活性の
抑制％として示されている。ED50値はログ−プロビット
分析により計算された。
参考文献： Skarsfeldt,T.:Eur.J.Pharmacol.145,239−243（198
8）。
２）メチルフェニデート拮抗作用 マウスにおいてメチルフェニデートにより誘発される
かじる運動に対する試験物質の抑制効果をPedersen ＆
Christensen（1972）により記載されたように測定す
る。試験物質を皮下に（s.c.）異なる用量で与え、そし
てメチルフェニデートを試験物質の注射２時間後に60mg
/kgの用量で皮下に与える。３×２匹のマウス（18〜25
g）を試験物質の用量ごとに使用する。結果は分数で示
される:0/3,1/3,2/3,3/3〔但し、0,1,2および３は試験
物質の受領時にかじる運動をしなかった対の数であ
る〕。ED50値はログプロビット分析により計算されそし
てμmol/kg,s.c.として示される。Ref:Pedersen,V.およ
びChristense,A.V.:Acta pharmacol.et toxicol.31.488
〜496,1972。
３）アンフェタミン拮抗作用 ラットの頭および前股の、アンフェタミンにより誘発
される常同運動に対する試験物質の抑制効果をＭφller
Nielsenら（1973）により記載されたように測定する。
試験物質を異なる用量で皮下に与え、アンフェタミン
を試験物質の注射２時間後用量10mg/kgで皮下に与え
る。５匹のラット（230〜270g）を試験物質の各用量の
ために用いる。結果を分数で記載する:0/3,1/3,2/3,3/3
〔但し、0,1,2および３は試験物質の受領時に常同症を
示さなかったラットの数である〕。ED50値はログ−プロ
ビット分析により計算されそしてμmol/kg,s.c.として
示される。
Ref:Mφller Nielsen,I.ら:Acta Pharmacol.et Toxico
l.33,353〜362,1973。
４）カタレプシー この効果は錐体外路の副作用を誘発する化合物の能力
を評価するのに使用される。カタレプシーの評価はArnt
（1983）に従って行われる。試験化合物は異なる用量で
皮下に与える。ラット（170〜240g）を垂直の針金の網
の目（目の直径は12mm）の上に置く。ラットが15秒より
長い間不動のままでいるならばカタレプシーと考える。
最初の６時間内でカタレプシーを示すラットの最大数を
各用量群について記録する。結果を分数で記録し、そし
てED50値をログ−プロビット分析を用いて計算する。
Ref:Arnt,J.:Eur.J.Pharmacol.90,47〜55（1983）。
５）キパジン拮抗作用 試験化合物または食塩水を、キパジンヘミマレアート
（6.8mg/kg）の皮下注射の２時間または24時間前に皮下
に注射する。各々少なくとも４匹のラットからなる少な
くとも３用量群を使用する。ラットはそれぞれ観察ゲー
ジ（12×25cm）内に入れる。キパジン投与後、頭単収縮
の数を30〜40分間数える。頭単収縮の抑制は、対照群の
頭単収縮の数のパーセントで示す。ED50値はログ−プロ
ビット分析により計算する。
Ref.:Arnt,J.ら:Drug Development Research,1989,16,5
9〜70。
第１表から、セルチンドールが非常に高いSNC/VTA比
を持ち従って米国特許第4,710,500号の最も密接に関連
ある化合物である１−（４−フルオロフェニル）−３−
（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジノ）
−５−トリフルオロメチル−1H−インドール（Lu 24−1
43）および１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−
（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル−４
−ピペリジル）−1H−インドール（Lu 23−086）ならび
に古典的な神経弛緩薬であるハロペリドールおよびcis
（Ｚ）−フルペンチキソールと比べて非常に選択的にVT
A内のDA神経を遮断することが明らかである。さらに、
セルチンドールは関連化合物のクロザピンよりもはるか
に選択的でありかつ効力がある。
第２表から、セルチンドールは古典的な神経弛緩薬試
験で比較的不活性であることが明らかであり、それ故実
質的にEPSを伴わないことが予期される。
さらに、セルチンドールは効力のあるそして長期間続
くキパジン抑制、従って、５HT2拮抗活性を示す。
ラットにおける生体内活性 セルチンドールの「異型の神経弛緩薬」プロフィール
は、ラットにおいて生体内にドパミンを注入するモデル
で同様に証明された（この動物モデルを詳細に記載した
B.Costallら.Br.J.Pharmacol.90.p.89（1987）およびB.
Costallら,Reviews in the Nuerosciences2（１）,41〜
65（1988）を参照のこと）。
セルチンドールを0.0025〜1.25mg/kg/日（皮下）の量
で投与すると、ニュークリアス・アカムベント（nucleu
s accumbens）中に両側に注入されたドパミンによって
誘発された運動の活動過剰は非常に減ぜられる。「反
動」活動過剰はセルチンドール治療の終了後には見出さ
れなかった。他方、フルフェナジンのような古典的な神
経弛緩薬での治療の終了は、運動活性の顕著かつ安定し
た増加に終わる。
セルチンドールまたはその薬学的に容認できる酸付加
塩を活性成分として含む組成の典型的な処方例は次の通
りである： １）セルチンドールを遊離塩基として計算して0.5mg含
む錠剤 セルチンドール 0.5mg ラクトース 18 mg ポテトスターチ 27 mg サッカロース 58 mg ソルビトール 3 mg タルク 5 mg ゼラチン 2 mg ポビドン 1 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）セルチンドールを遊離塩基として計算して5.0mg含
む錠剤 セルチンドール 5.0mg ラクトール 16 mg ポテトスターチ 45 mg サッカロース 106 mg ソルビトール 6 mg タルク 9 mg ゼラチン 4 mg ポビドン 3 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）シロップ（1mlあたり） センチンドール 1.0mg ソルビトール 500 mg トラガカント 7 mg グリセロール 50 mg メチル−パラベン 1 mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 合計1 ml ４）注射用溶液（1mlあたり） センチンドール 2 mg 酢酸 17.9mg 無菌水 合計1 ml ５）注射用溶液（1mlあたり） セルチンドール 0.10 mg ソルビトール 42.9 mg 酢酸 0.63 mg 水酸化ナトリウム 22 mg 無菌水 合計1 ml いかなる別の薬学的な錠剤補助薬も、それらが活性成
分と適合するならば使用されることができ、そしてさら
に別の組成および剤形は、クロペンチキソール、フルペ
ンチキソールまたはフルフェナジンのような神経弛緩薬
に現在使用されているものと同様であることができる。
式Ｉの化合物およびその毒性のない酸塩と別の活性成
分、特に別の神経弛緩薬、精神弛緩薬、トランキライ
ザ、鎮痛薬等との組合せも本発明の範囲内にはいる。
本発明は、明らかな変形および等価物は当業者に明白
であるので、示しそして記載したまさにその操作の詳説
または化合物もしくは組成物に限定されないと理解され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−236764（ＪＰ，Ａ) Ｓｃｉｅｎｃｅ，221（4615）, （1983），Ｐ．1054−56 Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ ｙ，21（１），（1988），Ｐ．33−37 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/14 209 A61K 31/445 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 ５―クロロ―１―（４―フルオロフェニル） ―３―（１―（２― （２―イミダゾリジノン― １―イル）エチル） ―４―ピペリジル）―１Ｈ―インドールまたはその薬学的に容認できる酸 付加塩を使用する方法

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
    ル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−
    イル）エチル）−４−ピペリジル）−1H−インドール， またはその薬学的に容認された酸付加塩を抗精神病薬の
    製造に使用する方法。
JP2090502A 1989-04-11 1990-04-06 ５―クロロ―１―（４―フルオロフェニル） ―３―（１―（２― （２―イミダゾリジノン―１―イル）エチル） ―４―ピペリジル）―１ｈ―インドールまたはその薬学的に容認できる酸付加塩を使用する方法 Expired - Lifetime JP2775191B2 (ja)

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