DE69710526T2 - Verwendung von 3-(4-Hexyloxy-1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-Tetrahydro-1-Methylpyridin (Xanomelin) zur Behandlung von bipolaren Störungen - Google Patents
Verwendung von 3-(4-Hexyloxy-1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-Tetrahydro-1-Methylpyridin (Xanomelin) zur Behandlung von bipolaren StörungenInfo
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Description
- Die Erfindung liefert die Verwendung von 3-(4-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3 yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (hierin später als "Xanomelin" bezeichnet) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung der Symptome einer bipolaren Störung.
- Eine bipolare Störung ist ein psychiatrischer Zustand, der quer durch Kulturen und Altersgruppen vorkommt. Die Wahrscheinlichkeit des Vorkommens einer bipolaren Störung während der Lebensspanne kann bis zu 1,6% betragen. DSM-IV, Seite 353 (American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1994). Die bipolare Störung ist eine wiederkehrende Störung, die durch eine oder mehrere manische Episoden unmittelbar vor einer depressiven Hauptepisode gekennzeichnet ist oder durch eine oder mehrere depressive Hauptepisoden gekennzeichnet sein kann, die zumindest durch eine hypomanische Episode begleitet werden. Zusätzlich müssen die Symptome eine klinisch signifikante Störung oder Schädigung im sozialen Umfeld, Arbeitsumfeld oder anderen wichtigen Bereichen des Lebens verursachen. In manchen Fällen verursachen die hypomanischen Episoden selbst keine Schädigung, jedoch kann die Schädigung aus den depressiven Hauptphasen oder aus einem chronischen Muster von unvorhersagbaren Gemütszuständen und einer fluktuierenden unzuverlässigen zwischenpersönlichen oder beruflichen Verhaltensweise resultieren. Die Symptome der bipolaren Störung dürfen nicht eher einem psychotischen Zustand zugerechnet werden oder auf direkten physiologischen Effekten einer Medikation, anderen somatischen Behandlungen einer Depression, Drogenmißbrauch oder Toxinexposition beruhen.
- Die bipolare Störung ist mit einem signifikanten Selbstmordrisiko verbunden. Ferner leidet der an einer bipolaren Störung leidende Patient oft an Schulabwesenheiten, Versagen in der Schule, Versagen im Beruf oder Scheidung.
- Daher ist die bipolare Störung ein ernster, ziemlich beherrschender psychologischer Zustand, der sich deutlich von psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie unterscheidet. DSM-IV, Seite 353 (American Psychiatric Association, Washington, D. C. 1994). DSM-IV, Seite 353 (American Psychiatric Association, Washington D. C. 1994).
- Es wurde festgestellt, daß Xanomelin, von dem angenommen wird, daß es ein muskarinischer Agonist ist, bei der Behandlung der bipolaren Störung brauchbar sein kann. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung. Genauer gesagt liefert die Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung beim Menschen mittels Xanomelin.
- Wie oben erwähnt, ist die in der erfindungsgemäßen Verwendung verwendete Verbindung bekannt. Verfahren zur Herstellung der Verbindung wie auch pharmazeutischer Formulierungen, die die Verbindung enthalten, werden in US 5 043 345 A beschrieben. Die US 5 043 345 A beschreibt, daß Xanomelin zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung brauchbar sein kann und als Stimulans der Wahrnehmungsfunktion des Großhirns und des Hippocampus von Säugern. Es wurde festgestellt, daß Xanomelin bei der Behandlung der bipolaren Störung brauchbar sein kann. Xanomelin kann das lange bestehende Bedürfnis für Behandlungen mit einem annehmbaren Sicherheitsprofil erfüllen und liefert eine wirksame Linderung den Patienten, die an einer bipolaren Störung leiden.
- Die EP 0 709 381 A beschreibt azacyclische oder azabicyclische Verbindungen, die zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems geeignet sind, welche durch die Störung des muskarinisch cholinergen Systems verursacht werden. Die EP 0 709 094 A beschreibt ein Verfahren zur Behandlung der Angst mittels einer Tetrahydropyridinoxadiazol- oder Thiadiazolverbindung. Die EP 0 709 095 A betrifft ein Verfahren zur Behandlung der Angst mittels einer Tetrahydropyridin- oder azabicyclischen Oxadiazol- oder Thiadiazolverbindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der bipolaren Störung.
- Der Ausdruck "effektive Menge", wie er hierin verwendet wird, steht für eine Menge einer Verbindung, die zur Bewahrung oder Behandlung eines Menschen erforderlich ist, der an einer bipolaren Störung leidet oder für diese empfindlich ist, nach einer Verabreichung an einen solchen Menschen. Der Wirkstoff ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von 0,005 bis 500 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Bereich geht von 1 mg/kg bis 100 mg/kg pro Tag, noch bevorzugter von 10 mg/kg bis 100 mg/kg pro Tag. Es ist jedoch verständlich, daß die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wald der zu verabreichenden Verbindung, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und des gewählten Verabreichungswegs. Während die vorliegende Verbindung oral an Menschen verabreicht werden kann, die gegenüber einer bipiolaren Störung empfindlich sind oder an dieser leiden, ist die Verbindung auch zur transdermalen Verabreichung gut geeignet. Wenn die Verbindung transdermal verabreicht wird, ist es bevorzugt, daß die effektive Menge 10 mg bjs 100 mg Abgabe der Basisverbindung pro Tag beträgt. Es ist besonders bevorzugt, daß ein solches Pflaster eine wirksame Menge für einen bis sieben Tage abgibt.
- Die Verbindung kann ferner durch eine Vielzahl an pharmazeutisch annehmbaren Routen verabreicht werden, einschließlich parenteral, subkutan, intranasal, intramuskulär und intravenös. Solche Formulierungen können so entwickelt sein, daß sie eine verzögerte oder kontrollierte Freisetzung mittels in der Technik gut bekannter Formulierungstechniken bereitstellen.
- Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck "behandeln" die Prophylaxe eines physikalischen und/oder mentalen Zustands oder eine Linderung oder Eliminierung des entwickelten physikalischen und/oder mentalen Zustands, wenn er einmal aufgetreten ist oder die Linderung der charakteristischen Symptome eines solchen Zustands.
- Wie hierin verwendet soll sich der Ausdruck "bipolare Störung" auf einen Zustand beziehen, der in DSM-IV-R, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, überarbeitete 3. Ausgabe (1994) als Kategorie 296.xx als bipolare Störung charakterisiert ist. Das DSM-IV-R wurde von der Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Assoziation erstellt und liefert klare Beschreibungen der diagnostischen Kategorien. Der Facharzt erkennt, daß alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifizierungssysteme für pathologische psychologische Zustände existieren und daß diese Systeme sich mit dem medizinisch wissenschaftlichen Fortschritt weiterentwickeln.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften nicht über die GABA/Benzodiazepin-, Serotonin- oder Dopaminrezeptorsysteme beim Menschen wirken. Statt dessen dürfte die Wirkung der vorliegenden Verbindung als Behandlung der bipolaren Störung auf der Modulation der muskarinischen cholinergen Rezeptoren beruhen. Jedoch ist der Mechanismus, durch den die vorliegenden Verbindungen funktionieren, nicht notwendigerweise der oben angegebene Mechanismus.
- Xanomelin wurde mit akzeptierten pharmakologischen Verfahren, wie Oxotremorin-M gegenüber N- Methylscopolamin Bindungsstudien untersucht (Freedman et al., Br. J. Pharcnacology, 93 : 437445 (1988). Xanomelin hemmt die Bindung von ³H-Oxotremorin-M mit einer Hemmkonstante (K; ) von 2 nM. Die Bindung des muskarinischen ml-Antagonistliganden ³H-Pirenzipin an ml-Rezeptoren im Hippocampus und ³H- Chinuclidinylbenzilat an m2-Rezeptoren im Stammhirn wird mit Ki Werten von jeweils 5 und 24 nM gehemmt.
- Muskarinische Agonisten stimulieren die Bildung von cAMP bis zu 10 fach in m4 Ovarzellen vom chinesischen Hamster (CHO), die mit Pertussistoxin stimuliert wurden, und die Pharmakologie stimmt mit der Vermittlung durch m4 Rezeptoren überein. K. Eckols Soc. Neurosci. Abstr., 21 : 2040 (1995). In diesem Test stimuliert Xanomelin effizient und stark die Bildung von cAMP. Solche Untersuchungen legen nahe, daß Xanomelin vorwiegend ml und m4 Rezeptoren stimuliert.
- Xanomelin kann wie in US 5 043 345 A beschrieben hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele sind Untersuchungen, um die Brauchbarkeit der genannten Verbindungen zur Behandlung der bipolaren Störung zu zeigen.
- Die Aktivität von Xanomelin zur Behandlung oder Linderung der bipolaren Störung kann durch klinische Studien am Menschen gezeigt werden. Die Studie ist als doppelt blinde, parallele, Plazebo-kontrollierte Multicenterstudie angelegt. Die Patienten werden zufällig in vier Gruppen eingeteilt, nämlich Plazebo und 25, 50 und 75 mg der Testverbindung. Die Dosierungen werden oral mit dem Essen verabreicht. Die Patienten werden durch vier Visiten beobachtet, um Grundzustandsmessungen bereitzustellen. Die Visiten 5-33 dienen als Behandlungsphase für die Studie.
- Während der Visiten werden die Patienten auf Anzeichen von Agitation, Gemütsschwankungen, Tremor, Delirium, sozialen Entzug und Konzentrationsfähigkeiten beobachtet.
- Die Behandlungsgruppen werden in Bezug auf die Anzahl und den Prozentsatz an Patienten verglichen, die das Symptom jeweils während des Doppelblindteils der Studie hatten (Visiten 5 bis 33) in einem Schweregrad, der schlimmer ist, als während der Grundzustandsvisiten (1 bis 4).
Claims (8)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der
bipolaren Störung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Menge der zu verabreichenden Verbindung der Formel I 1 mg/kg bis
100 mg/kg pro Tag beträgt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Menge der zu verabreichenden Verbindung der Formel I 10 mg/kg bis
100 mg/kg pro Tag beträgt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel in Form eines Transdermalpflasters vorliegt.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Transdermalpflaster 10 bis 100 mg der Basisverbindung pro Tag
verabreichen soll.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Transdermalpflaster eine wirksame Menge für ein (1) bis sieben (7)
Tage verabreichen soll.
7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die bipolare Störung die bipolare Störung I ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, worin die bipolare Störung die bipolare Störung II ist.
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