DE69616375T2 - Nicht-allosterische GABA A Agonisten zur Behandlung von Schlafstörungen - Google Patents

Nicht-allosterische GABA A Agonisten zur Behandlung von Schlafstörungen

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Description

    Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von nicht-allosterischen GABAA-Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
    • Stand der Technik
  • Die Hypnotika, die am häufigsten zur Behandlung von Schlafstörungen verschrieben werden, sind klassische Benzodiazepine und außerdem Verbindungen, wie Zolpidem und Zopiclon. Diese Verbindungen verkürzen die Schlaflatenz und verlängern die Schlafdauer insgesamt. Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen wird einer Modulation des GABAA-Rezeptors (γ-AminobuttersäureA-Rezeptors) zugeschrieben; jedoch steigern sie weder die neuronale Freisetzung von GABA noch blockieren sie die Wiederaufnahme der freigesetzten GABA. Auch haben sie keine direkte GABAA-agonistische Wirkung. Vielmehr reagieren sie mit spezifischen Bindungsstellen, die zu einem Komplex gehören, der aus GABA-Rezeptoren, mehreren unterschiedlichen modulatorischen Rezeptoren u.a. für Benzodiazepine und einem Chloridionenkanal besteht, und auf diese Weise bewirken sie, dass der GABAA- Rezeptor allosterisch verändert wird. Durch diese allosterische Veränderung wird die Wirksamkeit von GABA beeinflusst, die Öffnung des Chloridkanals zu unterstützen.
  • Solche GABAA-Rezeptor-Modulatoren zeigen jedoch erhebliche Nebenwirkungen. Insbesondere bei Verwendung von Benzodiazepinen entwickeln sich rasch Gewöhnung und Abhängigkeit, und nach dem Absetzen tritt eine Rebound-Insomnie auf, die sich ihrerseits durch nervöse Unruhe und Schlafstörung ("somnipathy") äußert.
  • Außerdem ist die Qualität des Schlafs, der durch diese GABAA-Rezeptor- Modulatoren eingeleitet wird, unphysiologisch. Sowohl REM-Schlaf-Phasen ("rapid eye movement sleep", Schlaf mit raschen Augenbewegungen) als auch tiefere Phasen des NREM-Schlafs ("slow wave sleep", langsame Wellen Schlaf) sind gestört.
  • Benzodiazepine und alle anderen herkömmlichen Hypnotika erzeugen z. B. das folgende Schlafprofil.
  • 1) Sie hemmen REM-Schlaf.
  • 2) Sie fördern NREM-Schlaf.
  • 3) Sie verringern die Delta-Aktivität (0,5-4 Hz) im EEG innerhalb von NREM- Schlaf, indem sie
  • a) die Anstiegsrate der Delta-Aktivität zu Beginn der NREM-Schlaf-Episoden reduzieren und
  • b) die maximale Delta-Aktivität während der NRME-Schlaf-Episoden verringern.
  • In einer von zwei Studien fanden Mendelson et al. (Life Sci. 47 (1990), 99-101; Life Sci. 53 (1993), 81-87), dass Muscimol, ein GABA-Analogon und selektiver GABAA-Agonist, eine leichte Reduktion der Schlaflatenz bewirkt, den Schlaf als solchen jedoch nicht beeinflusst. Dieses Ergebnis führte zu der verbreiteten Meinung, dass nicht-benzodiazepoide GABAA-Agonisten keine vorteilhaften klinischen Effekte auf Schlafstörungen haben. Außerdem ist im Fachgebiet allgemein anerkannt, dass eine sedative Nebenwirkung einer Substanz oder eine leichte Reduktion der Schlaflatenz durch eine Substanz noch nicht ihre Einstufung als Hypnotikum rechtfertigt.
  • In Pharmacol. Biochem. and Behaviour 45 (1993), 881-887, untersuchten Suzuki et al. die Wirkung von 3 mg/kg Muscimol i.p. bei verschiedenen Inzuchtstämmen der Ratte (Fischer 344 und Lewis), indem sie das Ausbleiben und die Dauer des Righting-Reflexes (Aufrichtungsreflexes) maßen. Die Autoren dieser Veröffentlichung setzen die Dauer des Ausbleibens des Righting-Reflexes mit einer hypnotischen Wirkung (Schlafdauer) gleich. Jedoch ist allgemein anerkannt, dass der Parameter Righting-Reflex, der das Verhalten betrifft, in keinem Zusammenhang mit Schlafsteht. Es ist bekannt, dass bei der Ratte sehr hohe Dosen Muscimol, z. B. 3 mg/kg, eine Petitmal-Epilepsie hervorrufen. Tatsächlich spricht viel dafür, dass die beobachtete Sedierung (Ausbleiben des Righting-Reflexes) einen pathologischen Zustand epileptiformer Natur darstellt (vgl. "Hypersynchronisation and Sedation Produced by GABA- Transaminase Inhibitors and Picrotoxin: Does GABA Participate in Sleep Control?", Waking and Sleeping 3 (1979), 245-254).
  • In US-A-5 185 446 werden Cycloalkylinidazopyrimidin-Derivate offenbart, die als selektive Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten für GABAA-Gehirnrezeptoren beschrieben werden und für die Diagnose und Behandlung von Angst, Schlafstörungen und anderen Erkrankungen eingesetzt werden können. Alle diese Verbindungen sind jedoch allosterische GABAA-Rezeptor-Modulatoren. In Pharmacol. Biochem. and Behaviour 29 (1988), 781-783, werden die hypnotischen Effekte der allosterischen GABAA-Rezeptor-Modulatoren beschrieben.
  • Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines wirksamen Hypnotikums, das keine signifikanten Nebenwirkungen aufweist und ein Schlafprofil bewirkt, das im wesentlichen dem physiologischen Schlaf entspricht.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines nicht-allosterischen GABAA-Agonisten, der nicht THIP oder Tiagabin ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen bei einem Patienten bereit, der eine solche Behandlung braucht, wobei der herbeigeführte Schlaf die Merkmale eines natürlichen Schlafs hat.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem unerwarteten Ergebnis, dass die GABAA-Agonisten Muscimol und THIP (4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo(5,4-C)pyridin-3- ol) sehr vorteilhafte Effekte auf den Schlaf zeigen. Die Wirkungsprofile von Muscimol- und THIP-induziertem Schlaf können folgendermaßen zusammengefasst werden.
  • 1) Die Dauer von NREM-Schlaf und REM-Schlaf insgesamt ist verlängert, nachdem Muscimol und THIP NREM-Schlaf erhöhen.
  • 2) Verlängerung von NREM-Schlaf-Episoden und auch von REM-Schlaf- Episoden, wodurch die Kontinuität des Schlafs unterstützt wird.
  • 3) Die EEG-Delta-Aktivität innerhalb von NREM-Schlafist gesteigert; dies wird erreicht durch
  • a) Zunahme der Anstiegsrate der Delta-Aktivität zu Beginn jeder NREM- Schlaf-Episode,
  • b) Erhöhen der maximalen Delta-Aktivität während der NREM-Schlaf- Episoden,
  • c) Verlängern der NREM-Schlaf-Episoden (vgl. 2).
  • Alle vorstehend zusammengefassten Veränderungen entsprechen dem Schlafprofil, das bei einer physiologischen Zunahme des Schlafbedarfs festgestellt werden kann, z. B. nach einem längeren Zeitraum ohne Schlaf. Dies zeigt, dass ein nicht-allosterischer GABAA-Agonist, anders als die Benzodiazepine und alle anderen herkömmlichen Hypnotika, einen Schlaf einleiten kann, der die Merkmale eines natürlichen Schlafs aufweist.
  • Ergebnisse, die ähnlich waren wie die Ergebnisse, die unter Verwendung des vollständigen GABAA-Agonisten Muscimol und des partiellen GABAA-Agonisten THIP beobachtet wurden, konnten auch unter Verwendung anderer nicht-allosterischer GABAA-Agonisten, GABA-Transaminase-Inhibitoren, wie Vigabatrin, und GABA- Aufnahme-Inhibitoren, wie Tiagabin, erreicht werden. Somit wurde gefunden, dass die pharmakologische Stimulation der GABA-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors entweder direkt durch Verabreichung eines GABAA-Agonisten oder indirekt durch Erhöhen der endogenen GABA-Konzentration mit Hilfe einer GABA-Vorstufe ("prodrug"), eines GABA-Aufnahme-Inhibitors oder eines GABA-Transaminase- Inhibitors, bei der Behandlung von Schlafstörungen ein erheblicher therapeutischer Vorteil sein kann.
  • Somit betrifft die Erfindung die Verwendung einer Substanz, die die GABA- Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors entweder direkt oder indirekt stimuliert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen. Substanzen, die die GABA-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors stimulieren, werden hier als nicht-allosterische GABAA-Agonisten bezeichnet.
  • Beispiele solcher Verbindungen umfassen insbesondere:
  • GABAA-Agonisten, die eine direkte Wirkung auf GABAA-Rezeptoren ausüben, wie Muscimol, Thiomuscimol, thioTHIP, lsoguvacin,
  • GABA-Vorstufen ("prodrugs"), wie Progabid, und
  • GABA-Transaminase-Inhibitoren, wie Vigabatrin.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung von partiellen Agonisten, da sie nicht zu einer raschen Desensibilisierung des GABAA-Rezeptors führen.
  • Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die vorstehend erwähnten Substanzen, die eine direkte oder indirekte nicht-allosterische agonistische Wirkung auf den GABAA-Rezeptor ausüben, bei einem breiten Spektrum von Schlafstörungen therapeutisch günstig, einschließlich Einschlafschwierigkeiten, häufiges nächtliches Aufwachen, frühes morgendliches Aufwachen und/oder Unzufriedenheit mit der Intensität des Schlafs.
  • Die Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung älterer Patienten geeignet.
  • Bei Durchführung der Behandlung eines Patienten, der an einer Schlafstörung leidet, gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann der nicht-allosterische GABAA-Agonist in einer Art und Weise formuliert werden, die dem Fachmann bekannt ist, wobei herkömmliche pharmazeutische Adjuvantien eingesetzt werden und er gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, wodurch herkömmliche galenische Präparate hergestellt werden, z. B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, injizierbare Lösungen oder Suppositorien.
  • Gemäß der Aufgabe der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen in einer beliebigen Form oder Art und Weise verabreicht werden, so dass die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar wird, umfassend orale und parenterale Routen. Z. B. können die Verbindungen oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine orale Verabreichung bevorzugt. Der Fachmann, der sich mit dem Herstellen von Formulierungen auskennt, kann einfach die richtige Form und die richtige Art und Weise der Verabreichung auswählen, abhängig von den speziellen Merkmalen der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen relevanten Umständen.
  • Die Verbindungen können alleine oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten verabreicht werden, deren Anteil und Art durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, die gewählte Verabreichungsroute und die herkömmliche pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Die Verbindungen der Erfindung können, während sie selbst wirksam sind, zum Zweck der Stabilität, einer besseren Kristallisation, einer erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Die Dosis, die verabreicht werden soll, hängt vom Alter und Gewicht des Patienten und vom Ausmaß und von der Art der Schlafstörung ab. Vorzugsweise werden die nicht-allosterischen GABAA-Agonisten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in einer Dosis von 5 mg bis 50 mg pro Tag verabreicht. Die Verabreichung kann intravenös oder intramuskulär erfolgen. Jedoch ist eine orale Verabreichung bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "hypnotisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge, die ausreichend groß ist, um die Schlaflatenz zu reduzieren, REM-Schlaf zu verlängern, NREM-Schlaf zu verlängern, den Schlaf insgesamt zu verlängern oder die EEG-Delta-Aktivität während des Schlafs zu erhöhen.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen ausführlicher erklärt. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sollen in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränken.
    • Beispiel 1
  • Nach der intraperitonealen Verabreichung von Placebo (pyrogenfreier Kochsalzlösung) oder Muscimol (0,2 und 0,4 mg/kg) wurden EEG und EMG sowie außerdem die Gehirntemperatur von erwachsenen Ratten kontinuierlich aufgezeichnet.
  • Muscimol führte zu einer dosisabhängigen Zunahme von NREM-Schlaf und REM-Schlaf und zu einer Verlängerung der NREM-Schlaf- und REM-Schlaf- Episoden. Aus der Analyse der NREM-Schlaf-Episoden im EEG-Spektrum wurde deutlich, dass Muscimol, insbesondere in höheren Dosen, die EEG-Aktivität in allen Frequenzbanden erhöht, am stärksten jedoch bei niedrigeren Frequenzen (0,5 bis 4 Hz), von denen vermutet wird, dass sie die Schlafintensität widerspiegeln.
  • Entsprechende Ergebnisse wurden auch unter Verwendung von Vigabatrin erhalten.

Claims (8)

1. Verwendung eines nicht-allosterischen GABAA-Agonisten außer THIP oder Tiagabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Schlafstörung, "wobei der herbeigeführte Schlaf die Merkmale eines natürlichen Schlafes hat".
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der nicht-allosterische GABAA-Agonist einen direkten Effekt auf den GABAA-Rezeptor ausübt.
3· Verwendung nach Anspruch 2, wobei der GABAA-Agonist ein partieller Agonist ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der GABAA-Agonist ein indirekter GABA-Agonist ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der nicht-allosterische GABAA-Agonist ein Inhibitor der GABA-Aufnahme ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der nicht-allosterische GABAA-Agonist ein GABA-Transaminase-Inhibitor ist.
7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der nicht-allosterische GABAA-Agonist eine GABA-Vorstufe ("prodrug") ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der nicht-allosterische GABAA-Agonist Muscimol, Thiomuscimol, thioTHIP oder lsoguvacin ist.
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