DE60210760T2 - Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft NK-1-Rezeptorantagonisten und deren Verwendung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von benigner Prostatahyperplasie (BPH).
  • Benigne Prostatahyperplasie (BPH) tritt bei älteren Männern ziemlich häufig auf. Ihre Symptome können die täglichen Aktivitäten beeinflussen und sich auf das Wohlbefinden und daher auf die Lebensqualität auswirken. BPH kann progressiv sein und zu Urinretention, Infektionen, Blasensteinen und Nierenversagen führen. Während mittlere Symptome unbehandelt bleiben, ist für unangenehme Symptome und Komplikationen eine therapeutische Behandlung oder Chirurgie notwendig.
  • Eine Katheterisierung kann im Fall einer akuten Urinretention, einer der Komplikationen, die durch BPH verursacht werden, notwenig sein. Es gibt zwei verschiedene Arten der akuten Urinretention, nämlich spontane oder unerwartete akute Urinretention, wobei die Patienten die erstere oftmals als das ernsthafteste Ergebnis von BPH betrachten. Spontane akute Urinretention kann mit 5-alpha-Reduktaseinhibitoren, wie Finasterid, behandelt werden, wie von Andersen et al., Urology, 49 (6), 839 – 845, (1997) beschrieben. Unerwartete akute Urinretention ist ein Anfall akuter Urinretention, der oft innerhalb der ersten drei Tage nach der Anästhesie oder Chirurgie, nach einem Schlaganfall oder einer kongestiven Herzinsuffizienz; einem medizinischen Zustand, wie Prostatitis oder Harnwegsinfektion; oder Ingestion von Medizin oder Medikamenten die für die unerwartete Retention bekannt sind, z. B. Pseudoephedrinhydrochlorid, kalte Medizin, Schmerzmittel, wie Narkotika oder Sedativa, oder Benadryl, auftritt.
  • Benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist dahingehend ungewöhnlich, daß sie spontan als klinisch-manifeste Krankheit nur bei zwei männlichen Spezies auftritt, Menschen und Hunden (Emberton M. und Mundy A. R. (1999), „The Prostate and Benign Prostatic Hyperplasia", in The Scientific Basis of Urology, Herausgeber Mundy, Fitzpatrick, Neal & George; Isis Medical Media, Oxford UK. 257 Seiten.). Anatomische Ähnlichkeiten zwischen hundeartiger und menschlicher Prostata wurden zuerst ausführlich durch Price D. in „Comparative aspects of development and structure in the Prostate". Natl. Cancer Inst. Monogr., 12, 1 – 7, (1963), durch Entwicklungsstudien geprüft: die hundeartige Prostata umschließt den Hals der Blase und die proximale Harnröhre, die der menschlichen Prostata äußerst ähnlich ist, besteht aus gemischter Stroma- und Drüsenmorphologie und ist in eine Kapsel aus Glattmuskel, fibrovaskulärem Gewebe, Nerven und Ganglien eingehüllt. Bei der BPH von Hunden und beim Menschen nehmen sowohl die Epithel- als auch die Stromaprostataelemente mengenmäßig in einer anscheinend unkoordinierten Weise zu (siehe Strandberg J. D. in „Comparative Pathology of Benign Prostatic Hyperplasia", in, Prostatic Diseases, Herausgeber Lepor H., W. B. Saunders Company, Philadelphia (2000)). Demgemäß wurden Hunde ausgiebig in experimentellen Studien der Ätiologie, Pathogenese und Behandlung von BPH verwendet (Walsh P. C. und Wilson J. D., „The induction of prostatic hypertrophy in the dog with androstanediol", J. Clin. Invest., 57, 1093 – 7, (1976); Suzuki K., Okazaki H., Ono Y., Kurokawa K., Suzuki T., Onuma E., Takanashi H., Mamiya Y. und Yamanaka H., „Effect of dual inhibition of 5-areductase and aromatase on spontaneously developed canine prostatic hypertrophy", Prostate (NY), 37 (2), 70 – 76, (1998); für einen Überblick siehe auch Strandberg J. D. (2000; oben aufgelistet).
  • Neurokinin-1 (NK-1) oder Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei letztere aufgrund ihrer schnellen Kontraktionswirkung auf extravaskuläres Glattmuskelgewebe so genannt werden. Der Rezeptor für Neurokinin-1 oder Substanz P ist ein Mitglied der Überfamilie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und wird NK-1-Rezeptor genannt. Dieser Rezeptor ist durch das Nervensystem von Säugern (insbesondere Gehirn und Spinalganglien) stark verbreitet und ist außerdem im Kreislaufsystem und in peri pheren Geweben (insbesondere dem Zwölffingerdarm, dem Leerdarm und dem Urogenitalsystem) vorhanden. Der Rezeptor soll in die Regulierung einer Vielzahl diverser biologischer Verfahren involviert sein, wie nachfolgend ausgeführt.
  • Die zentralen und peripheren Wirkungen der Tachykininsubstanz P von Säugern sind mit zahlreichen Entzündungszuständen, einschließlich Migräne, Rheumatoidarthritis, Asthma, und entzündlicher Darmerkrankung sowie der Mediatorwirkung des Brechreflexes und der Modulation von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie der Parkinson-Krankheit (Neurosci. Res., 7, 187 – 214, (1996)), Angst (Can. J. Phys., 75, 612 – 621, (1997)) und Depression (Science, 281, 1640 – 1645, (1998)) in Verbindung gebracht worden.
  • Ein Beleg für die Nützlichkeit von Tachykininrezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, der Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Milderung des Morphinentzugs, kardiovaskulären Veränderungen, Ödemen, wie Ödeme, verursacht durch thermische Verletzungen, chronischen Entzündungskrankheiten wie Rheumatoidarthritis, Asthmabronchialer Hyperreaktivität und anderen Atemwegserkrankungen einschließlich Heuschnupfen, Darmentzündungen, einschließlich Colitis ulcerosa und der Crohn'schen-Krankheit, Augenverletzungen, Augenentzündungen ist in „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23 – 93, 1993 zu finden.
  • Überdies sind Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung einer Vielzahl physiologischer Erkrankungen, die mit einem Überschuß oder einem Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere der Substanz P, in Verbindung stehen, entwickelt worden. Beispiele für Zustände, an denen die Substanz P beteiligt ist, umfassen Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Angst, Depression und Psychose (Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sollen ferner zur Behandlung der Bewegungskrankheit und zur Behandlung von induziertem Erbrechen nützlich sein.
  • Die Reduktion von Cisplatin-induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten wird in The New England Journal of Medicine, Bd. 340, Nr. 3, 190 – 195, (1999) beschrieben.
  • Ferner beschreibt US Patent Nr. 5,972,938 ein Verfahren zur Behandlung einer psychoimmunologischen oder einer psychosomatischen Erkrankung durch die Verabreichung eines Tachykininrezeptors wie den NK-1-Rezeptorantagonisten.
  • Der Nutzen von Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von bestimmten Formen von Harninkontinenz ist ferner in Neuropeptids, 32(1), 1 – 49, (1998) und Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297 – 303, (1999) beschrieben.
  • Es wurde berichtet, daß NK-1-Rezeptorantagonisten außerdem eine nützliche Wirkung bei der Therapie von traumatischen Gehirnverletzungen haben (mündliche Offenbarung von Prof. Nimmo bei der internationalen Tachykinin-Konferenz 2000 in La Grande Motte, Frankreich, 17. bis 20. Oktober 2000 mit dem Titel „Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury", Authoren: Nimmo A. J., Bennett C. J., Hu X., Cernak I., Vink R.).
  • Die Verwendung von NK-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung oder Vorbeugung von chronischer nicht bakterieller Prostatitis und Prostatalgie wurde in der internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 99/59583 beschrieben.
  • Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 01/01922 beschreibt die Verwendung von Substanz P-Antagonisten bei der Behandlung der Adenokarzinome, besonders Urogenitaltraktneoplasmen, wie Prostatakarzinom.
  • WO 99/07681 bezieht sich auf die Behandlung und Vorbeugung von Reizsymptomen (weitere Verstärkung) von benigner Prostatahypertrophie und nicht auf die Behandlung von BPH an sich. Überdies ist der Bezug auf Reizsymptome der benignen Prostatahyperplasie Teil einer Langen Liste an Krankheiten, die Dutzende an Krankheiten umfaßt, worin die bevorzugte Behandlung Schmerz ist.
  • WO 99/07677 beschreibt ähnliche Verbindungen wie in WO 99/07681 und bezieht sich auch wieder auf die Behandlung und Vorbeugung von Reizsymptomen (weitere Verstärkung) von benigner Prostatahypertrophie und nicht auf die Behandlung von BPH an sich.
  • WO 00/67742 bezieht sich auf die Behandlung oder Vorbeugung von benigner Prostatahypertrophie und nicht auf die Behandlung von BPH an sich.
  • GB 2347422 offenbart neuartige NK-1-Rezeptorantagonisten, aber offenbart nicht deren Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von BPH.
  • Das „European Journal of Pharmacology, NL, 1999, Bd. 380, Nr. 2 – 3, Seiten 137-144" offenbart immunohistochemische und pharmakologische Tachykininstudien bei Ratten- und Meerschweinchenprostatas. Daten in bezug auf Wachstum und Hyperplasie der Drüsen- oder Stromagewebe werden nicht bereitgestellt.
  • Die Ausdrücke „NK-1-Rezeptorantagonist" und „Substanz P-Rezeptorantagonist", die hierin verwendet werden, beziehen sich auf irgendeine synthetische, chemische Verbindung, die das Binden der Substanz P an den NK-1-Rezeptor inhibiert. Eine große Zahl solcher Rezeptorantagonisten ist bekannt und wurde z. B. in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. EP-A-1,035,115 von Boes M., Branca Q., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H., mit dem Titel „Preparation of N-Benzyl-4-tolylnicotinamids and related compounds as neurokinin-1 receptor antagonists." beschrieben.
  • Es wurde nun herausgefunden, daß der selektive NK-1-Rezeptorantagonist der allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    worin
    R Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist;
    R1 Wasserstoff oder Halogen ist; oder
    R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-7-Alkoxy oder Cyano sind; oder
    R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy;
    R3 Wasserstoff, C1-7-Alkyl ist oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe bildet;
    R4 Wasserstoff, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C1-7-Alkyl, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00040001
    ist;
    R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder C1-7-Alkyl ist;
    R6 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkyl, -(CH2)nCOO-C1-7-Alkyl, -N(R5)CO-C1-7-Alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls über eine -(CH2)1-7-Gruppe gebunden ist;
    X -C(O)N(R5)- oder -N(R5)C(O)- ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon für die Behandlung und/oder Vorbeugung von benigner Prostatahyperplasie besonders nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung eines NK-1-Rezeptorantagonisten der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von benigner Prostatahyperplasie.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, werden unabhängig davon verwendet, ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination auftreten.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „cyclisches, tertiäres Amin" bezeichnet beispielsweise Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl, 2,3-Dihydro-[1,4]oxazin-4-yl oder [1,2,4]Triazol-1-yl.
  • Der Ausdruck „fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S" bezeichnet beispielsweise die folgenden Gruppen:
    Pyrrol-1-yl, Imidazol-1- oder -2-yl, Pyrazol-1-yl, Pyridin-2-, -3- oder -4-yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydropyridinyl, Isoxazolyl oder Furyl.
  • Der Ausdruck „fünf- oder sechsgliedriges, gesättigtes, cyclisches, tertiäres Amin" bezeichnet beispielsweise Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholin-1,1-dioxo oder Thiomorpholin-1-oxo.
  • Der Ausdruck „5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe" bezeichnet beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezeichnet einen monocyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin mindestens ein Ring aromatisch ist, bevorzugt sind Phenyl-, Benzyl- oder Naphthylringe.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen für die beanspruchte Verwendung sind die exemplarischen Verbindungen, worin X in der allgemeinen Formel (I) -C(O)N(R5)- ist, und worin R5 Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-chlor-phenyl)-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-fluor-phenyl)-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-methoxy-phenyl)-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-phenyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-ethyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-[1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Di-fluorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Di-chlorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-naphthalin-1-yl-nicotinamid,
    (4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-essigsäureethylester,
    5'-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid,
    (RS)-6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-cyanomethyl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl]-piperazin-1-yl}-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl-methyl)-piperazin-1-yl]-4-o-tolyl-nicotinamid,
    N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-formyl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid und
    N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-yl-methyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen für die beanspruchte Verwendung sind die exemplarischen Verbindungen, worin X in der allgemeinen Formel (I) -N(R5)-CO- ist, und worin R5 Wasserstoff oder Methyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid und
    [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-methylamin.
  • Die Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen werden ausführlich in EP-A-1,035,115 beschrieben. Es werden außerdem Werte für die Affinität ausgewählter Verbindungen für den NK-1-Rezeptor geliefert, die als pKi angegeben werden, wobei der pKi-Wert der bevorzugten Verbindungen in dem Bereich von 8,00 bis 9,80 liegt. EP-A-1,035,115 liefert ferner Vorschläge für geeignete Formulierungen von NK-1-Rezeptorantagonisten, die auch für die Verwendung geeignet sind, wie in der vorliegenden Patentbeschreibung beansprucht.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindung für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, offenbart in EP-A-1,035,115, sowie 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, beschrieben in EP 1414525 .
  • Wie zuvor erwähnt, ist benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatahypertrophie eine Krankheit des männlichen Geschlechts, deren Häufigkeit sich ab dem fünfzigsten Lebensjahr eines Menschen beträchtlich erhöht. Es ist noch immer nicht klar, was BPH verursacht, aber es scheint, als beziehe sich BPH auf das Hormon Testosteron und sein Verhältnis zu anderen Hormonen, das sich während des Alterungsprozesses verändert. Die Tatsache, daß die Prostata anfängt größer zu werden, ist nicht notwendigerweise ein Problem. Tatsächlich haben einige Männer eine sehr große Prostata, leiden aber nicht an Krankheitssymptomen. Auf der anderen Seite haben einige Männer eine nur leicht vergrößerte Prostata, und sie leiden an unangenehmen Harnsymptomen. Diese Symptome umfassen Schwierigkeiten beim Urinieren, häufigen Harndrang, oder Harndrang während der Nacht.
  • In ernsthaften Fällen wird BPH entweder durch therapeutische Behandlung unter Verwendung verordneter Medikamente oder durch chirurgische Behandlung behandelt, bei der das Gewebe, das den Urinfluß blockiert, entfernt wird. Die Therapie durch verordnete Medikamente wird bevorzugt, da sie nicht invasiv ist. Eine Vielzahl an verordneten Medikamenten zur Behandlung von BPH ist bekannt, wie beispielsweise der Gonadotrophinagonist Leuprorelin, verkauft unter anderem unter den Markennamen LupronTM und Lupron DepotTM, und der 5-alpha-Reduktaseinhibitor Finasterid, verkauft unter dem Markennamen ProscarTM. Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Klasse an verordneten Medikamenten zur Behandlung von BPH bereit, nämlich NK-1-Rezeptorantagonisten.
  • NK-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung in Verbindung mit der beanspruchten Erfindung können entweder allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika angewandt werden und werden vorzugsweise zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert, umfassend pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe oder Streckmittel. Die pharmazeutischen Präparate zur Verwendung gemäß dieser Erfindung können zusätzlich auch Konservierungsmittel, Lösungsbeschleuniger, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten.
  • NK-1-Rezeptorantagonisten können in Form eines selbstemulgierenden Wirkstoffabgabesystems (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS)) formuliert werden, die aus Gemischen aus Ölen und oberflächenaktiven Mitteln bestehen, idealerweise isotrop, die manchmal Hilfslösungsmittel umfassen. Solche Gemische emulgieren unter Bedingungen des vorsichtigen Rührens, ähnlich denen, denen man im Magen-Darm-Trakt begegnen würde. Wird eine solche Formulierung in das Lumen des Darms freigesetzt, dispergiert sie, wodurch ein feine Emulsion gebildet wird, so daß das in der Emulsion enthaltene Arzneimittel in Lösung im Darm verbleibt, wobei der Lösungsschritt vermieden wird, der die Absorptionsrate der hydrophoben Arzneimittel aus dem kristallinen Zustand oft beschränkt. Das SEDDS führt zu verbesserter Bioverfügbarkeit und/oder einem regelmäßigeren temporalen Profil der Absorption aus dem Darm. SEDDS wurden von Pouton C. W., in Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47 – 58 beschrieben.
  • Der NK-1-Rezeptorantagonist oder die pharmazeutische Zusammensetzung, die diesen umfaßt, wird vorzugsweise oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösun gen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen. Der NK-1-Rezeptorantagonist oder die pharmazeutische Zusammensetzung, die diesen umfaßt, kann auch auf irgendeine andere geeignete Weise verabreicht werden, die dem Fachmann bekannt ist.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und kann selbstverständlich an die individuellen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepaßt werden. Der Dosierbereich für eine nützliche Wirkung bei Säugern ist natürlich von der Aktivität des NK-1-Rezeptorantagonisten, der verwendet wird, abhängig, liegt gewöhnlich aber im Bereich von 5 bis 1.000 mg/kg/d und liegt vorzugsweise zwischen 25 und 100 mg/kg/d.
  • Eine Injektionslösung kann die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Figure 00080001
  • Die pharmazeutischen Präparate gemäß dieser Erfindung können zusätzlich auch pharmazeutisch inerte, anorganische oder organische Trägerstoffe enthalten, die zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und haben Gelatinekapseln geeignet sind. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. können als solche Trägerstoffe, zum Beispiel für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln, verwendet werden.
  • Geeignete Trägerstoffe für weiche Gelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
  • Geeignete Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose usw.
  • Geeignete Trägerstoffe für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle usw.
  • Geeignete Trägerstoffe für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
  • Überdies können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie in dem nachstehend folgenden Beispiel angegeben, haben die Erfinder gezeigt, daß NK-1-Rezeptorantagonisten, insbesondere 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, das Potenzial haben, die Größe der Prostata zu verringern, und daher bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von benigner Prostatahyperplasie verwendet werden können.
  • BEISPIEL
  • Zusammenfassung einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie an einem Hund
  • In einer neunmonatigen Studie erhielten vier Gruppen Beagle (4 Tiere/Geschlecht/Gruppe; 5 – 6 Monate alt bei Studienbeginn) orale Dosen (Sonde) von 0 (Placebo), 6, 20 und 60 mg/kg/d 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)isobutyramid als eine SEDDS-Formulierung für 39 Wochen. Die folgenden Variablen wurden untersucht: klinische Anzeichen, Körpergewichte, Nahrungsverbrauch, Ophthalmoskopie vor und am Ende der Studie, Elektrokardiographie, Herzfrequenz, Toxikokinetiken zu verschiedenen Zeitpunkten, klinische Pathologie (Hämatologie, Biochemie, Harnanalyse) in Intervallen von 3 Monaten, Nekropsie und Gewebekonservierung, Organgewichte und Histopathologie.
  • Dosis-bezogen reduzierte Gewichte der Prostata wurden beim männlichen Geschlecht bei 60 und 20 mg/kg/d gemessen (um 58 % und 37 % im Vergleich zur Kontrolle), mit einer geringfügigen Tendenz auch bei 6 mg/kg/d. Mikroskopische Veränderungen wurden bei allen Männchen auf 60 und meist auf 20 mg/kg/d beschränkt.
  • Der Befund war durch einen kleineren Gesamtquerschnitt, kleinere Azinuslumen und flacheres Epithelgewebe mit weniger eosinophilem Zytoplasma, besonders im Zentrum der Prostata, gekennzeichnet. Mitosen waren jedoch in den peripheren Azini augenscheinlich. Die Prostata von niedrig dosierten Männchen war ähnlich den Kontrollen.
  • Es ist bekannt, daß die hundeartige Prostata regionale Unterschiede bei der Reaktion des Prostata-Epithelgewebes auf hormonelle Einflüsse aufweist, wobei die periurethralen (zentralen) Drüsen empfindlicher auf Androgenentzug reagieren, als subkapsuläre (periphere) Zonen, wie in dieser Studie aufgetreten. Daher wird angenommen, daß die gesehenen Prostataveränderungen eher eine pharmakologische Wirkung der verwendeten Verbindung, als einen Nachweis der Toxizität zeigen.
  • Mittlere absolute Organgewichte wurden auf 100 g der mittleren terminalen Körpergewichte eingestellt => mittlere relative Organgewichte.
  • Mittlere relative Organgewichte wurden mit der entsprechenden Kontrolle verglichen => Abweichung in %.
  • Tabelle I
    Figure 00090001
  • Abgesehen von den Prostataveränderungen wurden keine offenkundigen Abnormalitäten in irgendeinem anderen Organsystem beobachtet. Leichte Veränderungen in der Leber (Hepatozytenhypertrophie mit leicht erhöhten Or gangewichten) galten als in dem normalen physiologischen anpassungsfähigen Bereich von Hunden dieser Rasse liegend, ohne Anzeichen einer offenkundigen systemischen Wirkung.
  • Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 4-(5-Nitro-pyridin-2-yl)-thiomorpholin
  • Zu einer Lösung aus 20 g (126 mmol) 2-Chlor-5-nitropyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 32,5 ml (315 mmol) Thiomorpholin über 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für weitere 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rest wurde wieder in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch 29,3 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
    MS m/e (%): 225 (M+, 78), 152 (100), 124 (62).
  • b) 2,2-Dimethyl-N-(6-thiomorpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid
  • Zu einer Suspension aus 1,0 g (4,4 mmol) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)-thiomorpholin in 8 ml Ethanol und 2 ml Wasser wurden 1,5 g (27 mmol) Eisenpulver zugegeben. Ein paar Tropfen 3 N Salzsäurelösung in Diethylether wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 85 °C erhitzt. Die Suspension wurde filtriert und der Rest wurde 5 Mal mit 10-ml-Teilen Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch 870 mg eines violetten Öls erhalten wurden.
  • Dieses Rohprodukt wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren wurden 700 mg (6 mmol) Pivaloylchlorid und 860 mg (7 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurden 30 ml Wasser und 3 ml 1 N Salzsäurelösung zugegeben, um pH 1 zu erreichen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit 1 N Salzsäurelösung gewaschen, mit Natriumcarbonat auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch 630 mg (51 %) der Titelverbindung als violette Kristalle erhalten wurden.
    MS m/e (%): 280 (M+H+, 100).
  • c) N-(4-Iod-6-thiomorpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
  • Unter Argon wurde eine Lösung aus 75 g (268 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(6-thiomorpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid, 187 g (1,61 mol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und 85 g (604 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin in 750 ml Tetrahydrofuran auf –65 °C in einem Trockeneisbad abgekühlt. Über 30 min wurden 805 ml (1,29 mol) einer 1,6 N n-Butyllithiumlösung in Hexan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich bis auf –15 °C erwärmen und wurde für 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem erneuten Abkühlen auf –70 °C wurden 354 g (1,40 mol) Iod (gelöst in 1.000 ml Tetrahydrofuran) tropfenweise über 2 h zugegeben und das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt. Die Suspension wurde auf –60 °C erwärmt und in 1.000 ml 30%ige Natriumthiosulfatpentahydratlösung gegossen. Dann wurden 750 ml tert-Butylmethylether zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit 750-ml-Teilen tert-Butylmethylether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Die Flashchromatographie ergab 68,9 g (63 %) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle.
    MS m/e (%): 406 (M+H+, 100).
  • d) 2 2-Dimethyl-N-(6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-oyridin-3-yl)-propionamid
  • Ein Gemisch aus 4,05 g (10,0 mmol) N-(4-Iod-6-thiomorpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid, 54 ml Toluol, 16 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 347 mg (0,3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 67 mg (0,3 mmol) Palladium(II)acetat und 1,50 g (11,0 mmol) o-Tolylboronsäure wurde unter Argon auf 80 °C für 18 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie ergab 3,57 g (quantitativ) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
    MS m/e (%): 392 (M+Na+, 4), 370 (M+H+, 100).
  • e) 6-Thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
  • Eine Suspension aus 3,45 g (9,3 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid in 95 ml 3 N Salzsäurelösung wurde unter Argon auf 110 °C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit zwei 100-ml-Teilen Diethylether gewaschen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 11 eingestellt. Das Produkt wurde mit drei 100-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch 2,53 g (95 %) der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurden.
    MS m/e (%): 286 (M+H+, 100).
  • Methyl-(6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin
  • Zu einer Lösung aus 2,46 g (8,6 mmol) 6-Thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin in 38 ml Tetrahydrofuran wurden 2,38 g (17 mmol) Kaliumcarbonat (gelöst in 25 ml Wasser) und 1,03 g (9,5 mmol) Ethylchlorformiat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit 50-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Das restliche Öl wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 7,4 ml (2,6 mmol) 3,5 M Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridlösung in Toluol wurden über 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 °C wurden 7,5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben. Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und 10 ml Wasser wurden zugegeben. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit 20-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 2,37 g (92 %) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
    MS m/e (%): 300 (M+H+, 100).
  • g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Eine Lösung aus 2,32 g (7,7 mmol) Methyl-(6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)amin und 1,50 g (11,6 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad abgekühlt und 2,72 g (8,5 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methylpropionylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in 200 ml 1 N Natriumcarbonatlösung suspendiert und dreimal mit 200-ml-Teilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rest wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch 3,60 g (80 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
    MS m/e (%): 582 (M+H+, 100).
  • h) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (1,72 mmol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid in 10 ml Methanol wurden 1,59 g (2,58 mmol) OXONE® zugegeben. Nach dem Rühren für 2 Tage bei Raumtemperatur wurden 5 ml 38%ige Natriumhydrogensulfitlösung und 20 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung nacheinander zugegeben und Methanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 25-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), durch Flashchromatographie gereinigt und aus Ethanol kristallisiert, wodurch 980 mg (93 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp. 200 – 201 °C.
    MS m/e (%): 636 (M+Na+, 20), 614 (M+H+, 100).
  • Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den Verfahren, die zuvor für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid beschrieben wurden, unter Verwendung von 4-Fluor-2-methyl-phenylboronsäure anstelle von o-Tolylboronsäure in Schritt d), erhalten. Smp. 162,1 – 163,6 °C.

Claims (7)

  1. Verwendung eines NK-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Vorbeugung von benigner Prostatahyperplasie, worin der NK-1-Rezeptorantagonist eine Verwindung der allgemeinen Formel (I) ist
    Figure 00130001
    worin R Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist; R1 Wasserstoff oder Halogen ist; oder R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können; R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-7-Alkoxy oder Cyano sind; oder R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy; R3 Wasserstoff, C1-7-Alkyl ist oder eine Cycloalkylgruppe bildet; R4 Wasserstoff, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C1-7-Alkyl, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00130002
    ist; R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder C1-7-Alkyl ist; R6 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkyl, -(CH2)nCOO-C1-7-Alkyl, -N(R5)CO-C1-7-Alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden ist; X -C(O)N(R5)- oder -N(R5)C(O)- ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, worin X -C(O)N(R5)- ist und R5 Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-chlor-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-fluor-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-methoxy-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-phenyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-ethyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-[1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Di-fluorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Di-chlorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-naphthalin-1-yl-nicotinamid, (4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-essigsäureethylester, 5'-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, (RS)-6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-cyanomethyl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl]-piperazin-1-yl}-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl-methyl)-piperazin-1-yl]-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-formyl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid und N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-yl-methyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, worin X -N(R5)-C(O)- ist und R5 Wasserstoff oder Methyl ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid und [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-methylamin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon ist.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002259147A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
ATE366576T1 (de) * 2003-01-31 2007-08-15 Hoffmann La Roche Neue kristallmodifikation von 2-(3,5-bis- trifluormethyl-phenyl)-n-6-(1,1-dioxo-1lamda-6-
NZ544244A (en) * 2003-07-03 2008-10-31 Hoffmann La Roche Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia
ES2246687B2 (es) * 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
JP4580426B2 (ja) 2004-07-06 2010-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ−１受容体拮抗薬の合成において中間体として使用されるカルボキサミド誘導体の製造方法
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2117538A1 (de) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmazeutische zusammensetzungen mit 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
EP2271622B1 (de) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl Derivate als CFTR Modulatoren
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
KR20110136813A (ko) 2009-03-17 2011-12-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 아미드 유도체
WO2010119347A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Helsinn Healthcare S.A. Netupitant for use in treating bladder dysfunction
WO2011053522A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary amide orexin receptor antagonists
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
KR20160078997A (ko) 2013-11-08 2016-07-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 카복시메틸피페리딘 유도체
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
CN111741755B (zh) * 2018-02-02 2024-04-16 尤斯特拉里斯制药有限公司（以普雷舒拉纽罗作为商号） 肠胃外制剂及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175013B1 (en) * 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU8692698A (en) * 1997-08-06 1999-03-01 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
TR200000291T2 (tr) * 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
JPH11322748A (ja) * 1998-03-19 1999-11-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
WO2000067742A2 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Warner-Lambert Company Use of gaba analogues for the modulation of substance p
RS50932B (sr) * 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides

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Publication number Publication date
ES2261657T3 (es) 2006-11-16
JP4146730B2 (ja) 2008-09-10
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