JP2004529931A - 良性前立腺肥大に対するnk−1受容体拮抗薬の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、NK−1受容体拮抗薬、ならびにそれらを良性前立腺肥大(BPH)の治療および/または予防に用いること関するものである。
【0002】
良性前立腺肥大(BPH)は、高齢男性に非常に一般的である。その症状は、日常の活動を妨げ、健康であるということ、たとえば生活の質に影響を与える可能性がある。BPHは、進行性であり、尿閉、感染、膀胱結石および腎不全へと導きかねない。穏やかな症状は、未処置のままでもよいが、煩わしい症状および合併症は、医学的治療または外科手術を必要とし得る。
【0003】
BPHが引き起こす合併症の一つである、急性尿閉の場合は、カテーテル法が必要とされることがある。急性尿閉には、異なる二つの形態、すなわち特発性の急性尿閉、および急発性のそれがあり、そのため、第一の方を、患者はBPHの最も重い結果であると見なすことが多い。特発性の尿閉は、5−α−レダクターゼ阻害剤、たとえばAndersen et al., Urology, 49(6), 839-845 (1997)に記載されたフィナステリド(finasteride)で治療することができる。急発性の尿閉は、急性尿閉の発作であって、麻酔もしくは外科手術後の最初の3日以内、卒中もしくはうっ血性心不全;前立腺炎もしくは尿路感染のような医学的状態;または尿閉を急発させることが知られている医薬もしくは薬物、たとえば塩酸プソイドエフェドリン、感冒薬、麻酔剤または鎮静剤のような疼痛薬、もしくはベナドリル(benadryl)の摂取の後に生じることが多い。
【0004】
良性前立腺肥大(BPH)は、僅か二つの種、ヒトおよびイヌの雄にのみ臨床的疾患として自発的に発生する点が異例である〔Mundy, Fitzpatrick, Neal & George編、The Scientific Basis of Urology, Isis Medical Media, Oxford、英国中のEmberton, M. & Mundy A.R.(1999), "The Prostate and Benign Prostatic Hyperplasia"〕。イヌおよびヒトの前立腺間の解剖学的類似性は、Price, D.によって"Comparative aspects of development and structure in the prostate", Natl. Cancer Inst. Monogr., 12, 1-7 (1963)中で、発生学的研究を通じて初めて広範囲に総説され:イヌの前立腺は、ヒトの前立腺と大まかに似ていて、膀胱頸部および近位尿道を囲み、基質と腺状との混合した形態学を有し、平滑筋、線維血管性組織、神経および神経節の被膜内に収められている。イヌのBPHおよびヒトにおいては、上皮および基質性の前立腺の要素は、ともに、表面的には非協調的な様式で量が増加する〔Strandberg, J.D., in "Comparative Pathology of Benign Prostatic Hyperplasia", in Prostatic Diseases, ed. Lepor, H., W.B. Saunders Company, Philadelphia (2000)を参照されたい〕。したがって、イヌは、BPHの病因論、病態形成および処置の実験的研究に広範囲に用いられている〔Walsh, P.C. & Wilson, J.D., "The induction of prostatic hypertrophy in the dog with androstanediol", J. Clin. Invest., 57, 1093-7 (1976);Suzuki, K., Okazaki, H., Ono, Y., Kurokawa, K., Suzuki, T., Onuma, E., Takanashi, H., Mamiya, Y. & Yamanaka, H., "Effect of dual inhibition of 5-a-reductase and aromatase on spontaneously developed canine prostatic hypertrophy", Prostate (NY), 37(2), 70-76 (1998);総説についてはStrandberg, J.D.(2000;上記に引用)も参照されたい〕。
【0005】
ニューロキニン−1(NK−1)またはサブスタンスPは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであるが、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そう名付けられている。ニューロキニン1またはサブスタンスPの受容体は、Gタンパク質結合受容体のスーパーファミリーの一員であり、NK−1受容体と名付けられている。この受容体は、哺乳動物の神経系全体(特に脳および脊髄神経節)に広く分布し、循環系および末梢組織(特に十二指腸、空腸および生殖泌尿路)にも存在する。この受容体は、以下に概説するとおり、数多くの様々な生物学的過程の調節に関与すると考えられている。
【0006】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスPの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する無数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 7, 187-214 (1996)〕、不安〔Can. J. Phys., 75, 612-621 (1997)〕および抑うつ〔Science, 281, 1640-1645 (1998)〕のような中枢神経系(CNS)の調整に関係している。
【0007】
タキキニン受容体拮抗薬が疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の軽減、心血管性変化、浮腫、たとえば火傷が引き起こす浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息/気管支機能亢進およびその他のアレルギー性鼻炎を包含する呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患に役立つことの証拠は、"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)に総説されている。
【0008】
さらに、ニューロキニン−1受容体拮抗薬は、タキキニン、とくにサブスタンスPの過剰または平衡失調に関連する数多くの生理学的障害を処置するために開発されつつある。サブスタンスPが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神病のような、中枢神経系の障害を包含する〔国際公開第95/16679号、第95/18124号および第95/23798号パンフレット〕。
【0009】
ニューロキニン−1受容体拮抗薬は、さらに、乗物酔いの処置、および誘導される嘔吐の処置にも役立つと考えられている。
【0010】
選択的なニューロキニン−1受容体拮抗薬によるシスプラチンで誘導される嘔吐の軽減は、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195 (1999)に記載されている。
【0011】
さらに、米国特許第5,972,938号明細書は、タキキニン受容体、たとえばNK−1受容体拮抗薬の投与によって、精神免疫学的または精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【0012】
さらに、一定の形態の尿失禁の処置にニューロキニン−1受容体拮抗薬が役立つことは、Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)およびEur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)に記載されている。
【0013】
NK−1受容体拮抗薬は、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有すると報告されている〔La Grande Motte、フランス国、2000年10月17〜20日のInternational Tachykinin Conference 2000におけるNimmo教授による「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」と題する口頭開示(著者:Nimmo, A.J., Bennett, C.J., Hu, X., Cernak, I., Vink, R.)〕。
【0014】
慢性の非細菌性前立腺炎および前立腺痛の治療または予防にNK−1受容体拮抗薬を用いることは、国際公開第99/59583号パンフレットに記載されている。
【0015】
国際公開第01/01922号パンフレットは、腺癌、特に前立腺癌のような尿生殖器の新生物の処置にサブスタンスP拮抗薬を用いることを記載している。
【0016】
ここに、ニューロキニン−1(NK−1、サブスタンスP)受容体の拮抗薬は、驚異的にも、良性前立腺肥大の治療および/または予防に使用できることが見出された。
【0017】
そのため、本発明は、良性前立腺肥大の治療または予防のためのNK−1受容体拮抗薬の使用に関するものである。
【0018】
本発明は、良性前立腺肥大の治療および/または予防用医薬を製造するためのNK−1受容体拮抗薬の使用にも関するものである。
【0019】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における良性前立腺肥大を、有効量のNK−1受容体拮抗薬を投与することによって治療または予防する方法にも関するものである。
【0020】
本発明は、良性前立腺肥大の治療または予防のための、1種以上のNK−1受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物にも関するものである。該NK−1受容体拮抗薬は、薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で存在してよいか、またはプロドラッグの形態で、好ましくはN−オキシドの形態で存在してもよい。
【0021】
用語「NK−1受容体拮抗薬」および「サブスタンスP受容体拮抗薬」は、本明細書では、NK−1受容体とのサブスタンスPの結合を阻害するいかなる合成化合物を意味するのにも用いられる。非常に多くのそのような受容体拮抗薬が公知であり、たとえばBoes, M., Branca, Q., Galley, G., Godel, T., Hoffmann, T., Hunkeler, W., Schnider, P., Stadler, H.らの「Preparation of N-benzyl-4-tolylnicotinamides and related compounds as neurokinin-1 receptor antagonists」と題する、ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号公報に記載されている。この文書はもとより、下記に参照されるすべての文書も、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0022】
ここに、一般式(I):
【0023】
【化9】
【0024】
〔式中、Rは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり;
【0025】
R1は、水素もしくはハロゲンであるか;または
【0026】
RおよびR1は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
【0027】
R2およびR2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはシアノであるか;または
【0028】
R2およびR2'は、一緒になって、低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で場合により置換された、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
【0029】
R3は、2回出現したならば互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または2回出現したならば、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してもよく;
【0030】
R4は、水素、−N(R5)2、−N(R5)(CH2)nOH、−N(R5)S(O)2−低級アルキル、−N(R5)S(O)2−フェニル、−N=CH−N(R5)2、−N(R5)C(O)R5、次式の基:
【0031】
【化10】
【0032】
で示される環状第三級アミンであるか、または
R4は、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であって、ここで、R7は、
【0033】
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、または下記の基:
(c)−(CR′R″)n−R8、
(d)−C(O)NR′R″、
(e)−C(O)O(CH2)nR8、
(f)−C(O)R8、
(g)−N(OH)−(CH2)nR8、
(h)−NR′C(O)−(CH2)nR8、
(i)−N〔C(O)−R′〕2、
(j)−OR9、
(k)−(CH2)n−SR9、−(CH2)n−S(O)R9もしくは−(CH2)n−S(O)2R9、
(l)ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
(m)N、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′、−C(O)NR′R″もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)、
(n)基:
【0034】
【化11】
【0035】
で示される五もしくは六員の飽和環状第三級アミン(N、OもしくはSから選ばれるさらに1個のヘテロ原子を含有してよい)
であり、
【0036】
R′/R″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′″R″″、ニトロ、−(CH2)mOR′″、−C(O)NR′″R″″、−C(O)OR′″もしくは−C(O)R′″から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよく、
【0037】
R′″/R″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
【0038】
R8は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−C(O)OR′、−OC(O)R′、もしくはアリール(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されている)であるか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
【0039】
R9は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−C(O)NR′R″、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよいか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
【0040】
R10は、−C(O)−(CH2)nOHまたはオキソ基であるか;あるいは
【0041】
R4は、一般式:
【0042】
【化12】
【0043】
で示されるN−オキシドであって、
ここで、R11およびR11'は、互いに独立して、−(CH2)pOR12または低級アルキル(R12は、水素、低級アルキルまたはフェニルである)であるか;または
R11およびR11'は、それらが結合しているN原子と一緒になって、基:
【0044】
【化13】
【0045】
で示される環状第三級アミン(ここで、R13は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−(CH2)pOH、−COOR3、−CON(R3)2、−N(R3)CO−低級アルキルまたは−C(O)R3である)を形成し;
【0046】
R5は、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたは低級アルキルであり;
【0047】
R6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−(CH2)nCOO−低級アルキル、−N(R5)CO−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−(CH2)nO(CH2)nOH、−CHO、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり;
【0048】
Xは、−C(O)N(R5)−、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−、−(CH2)pN(R5)−、−N(R5)C(O)−または−N(R5)(CH2)p−であり;
【0049】
nは、0、1、2、3または4であり;
【0050】
mは、1または2であり;
【0051】
pは、1、2または3である〕
で示される選択的なNK−1受容体拮抗薬、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグは、良性前立腺肥大の治療または予防に特に適切であることが見出された。
【0052】
本発明は、良性前立腺肥大の治療および/または予防用の医薬を製造するための一般式(I)のNK−1受容体拮抗薬の使用にも関するものである。
【0053】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における良性前立腺肥大を、有効量の一般式(I)のNK−1受容体拮抗薬、および薬学的に許容され得る賦形剤を投与することによって治療または予防する方法にも関するものである。
【0054】
本発明は、良性前立腺肥大の治療または予防のための、1種以上のNK−1受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物にも関するものである。該NK−1受容体拮抗薬は、薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で存在してよいか、またはプロドラッグの形態で、好ましくはN−オキシドの形態で存在してもよい。
【0055】
本特許出願は、本発明の好適なNK−1受容体拮抗薬、すなわちR1およびR1'ならびにR3が、上記に特定された意味を有し、
【0056】
R2およびR2'が、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか;または
【0057】
R2およびR2'が、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で場合により置換された、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
【0058】
R4が、水素、−N(R5)2、−N(R5)(CH2)nOH、−N(R5)S(O)2−低級アルキル、−N(R5)S(O)2−フェニル、−N=CH−N(R5)2、−N(R5)C(O)R5、または次式の基:
【0059】
【化14】
【0060】
で示される環状第三級アミンであり;
R5が、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり;
【0061】
R6が、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−(CH2)nCOO−低級アルキル、−N(R5)CO−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−(CH2)nO(CH2)nOH、−CHO、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり;
【0062】
Xが、−C(O)N(R5)−、−(CH2)mO−、−(CH2)mN(R5)−、−N(R5)C(O)−または−N(R5)(CH2)m−であり;
【0063】
nが、0、1、2、3または4であり;
【0064】
mが、1または2である、
一般式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグも記載する。
【0065】
本記載に用いられる一般的な用語の下記の定義は、当該用語が単独で出現すると、組み合わせて出現するとに拘わらずに該当する。
【0066】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する基である。
【0067】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりであり、それが酸素原子を介して結合した基を意味する。
【0068】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【0069】
用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する飽和炭素環の基を意味する。
【0070】
用語「環状第三級アミン」は、たとえば、ピロリジン−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イルまたは〔1,2,4〕トリアゾール−1−イルを意味する。
【0071】
用語「N、OまたはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する、五もしくは六員のヘテロアリール基」は、たとえば下記の基:
ピロール−1−イル、イミダゾール−1もしくは2−イル、ピラゾール−1−イル、ピリジン−2,3もしくは4−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−オキサジアゾリル、テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリルまたはフリルを意味する。
【0072】
用語「五または六員の飽和環状第三級アミン」は、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−1,1−ジオキソまたはチオモルホリン−1−オキソを意味する。
【0073】
用語「五または六員複素環の基」は、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニルまたはピペリジルを意味する。
【0074】
用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素の基、または少なくとも一つの環が芳香族である、二環もしくは三環式の環系を意味して、フェニル、ベンジルまたはナフチル環が好適である。
【0075】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【0076】
クレームされた使用に好適な化合物は、一般式(I)のXが−C(O)N(R5)−であり、R5がメチル、エチルまたはシクロプロピルである、例示的な化合物、たとえば下記の化合物である:
【0077】
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−クロロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−メトキシ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−フェニル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−エチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−シクロプロピル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−フルオロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−クロロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−カルボン酸−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−ナフタレン−1−イル−ニコチンアミド、
(4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−{4−〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル〕−ピペラジン−1−イル}−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イル−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−〔1,2,4〕トリアゾール−3−イル−メチル)−ピペラジン−1−イル〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド。
【0078】
クレームされた使用にさらに好適な化合物は、一般式(I)のXが−N(R5)C(O)−であり、R5が水素またはメチルである、例示的な化合物、たとえば下記の化合物である:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド,
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−{6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、および
〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピル〕−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−メチルアミン。
【0079】
上記の化合物を製造する方法は、ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号に詳述されている。やはり提供されるのは、NK−1受容体に対する選ばれた化合物の、pKiとして示される親和性についての値であって、そのため、好適化合物についてのpKi値は、8.00〜9.80の範囲内にある。ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号は、さらに、本特許出願でクレームされたとおりの使用に適切である、NK−1受容体拮抗薬の適切な処方物に関する提案を与えている。
【0080】
本発明による使用に最も好適な化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第1,035,115号に開示された2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、および2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、ならびに2001年7月31日に出願されたヨーロッパ特許出願第01118412.4号に記載された、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、および2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドである。
【0081】
一般式(I)の対象範囲内に属する、クレームされた使用にやはり適切である追加の化合物を製造する方法は、2000年7月24日に出願されたヨーロッパ特許出願第00115846.8号に基づく2001年7月7日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/08432号に記載されている。そのような化合物の例は:
【0082】
(A)Xが−C(O)N(R5)−であり、R5がメチル、エチルまたはシクロプロピルである一般式(I)の化合物、たとえば:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
【0083】
(B)Xが−N(R5)C(O)−であり、R5が水素またはメチルである一般式(I)の化合物、たとえば:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、および
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、である。
【0084】
やはり好ましいのは、R4が−(C≡C)nR7または−(CR′=CR″)nR7である式(I)による化合物である。この群の代表的な化合物は、下記のとおり特徴付けることができる:
【0085】
Xが−C(O)N(CH3)−であり、−(R2)nが3,5−ジ−CF3である式(I)の化合物は、第1群の化合物を表す。この群の例示的な好適化合物は、R3/R3がともに水素であり、Rがメチルであるもの、たとえば下記の化合物である:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−シアノメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヨード−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヒドロキシメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−1′,2′,3′,6′−テトラヒドロ−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−5−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(3−アミノ−プロパ−1−イニル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル−スルファニルメチル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルフィニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルホニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、または
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド。
【0086】
さらに好ましいのは、R4が−(C≡C)nR7または−(CR′=CR″)nR7であり、Xが−N(CH3)C(O)−であり、−(R2)nが3,5−ジ−CF3である一般式(I)の化合物である。この群の例示的な好適化合物は、R3/R3がともにメチルであり、Rがメチルであるもの、たとえば下記の化合物である:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチルエステル、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−クロロ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−エチニル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、または
(RS)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−メトキシ−ベンゼンスルフィニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド。
【0087】
R4が−(C≡C)nR7または−(CR′=CR″)nR7である式(I)のさらなる好適化合物は、R3/R3がともにメチルであり、Rがクロロであるもの、たとえば下記の化合物である:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{4−(2−クロロ−フェニル)−6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、または
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド。
【0088】
R4が−(C≡C)nR7または−(CR′=CR″)nR7である式(I)の化合物を製造する方法は、2000年8月8日に出願されたヨーロッパ特許出願第00117003.4号に基づく2001年7月27日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/08686号に詳述されている。
【0089】
上記に示したとおり、本発明の使用によるNK−1受容体拮抗薬は、プロドラッグの形態で存在してもよい。
【0090】
一般式(I)の化合物の好適なプロドラッグは、N−オキシド、たとえば下記の例示的化合物である:
4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−1−オキソ−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−4−オキシ−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−1−オキシ−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−1−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ペンタフルオロフェニルメチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−2−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル〕−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(1,4−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4′−(2−クロロ−フェニル)−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−オキシ−ジメチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−1−(4−ヒドロキシ−1−オキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−1−オキシ−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−1−オキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド、
2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド;または
2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド。
【0091】
上記のN−オキシドプロドラッグを製造する方法は、2000年7月14日に出願されたヨーロッパ特許出願第00115287.5号に基づく2001年7月9日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/07850号に記載されている。クレームされた使用に最も好適な一般式(I)のN−オキシドプロドラッグは、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕イソブチルアミドである。
【0092】
その他の適切なNK−1受容体拮抗薬は、下記の特許刊行物に記載されている:
"Preparation of phenyl and pyridinyl derivatives as NK-1 receptor antagonists."の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/50398号パンフレット
"Preparation of 3-phenyl pyridines as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/50401号パンフレット
"Preparation of biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinin-1 receptor." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/53572号パンフレット
"Novel 5-phenyl-pyrimidine derivatlves as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W.. Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/73278号パンフレット
"Novel 4-phenyl-pyrimidine derivatives as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/73279号パンフレット
2001年5月18日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/05723。
2001年6月1日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/06305。
2001年11月13日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/13084。
2001年2月6日に出願されたヨーロッパ特許出願第01102557.4。
【0093】
本発明に関連して有用なさらなる好適なNK−1受容体拮抗薬は、下記のNK−1受容体拮抗薬であって、うちいくつかは、現在、薬物開発中である:
【0094】
GR205171:3−ピペリジンアミン,N−〔〔2−メトキシ−5−〔5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル〕フェニル〕メチル〕−2−フェニル−,(2S−シス)− (Gardner et al. Regul. Pep. 65:45, 1996)
HSP−117:3−ピペリジンアミン,N−〔〔2,3−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−7−ベンゾフラニル〕メチル〕−2−フェニル−,ジヒドロクロリド,(2S−シス)−
L 703,606:1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−アミン,2−(ジフェニルメチル)−N−〔(2−ヨードフェニル)メチル〕−,(2S−シス)−,オキサレート(Cascieri et al., Mol. Pharmacol. 42, 458, 1992)
L 668,169:L−フェニルアラニン,N−〔2−〔3−〔〔N−〔2−(3−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル)−4−メチル−1−オキソペンチル〕−L−メチオニル−L−グルタミニル−D−トリプトフィル−N−メチル−L−フェニルアラニル〕アミノ〕−2−オキソ−1−ピロリジニル〕−4−メチル−1−オキソペンチル〕−L−メチオニル−L−グルタミニル−D−トリプトフィル−N−メチル−,環状(8−>1)−ペプチド,〔3R−〔1〔S*〔R*(S*)〕〕,3R*〕〕−
LY 303241:1−ピペラジンアセトアミド,N−〔2−〔アセチル〔(2−メトキシフェニル)メチル〕アミノ〕−1−(1H−インドール−3−イル−メチル)エチル〕−4−フェニル−,(R)−
LY 306740:1−ピペラジンアセトアミド,N−〔2−〔アセチル〔(2−メトキシフェニル)メチル〕アミノ〕−1−(1H−インドール−3−イル−メチル)エチル〕−4−シクロヘキシル,(R)−
MK−869:3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン,5−〔〔2−〔1−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕エトキシ〕−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル〕メチル〕−1,2−ジヒドロ−,〔2R−〔2α(R*),3α〕〕−
R−544:Ac−Thr−D−Trp(FOR)−Phe−N−MeBzl
Spantide III:L−ノルロイシンアミド,N6−(3−ピリジニルカルボニル)−D−リシル−L−プロピル−3−(3−ピリジニル)−L−アラニル−L−プロリル−3,4−ジクロロ−D−フェニルアラニル−L−アスパラギニル−D−トリプトフィル−L−フェニルアラニル−3−(3−ピリジニル)−D−アラニル−L−ロイシル−
WIN−62,577:1H−ベンズイミダゾ〔2,1−b〕シクロペンタ〔5,6〕ナフト〔1,2−g〕キナゾリン−1−オール,1−エチニル−2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a−ドデカヒドロ−15a,17a−ジメチル−,(1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)−,
GR 103,537
L 758,298:ホスホン酸,〔3−〔〔2−〔1−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕エトキシ〕−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル〕メチル〕−2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−,〔2R−〔2α(R*),3α〕〕−
NKP608:(2R,4S)−N−〔1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル}−2−(4−クロロ−ベンジル)−4−ピペリジニル〕−キノリン−4−カルボキサミド
CGP49823:(2R,4S)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−N−〔(4−キノリニル)メチル〕−4−ピペリンアミン)ジヒドロクロリド
CP−96,345:(2S,3S)−シス−(2(ジフェニルメチル)−N−〔(2−メトキシフェニル)メチル〕−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−アミン(Srider et al., Science 251:435, 1991)
CP−99,994:((2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン)ジヒドロクロリド(Desai et al., J. Med. Chem. 35:491l, 1992)
CP−122,721:(+)−(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン
FK 888:(N2−〔(4R)−4−ヒドロキシ−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル−L−プロピル\−N−メチル−N−フェニルメチル−L−3−(2−ナフチル)−アラニンアミド(Fujii et al., Br. J. Pharm, 107:785, 1992)
GR203040:(2S,3Sおよび2R,3R)−2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン
GR 82334:〔D−Pro9,〕〔スピロ−ガンマ−ラクタム〕〔Leu10,Trp11〕フィザレミン−(1−11)
GR 94800:PhCO−Ala−Ala−DTrp−Phe−DPe−DPro−Pro−NIe−NH2
L 732,138:N−アセチル−L−トリプトファン
L 733,060:(2S,S)−3−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチルオキシ)−2−フェニルピペリジン
L 742,694:(2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3−(S)−フェニル−4−(3−オキソ−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン
L 754,030:2−(R)−(1−(R)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルエトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)フェニル−4−(3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルモルホリン
LY 303870:(R)−1−〔N−(2−メトキシベンジル)アセチルアミノ〕−3−(1H−インドール−3−イル)−2−〔N−(2−(4−(ピペリジニル)ピペリジン−1−イル)アセチル)アミノ〕プロパン
MEN 11149:2−(2−ナフチル)−1−N−〔(1R,2S)−2−N−〔2(H)インドール−3−イルカルボニル〕アミノシクロヘキサンカルボニル〕−1−〔N′−エチル−N′−(4−メチルフェニルアセチル)〕ジアミノエタン(Cirillo et al., Eur. J. Pharm. 341:201, 1998)
PD 154075:(2−ベンゾフラン)−CH2OCO〕−(R)−α−MeTrp−(S)−NHCH(CH3)Ph
RP−67580:(3aR,7aR)−7,7−ジフェニル−2−〔1−イミノ−2−(2−メトキシフェニル)−エチル〕ペルヒドロイソインドール−4−オン ヒドロクロリド(Garret et al., PNAS 88:10208, 1991)
RPR 100893:(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニル)−2−〔(S)−2−(2−メトキシフェニル)プロピオニル〕ペルヒドロイソインドール−4−オール
Spendide:Tyr−D−Phe−Phe−D−His−Leu−Met−NH2
Spantide II:D−NicLysl,3−PaI3,D−CI2Phe5,Asn6,D−Trp7.0,NIell−サブスタンスP
SR140333:(S)−1−〔2−〔3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−イソプロポキシフェニルアセチル)ピペリジン−3−イル〕エチル〕−4−フェニル−1 アザニアビシクロ〔2.2.2〕オクタン(Edmonts et al., Eur. J. Pharm. 250:403, 1993)
WIN−41,708:17β−ヒドロキシ−17α−エチニル−5α−アンドロスタノ〔3.2−b〕ピリミド〔1,2−a〕ベンズイミダゾール
WIN−62,577:1H−ベンズイミダゾ〔2,1−b〕シクロペンタ〔5,6〕ナフト〔1,2−g〕キナゾリン−1−オール,1−エチニル−2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a−ドデカヒドロ−15a,17a−ジメチル−,(1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)−
SR−48,968:(S)−N−メチル−N−〔4−(4−アセチルアミノ−4−フェニルピペリジノ)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル〕ベンズアミド
L−659,877:シクロ〔Gln,Trp,Phe,Gly,Leu,Met〕
MEN 10627:シクロ(Met−Asp−Trp−Phe−Dap−Leu)シクロ(2β−5β)
SR 144190:(R)−3−(1−〔2−(4−ベンゾイル−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−モルホリン−2−イル)エチル〕−4−フェニルピペリジン−4−イル)−1−ジメチルウレア
GR 94800:PhCO−Ala−Ala−D−Trp−Phe−D−Pro−Pro−NIe−NH2
SR−142,801:(S)−(N)−(1−(3−(1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−3−イル)プロピル)−4−フェニルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
R820:3−インドリルカルボニル−Hyp−Phg−N(Me)−Bzl
R486:H−Asp−Ser−Phe−Trp−β−Ala−Leu−Met−NH2
SB 222200:(S)−(−)−N−(a−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキシイミド
L 758,298:ホスホン酸,〔3−〔2−〔1−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕エトキシ〕−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル〕−2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−,〔2R−〔2α(R*),3α〕〕−
NK−608:(2R,4S)−N−〔1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル}−2−(4−クロロ−ベンジル)−4−ピペリジニル〕−キノリン−4−カルボキサミド
CGP 47899:Shilling et al., Pers. Med. Chem. 207, 1993
MEN 11467:Evangelista et al., XXIX Nat. Congr. of the Ital. Pharmacologlcal Soc., Florence 20-23.06.1999.
【0095】
上記に具体的に命名された化合物に対する、本明細書におけるいかなる参照も、また、薬学的に許容され得るその酸付加塩を包含する。
【0096】
これらの開発中のNK−1受容体拮抗薬に関するそれ以上の情報は、刊行された文献中に見出すことができる。
【0097】
追加の適切なNK−1受容体拮抗薬は、下記の公開された特許および特許出願に記載されている。
【0098】
特に米国特許第5,990,125号明細書は、化合物Ia〜Ie、XおよびXVI〜XXIはもとより、米国特許第5,990,125号明細書の第33欄に記載されたとおりのサブスタンスP受容体拮抗薬としての活性を示すキヌクリジン、ピペリジンエチレンジアミン、ピロリジンおよびアザボルナン誘導体および関連化合物を含むその他の拮抗薬(を記載している)。これらの拮抗薬は、米国特許第5,990,125号明細書の第34欄に指定されたとおりの投与量で用いるのが好ましい。
【0099】
さらに適切なNK−1受容体拮抗薬は、下記の刊行物に記載されている:
【0100】
米国特許番号(USP)
【0101】
【表1】
【0102】
ヨーロッパ特許出願公開番号(EP−A−)
【0103】
【表2】
【0104】
PCT国際公開番号(WO)
【0105】
【表3】
【0106】
英国特許出願公開番号(GB)
【0107】
【表4】
【0108】
上記のとおり、良性前立腺肥大(BPH)または前立腺肥厚は、雄性疾患であって、その発病は、ヒトの人生の50歳代を過ぎて著しく増加する。何がBPHを引き起こすのかは、依然として明確ではないが、BPHは、テストステロンというホルモン、および加齢過程の際に変化する他のホルモンとのその関連性に関係するように思われる。前立腺がより大きく成長し始めるという事実は、必ずしも問題ではない。実際、巨大化した前立腺を有するが、病的効果に全く悩まされない男性もいる。一方、僅かに増大したにすぎない前立腺を有し、かつ煩瑣な泌尿症状に悩まされる男性もいる。これらの症状は、排尿の困難、非常に頻繁に排尿する必要性、または夜間に排尿のために目覚めることを包含する。
【0109】
重症の場合、BPHは、処方薬を用いた医学的処置を通じてか、または尿の流れを妨げている組織を除去するための外科的処置によって治療されることになる。処方薬による処置は、非侵襲性であるために好ましい。たとえば、とりわけLupron(登録商標)およびLupron Depot(登録商標)の商品名のもとに販売されている、性腺刺激ホルモン作用薬のリュープロレリン、およびProscar(登録商標)の商品名のもとに販売されている、5−αレダクターゼ阻害剤のフィナステリドのような、BPHの処置用の数多くの処方薬が公知である。本発明は、BPHの処置用の処方薬の新規な一群、すなわちNK−1受容体拮抗薬を提供するものである。
【0110】
クレームされた発明に関連して用いるためのNK−1受容体拮抗薬は、単独でか、または他の治療剤との併用でかのいずれでも投与してよく、好ましくは、薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物へと処方する。加えて、本発明に従って用いようとする医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤も含有することができる。
【0111】
NK−1受容体拮抗薬は、自己乳化性薬物送達系(SEDDS)の形態で処方することができるが、これは、理想的には等張性の、油および界面活性剤の混合物からなり、ときには助溶媒を含む。そのような混合物は、胃腸管内で遭遇するであろうそれに類似の、穏やかな撹拌の条件下で乳化する。そのような処方物は、腸の内腔内に放出されたとき、分散して、微細な乳濁液を形成する結果、この乳濁液に含有される薬物は、腸内で溶液のまま留まって、疎水性薬物の結晶状態からの吸収速度を限定することが多い、溶解段階を回避する。SEDDSは、改良されたバイオアベイラビリティ、および/または腸管からの吸収の、より一貫性に富む時間的様相へと導く。SEDDSは、Pouton, C.W.がAdvanced Drug Delivery Reviews, 25 (1997) 47-58に記載している。
【0112】
NK−1受容体拮抗薬、またはそれを含有する医薬組成物は、好ましくは、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経口的に投与する。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で経直腸的にか、またはたとえば注射液の形態で非経口的に実施することもできる。NK−1受容体拮抗薬、またはそれを含有する医薬組成物は、当業者に公知の適切ないかなる経路を通じても、投与することができる。
【0113】
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例のそれぞれの個別的必要条件に合わせることができる。哺乳動物における有益な効果のための投与量範囲は、当然、用いられるNK−1受容体拮抗薬の活性に依存するが、通常は、1日あたり5〜1,000mg/kgの範囲内であり、好ましくは、1日あたり25〜100mg/kgである。
【0114】
注射液は、下記の組成を有してよい:
【0115】
【表5】
【0116】
加えて、本発明による医薬製剤は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造に適切な、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤も含有することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、そのような賦形剤として、たとえば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【0117】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【0118】
溶液およびシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【0119】
注射液に適切な賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【0120】
坐薬に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【0121】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、さらにその他の物質も含有することができる。
【0122】
以下、下記の実施例に示すとおり、本発明者らは、NK−1受容体拮抗薬、特に2−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドが、前立腺の大きさを減少させる潜在的能力を有し、そのため、良性前立腺肥大の治療および/または予防に使用できることを示した。下記の実施例は、本発明を例示するが、クレームされた発明の対象範囲をいかなる面でも限定することを意味しない。
【0123】
実施例
イヌにおける39週間の毒性研究に関する要約
9ヶ月の研究で、4群のビーグル犬(4頭/性別/群;研究開始時点での年齢5〜6月)に、SEDDS処方物として、0(プラセボ)、6、20および60mg/kg/dの経口投与量(胃管栄養法)の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドを39週間与えた。下記の変数:臨床的徴候、体重、食物消費、研究の前後での検眼鏡検査、心電図検査、心拍数、異なる時点での毒物動態、3ヶ月間隔での臨床病理学(血液学、生化学、検尿)、剖検および組織保存、器官重量および組織病理学を調べた。
【0124】
前立腺の用量関連減量を、雄において60および20mg/kg/dで測定して(対照と比較したとき、58%および37%)、6mg/kg/dでも有意な傾向があった。顕微鏡的変化は、60mg/kg/dではすべての雄に、また20mg/kg/dではほとんどの雄に限定された。
【0125】
所見は、より小さい全体的断面積、より小さい腺房内腔、およびより扁平な上皮とともに、特に前立腺の中心におけるより少ない好酸性細胞質により特徴付けされた。しかし、有糸分裂は、周辺の腺房で明らかであった。低用量の雄の前立腺は、対照に類似した。
【0126】
イヌの前立腺は、この研究で生じたとおり、男性ホルモンの退薬症状に対し、被膜下の(末梢の)領域より尿道周囲の(中心の)腺が敏感であり、ホルモンの影響に対する前立腺上皮の応答に領域的差異を示すことが知られている。したがって、認められた前立腺の変化は、毒性の証拠であるよりは、用いられた化合物の薬理学的効果を反映すると見なされる。
【0127】
器官の絶対重量の平均を、最終体重の平均100gに対して調整し、これを相対器官重量の平均とした。
【0128】
平均相対器官重量を、対応する対照と比較して、これを偏差の%とした。
【0129】
【表6】
【0130】
前立腺の変化を別にすれば、他のいかなる器官系にも、明白な異常は全く観察されなかった。肝臓における軽い変化(器官重量の僅かな増加を伴う肝細胞肥大)は、この系統のイヌの正常な生理学的適応範囲内に留まり、明白な全身的効果の徴候ではないと見なされた。
【0131】
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドの製造
(a)4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン
テトラヒドロフラン200ml中の2−クロロ−5−ニトロピリジン20g(126mmol)の溶液に、チオモルホリン32.5ml(315mmol)を10分以内に滴加した。反応混合物を、さらに2時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mlに再溶解した。有機相を、1N重炭酸ナトリウム溶液200mlで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させて、標記化合物29.3g(定量的)を黄色の固体として得た。
MSm/e(%):225(M+、78)、152(100)、124(62)。
【0132】
(b)2,2−ジメチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド
エタノール8mlおよび水2ml中の4−(5−ニトロ−2−ピリジル)チオモルホリン1.0g(4.4mmol)の懸濁液に、鉄粉1.5g(27mmol)を加えた。ジエチルエーテル中3Nの塩酸溶液数滴を加え、反応混合物を85℃で18時間加熱した。懸濁液を濾過し、残渣を10ml分のエタノールで5回洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、紫色の油状物870mgを得た。
【0133】
この未精製生成物をジクロロメタン10mlに溶解した。撹拌しつつ、塩化ピバロイル700mg(5mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン860mg(7mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水30mlおよび1N塩酸溶液3mlを加えて、pH1に到達させた。有機層を分離し、水層を1N塩酸溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムでpH10に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、標記化合物630mg(51%)を紫色の結晶として得た。
MSm/e(%):280(M+H+、100)。
【0134】
(c)N−(4−ヨード−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド
アルゴン下で、テトラヒドロフラン750ml中の2,2−ジメチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド75g(268mmol)、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン187g(1.61mol)、および2,2,6−6−テトラメチルピペリジン85g(604mmol)の溶液を、ドライアイス浴中で−65℃に冷却した。30分以内に、ヘキサン中1.6Nのn−ブチルリチウム溶液805ml(1.29mol)を滴加した。反応混合物を、−15℃まで暖まるに任せ、この温度で3時間撹拌した。再び−70℃に冷却した後、ヨウ素(テトラヒドロフラン1,000mlに溶解)354g(1.40mol)を2時間で滴加し、撹拌を1時間続けた。懸濁液を−60℃に暖め、30%のチオ硫酸ナトリウム五水和物溶液1,000mlに注ぎ込んだ。次いで、tert−ブチルメチルエーテル750mlを加え、有機層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの750ml分で3回抽出し、併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物68.9g(63%)を明褐色の結晶として得た。
MSm/e(%):406(M+H+、100)。
【0135】
(d)2,2−ジメチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド
N−(4−ヨード−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド4.05g(10.0mmol)、トルエン54ml、2N炭酸ナトリウム溶液16ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)347mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム(II)67mg(0.3mmol)、およびo−トリルボロン酸1.50g(11.0mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃に18時間加熱した。室温まで冷却した後、水相を分離し、酢酸エチルで2回洗浄した。併せた有機層を、ブライン50mlで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物3.57g(定量的)を明褐色の固体として得た。
MSm/e(%):392(M+Na+、4)、370(M+H+、100)。
【0136】
(e)6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イルアミン
3N塩酸溶液95ml中の2,2−ジメチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド3.45g(9.3mmol)の懸濁液を、アルゴン下で110℃に終夜加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ジエチルエーテルの二つの100ml分で洗浄し、セライト越しに濾過した。濾液を、水20mlで希釈し、氷冷下で、28%水酸化ナトリウム溶液の添加によって、pH11に調整した。生成物を、ジクロロメタンの三つの100ml分で抽出した。併せた有機層を、ブライン50mlで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、標記化合物2.53g(95%)を褐色の固体として得た。
MSm/e(%):286(M+H+、100)。
【0137】
(f)メチル−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミン
テトラヒドロフラン38ml中の6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリルピリジン−3−イルアミン2.46g(8.6mmol)の溶液に、炭酸カリウム(水25mlに溶解)2.38g(17mmol)およびクロロギ酸エチル1.03g(9.5mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。水層を、ジクロロメタンの50ml分で2回抽出し、有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させた。残留した油状物を、テトラヒドロフラン30mlに溶解し、トルエン中3.5Mの水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム7.4ml(2.6mmol)を、30分以内に加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。0℃まで冷却した後、1N水酸化ナトリウム溶液7.5mlを滴加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水10mlを加えた。水層を、ジクロロメタンの20ml分で2回抽出し、併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物2.37g(92%)を黄色の固体として得た。
MSm/e(%):300(M+H+、100)。
【0138】
(g)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド
テトラヒドロフラン20ml中のメチル−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミン2.32g(7.7mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン1.50g(11.6mmol)の溶液を、氷浴中で冷却し、塩化2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチルプロピオニル2.72g(8.5mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、1Nの炭酸ナトリウム溶液200mlに懸濁させ、酢酸エチルの200ml分で3回抽出した。併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をエタノールから晶出させて、標記化合物3.60g(80%)を白色結晶として得た。
MSm/e(%):582(M+H+、100)。
【0139】
(h)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
メタノール10ml中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド1.00g(1.72mmol)の溶液に、OXONE(登録商標)1.59g(2.58mmol)を加えた。室温で2日間撹拌した後、38%の亜硫酸水素ナトリウム5mlおよび飽和炭酸ナトリウム溶液20mlを連続して加え、メタノールを減圧下で除去した。残渣を水25mlで希釈し、ジクロロメタンの三つの25ml分で抽出した。併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エタノールから晶出させて、標記化合物980mg(93%)を白色結晶として得た。融点200〜201℃
MSm/e(%):636(M+Na+、20)、614(M+H+、100)。
【0140】
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドの製造
標記化合物は、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドの調製について上記した手順に従い、工程(d)でo−トリルボロン酸に代えて4−フルオロ−2−メチル−フェニルボロン酸を用いて、匹敵する収量で白色結晶として得た。融点162.1〜163.6℃。
Claims (23)
- 良性前立腺肥大の治療および/または予防用医薬を製造するためのNK−1受容体拮抗薬の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、一般式(I):
Rは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり;
R1は、水素もしくはハロゲンであるか;または
RおよびR1は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
R2およびR2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはシアノであるか;または
R2およびR2'は、一緒になって、低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で場合により置換された、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
R3は、2回出現したならば互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または2回出現したならば、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してもよく;
R4は、水素、−N(R5)2、−N(R5)(CH2)nOH、−N(R5)S(O)2−低級アルキル、−N(R5)S(O)2−フェニル、−N=CH−N(R5)2、−N(R5)C(O)R5、次式の基:
R4は、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であって、
ここで、R7は、
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、または下記の基:
(c)−(CR′R″)n−R8、
(d)−C(O)NR′R″、
(e)−C(O)O(CH2)nR8、
(f)−C(O)R8、
(g)−N(OH)−(CH2)nR8、
(h)−NR′C(O)−(CH2)nR8、
(i)−N〔C(O)−R′〕2、
(j)−OR9、
(k)−(CH2)n−SR9、−(CH2)n−S(O)R9もしくは−(CH2)n−S(O)2R9、
(l)ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
(m)N、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′、−C(O)NR′R″もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)、
(n)基:
であり、
R′/R″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′″R″″、ニトロ、−(CH2)mOR′″、−C(O)NR′″R″″、−C(O)OR′″もしくは−C(O)R′″から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよく、
R′″/R″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
R8は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−C(O)OR′、−OC(O)R′もしくはアリール(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されている)であるか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
R9は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−C(O)NR′R″、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよいか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する、五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
R10は、−C(O)−(CH2)nOHまたはオキソ基であるか;あるいは
R4は、一般式:
ここで、R11およびR11'は、互いに独立して、−(CH2)pOR12または低級アルキル(R12は、水素、低級アルキルまたはフェニルである)であるか;または
R11およびR11'は、それらが結合しているN原子と一緒になって、基:
R5は、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたは低級アルキルであり;
R6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−(CH2)nCOO−低級アルキル、−N(R5)CO−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−(CH2)nO(CH2)nOH、−CHO、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり;
Xは、−C(O)N(R5)−、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−、−(CH2)pN(R5)−、−N(R5)C(O)−または−N(R5)(CH2)p−であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、1または2であり;
pは、1、2または3である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグ。 - NK−1受容体拮抗薬が、一般式(I):
Rは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり;
R1は、水素もしくはハロゲンであるか;または
RおよびR1は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
R2およびR2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか;または
R2およびR2'は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で場合により置換された、−CH=CH−CH=CH−であり;
R3は、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル基を形成し;
R4は、水素、−N(R5)2、−N(R5)(CH2)nOH、−N(R5)S(O)2−低級アルキル、−N(R5)S(O)2−フェニル、−N=CH−N(R5)2、−N(R5)C(O)R5、基:
R5は、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり;
R6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−(CH2)nCOO−低級アルキル、−N(R5)CO−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−(CH2)nO(CH2)nOH、−CHO、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり;
Xは、−C(O)N(R5)−、−(CH2)mO−、−(CH2)mN(R5)−、−N(R5)C(O)−または−N(R5)(CH2)m−であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、1または2である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグである、請求項1記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、一般式(I)の化合物である、請求項2または3記載の使用。
- 化合物が、下記:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−クロロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−メトキシ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−フェニル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−エチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−シクロプロピル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−フルオロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−クロロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−カルボン酸−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−ナフタレン−1−イル−ニコチンアミド、
(4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−{4−〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル〕−ピペラジン−1−イル}−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イル−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−〔1,2,4〕トリアゾール−3−イル−メチル)−ピペラジン−1−イル〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項4記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、Xが、−N(R5)C(O)−であり、R5が、水素またはメチルである一般式(I)の化合物である、請求項2または3記載の使用。
- 化合物が、下記:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−{6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、および
〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピル〕−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−メチルアミン;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項6記載の使用。 - 化合物が、下記:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項4記載の使用。 - 化合物が、下記:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、および
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項6記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7である一般式(I)の化合物である、請求項2または3記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であり、Xが、−C(O)N(CH3)−であり、(R2)nが3,5−ジ−CF3である一般式(I)の化合物である、請求項10記載の使用。
- 化合物が、下記:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−シアノメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヨード−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヒドロキシメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−1′,2′,3′,6′−テトラヒドロ−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−5−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(3−アミノ−プロパ−1−イニル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル−スルファニルメチル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルフィニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルホニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項11記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であり、Xが、−N(CH3)C(O)−であり、(R2)nが3,5−ジ−CF3である一般式(I)の化合物である、請求項10記載の使用。
- 化合物が、下記:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチルエステル、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−クロロ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−エチニル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、および
(RS)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−メトキシ−ベンゼンスルフィニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項13記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR11'もしくは−(CR′=CR″)nR11'であり、R3およびR3'が、ともにメチルであり、Rが、クロロである、一般式(I)の化合物である、請求項10記載の使用。
- 化合物が、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{4−(2−クロロ−フェニル)−6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミドもしくは2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドであるか、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項15記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、R4が、一般式:
- 化合物が、下記:
4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−1−オキソ−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−4−オキシ−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−1−オキシ−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−1−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4′−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ペンタフルオロフェニルメチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−2−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル〕−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(1,4−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4′−(2−クロロ−フェニル)−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−オキシ−ジメチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−1−(4−ヒドロキシ−1−オキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−1−オキシ−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−1−オキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド、
2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド、および
2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項17記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドもしくは2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項2または3記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドもしくは2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項2または3記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、GR205171、HSP−117、L703,606、L668,169、LY303241、LY306740、MK−869、R−544、スパンタイドIII、WIN−62,577、GR103,537、L758,298、NKP608,CGP49823、CP−96,345、CP−99,994、CP−122,721、FK888、GR203040、GR82334、GR94800、L732,138、L733,060、L742,694、L754,030、LY303870、MEN11149、PD154075、RP−67580、RPR100893、スペンダイド、スパンタイドII、SR140333、WIN−41,708、WIN−62,577、SR−48,968、L−659,877、MEN10627、SR144190、GR94800、SR−142,801、R820、R486、SB222200、L758,298、NK−608、CGP47899およびMEN11467と称される、薬物開発中のNK−1受容体拮抗薬の群から選ばれる化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1記載の使用。
- 良性前立腺肥大の治療および/または予防のための、請求項1〜21のいずれか一項に定義された1種以上のNK−1受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 本明細書に記載された発明。
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