JP2005500354A

JP2005500354A - ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（２−メチル又は４−フルオロ−２−メチル置換）フェニル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

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Publication number: JP2005500354A
Application number: JP2003517052A
Authority: JP
Inventors: バラード，テレサ・マリア; ホフマン，トルシュテン; ポリ，ソニア・マリア; シュニダー，パトリック; スライト，アンドリュー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2005-01-06
Anticipated expiration: 2022-07-26
Also published as: UY27403A1; GT200200159A; HUP0400398A2; UA77685C2; HUP0400398A3; WO2003011860A2; ES2324209T3; CN1289497C; ECSP044963A; NO20040404L; CA2452502A1; PA8551601A1; HRP20040039A2; HK1069136A1; MXPA04000917A; KR20040029386A; MY128464A; EP1414525B1; PL366986A1; KR100577101B1

Abstract

本発明は、片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息、気管支機能亢進、炎症性腸疾患の処置、あるいはパーキンソン病、不安、抑うつ、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、目の損傷、目の炎症性疾患、精神病、乗物酔い、誘導される嘔吐、嘔吐、尿失禁、精神免疫学的若しくは精神身体的障害、癌、アヘン若しくはニコチンの習慣性薬物による禁断症状、外傷性脳障害又は良性前立腺肥大症を含む障害の処置に用いることができる２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの化合物に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化４】

【０００３】
（式中、
Ｒ¹は、水素又はフルオロである）で示される化合物、及び
その薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
【０００４】
特に本発明は、下記の化合物に関する：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【０００５】
これら２つの化合物は新規である。これらはＥＰ１０３５１１５で一般的に記載されている。
【０００６】
式Ｉの化合物及びその塩は、貴重な治療特性により特徴付けられる。本発明の化合物は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターの極めて選択的なアンタゴニストであることが見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであるが、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように命名されている。
【０００７】
サブスタンスＰのレセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターのスーパーファミリーのメンバーである。
【０００８】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）のニューロペプチドレセプターは、哺乳類の神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系及び抹消組織（特に十二指腸及び空腸）で広範囲にわたり分布し、数多くの多様な生物学的過程の調節に関与している。
【０００９】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢及び末梢作用は、片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息及び炎症性腸疾患を包む多数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介、及びパーキンソン病（Neurosci. Res., 7, 187-214）、不安（Can. J. Phys.,1997, 75, 612-621）及び抑うつ（Science, 1998, 281, 1640-1645）のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節に関係している。
【００１０】
タキキニンレセプターアンタゴニストが疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の軽減、心血管性変化、浮腫、例えば火傷が引き起こす浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息／気管支機能亢進及びアレルギー性鼻炎を含むその他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症性疾患、目の損傷、並びに目の炎症性疾患に役立つことの証拠が、"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に総説されている。
【００１１】
更に、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰又は平衡失調に関連する数多くの生理学的障害を処置するために開発されている。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつ及び精神病のような、中枢神経系の障害を包む（ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４及びＷＯ９５／２３７９８）。
【００１２】
ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、更に、乗物酔いの処置、及び誘導される嘔吐の処置にも有用である。
【００１３】
加えて、選択的なニューロキニン−１レセプターアンタゴニストによるシスプラチンで誘導される嘔吐の軽減が、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999に記載されている。
【００１４】
更に、特定の形態の尿失禁の処置にニューロキニン−１レセプターアンタゴニストが役立つことが、Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)及びEur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)に記載されている。
【００１５】
更に、ＵＳ５，９７２，９３８は、タキキニンレセプター、例えばＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与によって、精神免疫学的又は精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【００１６】
Life Sci., (2000), 67 (9), 985-1001は、星状膠細胞が、ＣＮＳの発達、感染及び損傷における反応性星状膠細胞の重要な刺激であるサブスタンスＰをはじめとする多数の神経伝達物質に対して、機能的レセプターを発現することを記載している。脳腫瘍では、星状膠細胞由来の悪性膠細胞から、ＮＫ−１レセプターを介してタキキニンにより、可溶性仲介物質の放出、及び増殖率の増加が誘発される。したがって、選択的ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、癌の処置において悪性神経膠腫を処置する治療手段として有用であることができる。
【００１７】
ＮＫ−１レセプターの遺伝子が破壊されているマウスでは、モルヒネの報いの特性（rewarding properties）の喪失が認められることが、Nature (London) (2000), 405 (6783), 180-183に記載されている。そのためＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、アヘン及びニコチンのような習慣性薬物の禁断症状の処置、並びにその乱用及び渇望の減少において有用であることができる。
【００１８】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有すると報告されている〔La Grande Motte、フランス国、2000年10月17〜20日のInternational Tachykinin Conference 2000におけるNimmo教授による「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」と題する口頭開示（著者：A. J. Nimmo, C. J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink）〕。
【００１９】
本発明の化合物は、更に、高齢の男性に一般的である、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置に有用である。ＢＰＨは、進行性であり、尿停留、感染、膀胱結石及び腎不全へと導きかねない。この適応症は、ＥＰ０１１０９８５３．０で報告されている。
【００２０】
式Ｉの化合物は、そのプロドラッグの形態、例えば、そのＮ−酸化物の形態で使用することもできる。プロドラッグは、本化合物の価値に、吸着の優位、脳への分布と輸送における薬物動態の優位を加えることができる。
【００２１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、上記化合物の調製、これらの化合物を含有する薬剤及びその製造、ならびに疾病、特に前記で言及された種類の疾病及び障害の抑制若しくは防止における、又は対応する薬剤の製造における上記化合物の使用である。
【００２２】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与による特定の抑うつ疾患、不安又は嘔吐の処置又は予防である。主な抑うつエピソードは、少なくとも２週間の間、１日の大部分、ほぼ毎日、抑うつ気分であるか、全て又はほぼ全ての活動で興味若しくは喜びが失われているかのいずれかであること、と定義されている。
【００２３】
本明細書に記載されているように、用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
式Ｉの本発明の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式II：
【００２５】
【化５】

【００２６】
の化合物をＯＸＯＮＥ（登録商標）と反応させて、
式Ｉ：
【００２７】
【化６】

【００２８】
（式中、Ｒ¹は、水素又はフルオロであることができる）の化合物とし、
そして
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法により調製することができる。
【００２９】
上記記載の方法の変形に従って、メタノールのようなアルコール中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド又は２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドの溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）又は当業者に既知の他のあらゆる適切な酸化反応体を加え、混合物を室温で約２日間撹拌する。式Ｉの所望の化合物が、精製された後、良好な収率で得られる。
【００３０】
塩形成は、それ自体既知であり、当業者に慣用の方法に従って、室温で実施される。無機酸の塩ばかりでなく、有機酸の塩も可能である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００３１】
下記のスキーム及び実施例１及び２は、式Ｉの化合物の調製方法をより詳細に記載している。式III、IV、VIII及びXIIの出発材料は既知の化合物であるか、又は当該技術で既知の方法に従って調製することができる。
【００３２】
スキームにおいて、下記の略語が使用される。
ＰｉｖＣｌ塩化ピバロイル
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＤＩＰＥＡＮ−エチルジイソプロピル−アミン
ＴＭＰ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
ＯＸＯＮＥ（登録商標）ペルオキシ一硫酸カリウム（２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄）
【００３３】
【化７】

【００３４】
本スキームにおいてＲ¹は水素又はフルオロである。
【００３５】
前述したように、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであることが見出された。
【００３６】
下記に示した試験に従って式Ｉの化合物を調査した。
【００３７】
化合物２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドのヒトＮＫ₁レセプターに対する親和性は、ヒトＮＫ₁レセプターにより感染され（Semlikiウイルス発現系を使用）、放射線同位元素〔³Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）により識別されたＣＨＯ細胞で評価した。結合アッセイを、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ₂（３mM）及びホスホルアミドン（２μM)を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液（１．２５×１０⁵細胞／アッセイ管）２５０μl、置換剤緩衝液０．１２５μl及び〔³Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μlで構成した。置換曲線を、少なくとも７つの化合物の濃縮物により決定した。アッセイ管を室温で６０分間インキュベートし、その後、管の内容物を、ＰＥＩ（０．３％）で６０分間プレソークし、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）２×２mlで洗浄したＧＦ／Ｃフィルタを通して、真空下、急激に濾過した。フィルタ上に保持された放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも２つの個別の実験を３重に実施した。
【００３８】
化合物２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、ＣＨＯ細胞に発現する組換え型ヒトＮＫ₁レセプターの強力で選択的なリガンドである。これらは、ヒトＮＫ₁レセプターに対してそれぞれ８．９及び９．５の親和性（ｐＫｉ）を有し、他のニューロキニンレセプターと比較して、ＮＫ₁レセプターに対して３桁を超える親和性を有する。
【００３９】
インビトロにおける活性は、組換え型ヒトＮＫ₁レセプターを発現するＣＨＯ細胞でのサブスタンスＰ誘発Ｃａ⁺流入に対するその効果を研究することにより試験した。これらの細胞において、サブスタンスＰは、Ｃａ⁺の濃度依存流入を引き起こし、それは、ＦＬＩＰＲ技術を使用して測定することができる。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド又は２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドのいずれかの濃度の増加は、サブスタンスＰ誘発Ｃａ⁺流入を阻害した。これらのデータは、両方の化合物がヒトＮＫ₁レセプターのアンタゴニストであることを示す。
【００４０】
インビボにおいて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、ＮＫ₁レセプターアゴニストの脳室内（i.c.v.）注射によりスナネズミに誘発させたフットタッピング行動（foot-tapping behaviour）を拮抗する。経口投与後にフットタッピング行動を５０％阻害することを意図するこの化合物の用量は、０．８mg/kgであった。この行動を完全に拮抗させるために必要な血漿レベルも測定し、全血漿濃度１０ng/mlが、フットタッピング行動を完全に阻止するために必要であることが見出された。同様に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドも、スナネズミにおいてＮＫ₁アゴニスト誘発フットタッピングを拮抗した。経口投与後にフットタッピング行動を５０％阻害することを意図するこの化合物の用量は、０．１mg/kgであった。この行動を完全に拮抗するために必要な全血漿レベルは、１０ng/ml未満であった。
【００４１】
したがって結論としては、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの両方が、スナネズミにおけるＮＫ₁誘発行動の強力なアンタゴニストである。
【００４２】
両方の化合物の薬物動態パラメータをラットとイヌの両方で評価した。ラットにおいて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、半減期９時間、クリアランス４．７ml/min/kg、分布量４l/kg及び経口生物学的利用能１８％であった。イヌでは、この分子は、半減期８時間、クリアランス５ml/min/kg及び分布量４l/kgであった。同様に、ラットにおいて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、半減期２１時間、クリアランス０．３〜１．２ml/min/kg、分布量０．７l/kg及び経口生物学的利用能６１％であった。イヌでは、この分子は、半減期５６時間、クリアランス１．４ml/min/kg及び分布量１．５l/kgであった。
【００４３】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、たとえば座剤の形態で、経直腸的にか、又は例えば注射液の形態で、非経口的に実施することもできる。
【００４４】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【００４５】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００４６】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００４７】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００４８】
座剤に適切な賦形剤は、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００４９】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、更にその他の物質も含有することができる。
【００５０】
投与量は、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００５１】
下記の実施例１及び２は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００５２】
実施例１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ａ）４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン
テトラヒドロフラン２００ml中の２−クロロ−５−ニトロピリジン２０g（１２６mmol）の溶液に、チオモルホリン３２．５ml（３１５mmol）を１０分以内に滴加した。反応混合物を、更に２時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル２００mlに再溶解した。有機相を、１N重炭酸ナトリウム溶液２００mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標記化合物２９．３g（定量的）を黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２２５（Ｍ⁺、７８）、１５２（１００）、１２４（６２）。
【００５３】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
エタノール８ml及び水２ml中の４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−チオモルホリン１．０g（４．４mmol）の懸濁液に、鉄粉１．５g（２７mmol）を加えた。ジエチルエーテル中の３N塩酸溶液の数滴を加え、反応混合物を８５℃に１８時間加熱した。懸濁液を濾過し、残渣を１０ml部分のエタノールで５回洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、紫色の油状物８７０mgを得た。
【００５４】
この粗生成物をジクロロメタン１０mlに溶解した。撹拌しながら、塩化ピバロイル７００mg（６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン８６０mg（７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水３０ml及び１N塩酸溶液３mlを加えて、ｐＨ１に到達させた。有機層を分離し、水層を１N塩酸溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標記化合物６３０mg（５１％）を紫色の結晶として得た。
ＭＳｍ/ｅ（％）：２８０（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００５５】
ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
アルゴン下で、テトラヒドロフラン７５０ml中の２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド７５g（２６８mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン１８７ｇ（１．６１mol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン８５g（６０４mmol）の溶液を、ドライアイス浴中で−６５℃に冷却した。３０分以内に、ヘキサン中の１．６N ｎ−ブチルリチウム溶液８０５ml（１．２９mol）を滴加した。反応混合物を、−１５℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。再び−７０℃に冷却した後、ヨウ素（テトラヒドロフラン１，０００mlに溶解）３５４g（１．４０mol）を２時間で滴加し、撹拌を１時間続けた。懸濁液を−６０℃に温め、３０％のチオ硫酸ナトリウム五水和物溶液１，０００mlに注いだ。次に、tert−ブチルメチルエーテル７５０mlを加え、有機層を分離した。水層を、７５０ml部分のtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物６８．９g（６３％）を明褐色の結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００５６】
ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（４−ヨード−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド４．０５ｇ（１０．０mmol）、トルエン５４ml、２N炭酸ナトリウム溶液１６ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O)３４７mg（０．３mmol）、酢酸パラジウム（II)６７mg（０．３mmol）及びｏ−トリルボロン酸１．５０ｇ（１１．０mmol）の混合物をアルゴン下、８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、水相を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．５７ｇ（定量的）を明褐色の固体として得た。
ＭＳｍ/ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｎａ⁺、４）、３７０（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００５７】
ｅ）６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン
３N塩酸溶液９５ml中の２，２−ジメチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド３．４５ｇ（９．３mmol）の懸濁液をアルゴン下、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２つの１００ml部分のジエチルエーテルで洗浄し、セライトで濾過した。濾液を水２０mlで希釈し、２８％水酸化ナトリウム溶液を氷冷下で加えて、ｐＨ１１に調整した。生成物を３つの１００ml部分のジクロロメタンで希釈した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、標記化合物２．５３ｇ（９５％）を褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２８６（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００５８】
ｆ）メチル−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
テトラヒドロフラン３８ml中の６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン２．４６ｇ（８．６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（水２５mlに溶解）２．３８ｇ（１７mmol）及びクロロギ酸エチル１．０３ｇ（９．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。水相を５０ml部分のジクロロメタンで２回抽出し、有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発させた。残留油状物をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、トルエン中の３．５Mビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム水素化物７．４ml（２．６mmol）を３０分以内で加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、１N水酸化ナトリウム溶液７．５mlを滴加した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、水１０mlを加えた。水層を２０ml部分のジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３７ｇ（９２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３００（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００５９】
ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
テトラヒドロフラン２０ml中のメチル−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン２．３２ｇ（７．７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．５０ｇ（１１．６mmol）の溶液を氷浴で冷却し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド２．７２ｇ（８．５mmol）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣を１N炭酸ナトリウム溶液２００mlに懸濁し、２００ml部分の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させて、標記化合物３．６０ｇ（８０％）を白色の結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００６０】
ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
メタノール１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド１．００ｇ（１．７２mmol）の溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）１．５９ｇ（２．５８mmol）を加えた。室温で２日間撹拌した後、３８％亜硫酸水素ナトリウム溶液５ml及び飽和炭酸ナトリウム溶液２０mlを連続して加え、メタノールを真空下で除去した。残渣を水２５mlで希釈し、３つの２５ml部分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから結晶化させて、標記化合物化合物９８０mg（９３％）を白色の結晶として得た。
融点２００〜２０１℃。
ＭＳｍ/ｅ（％）：６３６（Ｍ＋Ｎａ⁺、２０）、６１４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【００６１】
実施例２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
工程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を使用して、上記の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの調製で記載されている手順に従って、標記化合物を白色の結晶として同等の収率で得た。融点１６２．１〜１６３．６℃。
【００６２】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
【００６３】
【表１】

【００６４】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
【００６５】
【表２】

【００６６】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００６７】
実施例Ｃ
以下の組成の座剤を製造した。
【００６８】
【表３】

【００６９】
座剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの座剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【００７０】
実施例Ｄ：
注射液は下記の成分を有することができ、通常の方法で製造した。
【００７１】
【表４】

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、水素又はフルオロである）で示される化合物、及び
その薬学的に許容されうる酸付加塩。
化合物が、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項１記載の化合物。
化合物が、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、請求項１記載の化合物。
請求項２及び３記載の式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容されうる賦形剤を含む薬剤。
ＮＫ−１レセプターに関連する疾患の処置のための請求項４記載の薬剤。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式II：

の化合物をＯＸＯＮＥ（登録商標）と反応させて、
式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、水素又はフルオロであることができる）の化合物とし、
そして
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項６記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物
疾患の処置における請求項１〜３記載の式Ｉの化合物の使用。
ＮＫ−１レセプターに関連する疾患の処置における請求項７記載の式Ｉの化合物の使用。
ＮＫ−１レセプターに関連する疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息、気管支機能亢進、炎症性腸疾患の処置、あるいはパーキンソン病、不安、抑うつ、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、目の損傷、目の炎症性疾患、精神病、乗物酔い、誘導される嘔吐、嘔吐、尿失禁、精神免疫学的若しくは精神身体的障害、癌、アヘン若しくはニコチンの習慣性薬物による禁断症状、外傷性脳障害又は良性前立腺肥大症を含む障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１０記載の請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
抑うつ、不安又は嘔吐を処置する薬剤の製造における請求項１０及び１１記載の式Ｉの化合物の使用。
本明細書に記載の発明。